PALBI評(píng)分在肝癌患者中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

陳 怡， 施榮杰， 張鳳蓮， 楊開霞

大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 大理 671000

肝癌是世界上第六常見的惡性腫瘤，每年約有906 000例新病例和830 000例死亡病例，其死亡率居世界第三位[1]，在我國(guó)，死亡率、發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)[2]。盡管肝癌診斷和治療已經(jīng)有了較大進(jìn)步，但其患者預(yù)后仍然不容樂觀，故對(duì)患者肝功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，為治療的選擇做出精細(xì)化指導(dǎo)顯得尤為重要，特別是部分患者涉及到肝移植這樣既昂貴又有限的資源。目前許多肝臟儲(chǔ)備模型已經(jīng)被提出來預(yù)測(cè)肝癌患者的預(yù)后，最常用的肝功能儲(chǔ)備模型是CTP評(píng)分和MELD評(píng)分。CTP評(píng)分是根據(jù)5個(gè)參數(shù)(白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、腹水和肝性腦病)將肝功能分為三級(jí)，以評(píng)估肝功能損傷的嚴(yán)重程度，CTP評(píng)分已被納入大多數(shù)肝癌分期系統(tǒng)，包括巴塞羅那診所肝癌系統(tǒng)(Barcelona clinic liver cancer staging classification，BCLC)、意大利肝癌計(jì)劃評(píng)分(cancer of the liver Italian program score，CLIP)和日本綜合分期(Japan integrated staging score，JIS)。但CTP評(píng)分有一些關(guān)鍵的限制，首先，對(duì)腹水和肝性腦病的診斷依賴查體、影像檢查或量表，程序復(fù)雜，分值判斷存在一定的主觀性，并且白蛋白和腹水之間存在關(guān)聯(lián)，腹水量容易受到利尿治療的影響，其次，所有變量均是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇的，連續(xù)變量(如膽紅素、白蛋白和凝血酶原時(shí)間)的臨界值是任意的，不可避免地產(chǎn)生“天花板效應(yīng)”和“地板效應(yīng)”，限制了準(zhǔn)確的預(yù)后[3]，而且，所有元素的權(quán)重相等，導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)有效性。MELD評(píng)分可以較可靠地預(yù)測(cè)用于等待肝移植的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]，然而，該評(píng)分在應(yīng)用于早期的肝癌患者時(shí)存在局限性，故人們迫切需要一種新的肝功能儲(chǔ)備模型。2015年，單純基于實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)評(píng)分被提出[5]，越來越多的臨床研究驗(yàn)證了該系統(tǒng)預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性[6]，考慮到ALBI評(píng)分未納入任何反映門脈高壓的標(biāo)記物，血小板-白蛋白-膽紅素(platelet-albumin-bilirubin,PALBI)評(píng)分被提出作為肝儲(chǔ)備功能的一種更客觀的衡量手段[7]。在本綜述中，我們總結(jié)其在預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后中發(fā)揮的作用。

1 PALBI評(píng)分的提出

2015年，Johnson等[5]研究了日本1 313例不同分期的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)log10膽紅素和白蛋白是影響生存率的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因子，提出了ALBI評(píng)分，其計(jì)算公式為：ALBI=0.66×log10 膽紅素(μmol/L)+[-0.085×白蛋白(g/L)]，然后計(jì)算患者水平線性預(yù)測(cè)值將患者分成三個(gè)預(yù)后不同的組，得出ALBI≤-2.60為1級(jí)，-2.60-1.39為3級(jí)，等級(jí)越高提示肝功能越差。隨后用來自不同地區(qū)、不同病因及接受不同治療的5 097例肝細(xì)胞癌患者和500例非肝癌的慢性肝病患者來檢驗(yàn)這個(gè)模型的效能，結(jié)果證實(shí)了ALBI評(píng)分均有判斷預(yù)后的價(jià)值。目前很多研究已經(jīng)證實(shí)了ALBI評(píng)分可較為可靠地預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后[8-10]，是一種可靠的肝功能儲(chǔ)備功能評(píng)分模型。然而，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)與肝功能也有一定聯(lián)系。當(dāng)肝功能受損時(shí)，一方面機(jī)體免疫功能紊亂，血小板抗體增加，對(duì)血小板的破壞增多。另一方面血小板合成素減少，導(dǎo)致血小板生成減少，同時(shí)，肝病患者大多合并門靜脈高壓，從而引起充血性脾腫大，進(jìn)一步引起脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致血小板分布異常，外周血中血小板減少。因此Roayaie等[7]開發(fā)了一種新模型，在ALBI的基礎(chǔ)上，將血小板計(jì)數(shù)作為反映門靜脈高壓嚴(yán)重程度的指標(biāo)，制定了PALBI評(píng)分，其計(jì)算公式為：PALBI=2.02×log10膽紅素(μmol/L)-0.37×log10膽紅素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板計(jì)數(shù)+1.01×(log10血小板計(jì)數(shù)2)，并將其分為3個(gè)等級(jí)：PALBI≤-2.53為1級(jí)，-2.53-2.09為3級(jí)，評(píng)分越高提示肝功能越差，目的是預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者的生存和預(yù)后。

2 PALBI評(píng)分的臨床應(yīng)用

2.1 PALBI評(píng)分與肝細(xì)胞癌患者的生存期在2019年韓國(guó)的一項(xiàng)涉及6 669例肝細(xì)胞癌患者的全國(guó)性隊(duì)列試驗(yàn)中[11]，研究人員使用了CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分和PALBI評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行總生存期評(píng)估，PALBI評(píng)分可將患者區(qū)分為具有不同意義的三組，且PALBI評(píng)分比CTP評(píng)分、MELD評(píng)分和ALBI評(píng)分有更大的ROC曲線下面積，并且從病因?qū)W和腫瘤標(biāo)志物的角度來看，PALBI評(píng)分可以預(yù)測(cè)和分層所有不同病因和腫瘤標(biāo)志物水平的生存期。Jaruvongvanich等[12]在比較了900例肝細(xì)胞癌患者的PALBI評(píng)分、ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、AST-血小板比指數(shù)(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、纖維化-4(fibrosis 4,FIB-4)評(píng)分六種肝功能儲(chǔ)備模型后，提示PALBI似乎是預(yù)測(cè)死亡率復(fù)發(fā)率的最佳模型。在Liu等[13]的研究中，也發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分在不同分期以及接受不同治療的肝細(xì)胞癌患者中預(yù)測(cè)作用始終更好。然而Hsu等[14]發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)患者生存期方面，ALBI評(píng)分比PALBI評(píng)分表現(xiàn)出更大的價(jià)值，造成這種不同結(jié)果的原因可能是其納入對(duì)象是中期肝細(xì)胞癌患者，而且排外了射頻消融治療、放射治療、肝移植及臨終關(guān)懷的患者，而前者納入對(duì)象為所有接受不同治療的不同分期肝癌患者。

2.2 PALBI評(píng)分與肝切除肝切除術(shù)是肝功能良好的早期肝細(xì)胞癌患者最有效的治療方法，然而發(fā)生肝切除術(shù)后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)的風(fēng)險(xiǎn)較高，故術(shù)前對(duì)患者預(yù)后的分層預(yù)測(cè)作用有助于選擇出可以從肝切除術(shù)中獲益的患者。Lu等[15]對(duì)2 038例術(shù)前皆為CTP-A級(jí)的接受肝切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分可將患者分為預(yù)后不同的三組(P<0.001)，且可作為發(fā)生PHLF獨(dú)立且顯著的預(yù)測(cè)因子，PALBI 1級(jí)1、3、5年OS率分別為85.7%、66.8%和51.1%，PALBI 2級(jí)分別為78.8%、55.6%和42.2%，PALBI 3級(jí)分別為62.3%、44.7%和30.6%(P<0.001)，證實(shí)PALBI評(píng)分有希望用于預(yù)測(cè)CTP-A級(jí)的患者在行根治性切除術(shù)后的PHLF發(fā)生率和長(zhǎng)期生存率，有助于臨床上篩選出術(shù)后發(fā)生肝衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期干預(yù)，從而延長(zhǎng)患者生存期。同樣，Ho等[16]比較了經(jīng)手術(shù)切除的645例肝細(xì)胞癌患者的12種肝功能儲(chǔ)備模型后，得出ALBI和PALBI等級(jí)是鑒別患者生存率的最佳模型。國(guó)內(nèi)羅紅梅團(tuán)隊(duì)研究了785例在華西醫(yī)院接受肝切除術(shù)的乙型病毒性肝炎相關(guān)的肝癌患者[17]，發(fā)現(xiàn)在高PALBI等級(jí)患者中可觀察到更大的腫瘤，更多的微血管浸潤(rùn)、門靜脈腫瘤血栓、分化不良、肝硬化，且PALBI等級(jí)高的患者復(fù)發(fā)率更高，長(zhǎng)期生存率更低。與ALBI評(píng)分和CTP評(píng)分相比，PALBI評(píng)分的術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率的ROC曲線下面積也顯著升高，提示PALBI評(píng)分是肝切除術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)結(jié)合TNM分期分層時(shí)，PALBI等級(jí)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率的預(yù)后意義保持不變。Wu等[18]也發(fā)現(xiàn)PALBI等級(jí)與患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著相關(guān)，另外發(fā)現(xiàn)PALBI等級(jí)與腫瘤大小組合，可更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)該類患者生存期。Wang等[19]動(dòng)態(tài)觀察患者的PALBI評(píng)分變化，發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)PALIB評(píng)分似乎更能準(zhǔn)確地評(píng)估肝功能低下對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響，穩(wěn)定PALBI評(píng)分的患者有較低的肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)率和較高的長(zhǎng)期生存率。在接受分期肝切除術(shù)的患者中，Xu等[20]發(fā)現(xiàn)，PALBI評(píng)分對(duì)于預(yù)測(cè)分期肝切除術(shù)第1階段后未來肝臟殘余物的生長(zhǎng)速率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 PALBI評(píng)分與肝移植肝移植是一種根治性治療方法，適用于失代償性肝硬化和小肝癌患者，恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證對(duì)于提高肝移植的療效、確保公平以及正確使用寶貴的肝臟資源至關(guān)重要。2002年2月，MELD評(píng)分被采用作為美國(guó)肝移植同種異體移植物分配的基礎(chǔ)，得分最高的患者優(yōu)先進(jìn)行器官分配[4]。目前關(guān)于PALBI評(píng)分在肝移植患者中的應(yīng)用鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，在韓國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在接受肝移植的60例患者中，PALBI評(píng)分不能預(yù)測(cè)生存期(P=0.780)[11]。但在Chedid等[21]報(bào)道中，認(rèn)為PALBI可預(yù)測(cè)肝移植患者術(shù)后生存，但能否替代MELD評(píng)分仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 PALBI評(píng)分與經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)根據(jù)大多數(shù)亞洲國(guó)家的指南，TACE被推薦作為不可切除的肝細(xì)胞癌的重要治療手段。Park等[22]的研究結(jié)果表明，全球約70%的肝細(xì)胞癌患者接受了TACE治療，其中大多數(shù)為中晚期肝細(xì)胞癌。Hansmann等[23]評(píng)估了PALBI評(píng)分對(duì)高危肝細(xì)胞癌患者行TACE治療后總生存期的預(yù)測(cè)作用，發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分是該類患者較為可靠的生存指標(biāo)，另外PALBI評(píng)分聯(lián)合CTP評(píng)分及BCLC可以對(duì)肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行更精細(xì)的生存分層。在韓國(guó)的一項(xiàng)涉及6 669例肝細(xì)胞癌患者的全國(guó)性隊(duì)列試驗(yàn)中，有2 983例患者接受了TACE治療，PALBI評(píng)分對(duì)生存期具有顯著的預(yù)測(cè)作用(各分級(jí)P<0.001)[11]。目前由于單純TACE治療的結(jié)果常令人不夠滿意，越來越多的中晚期肝細(xì)胞癌患者被推薦接受TACE聯(lián)合其他治療方式以改善預(yù)后。Huang等[24]研究了86例有較大肝癌結(jié)節(jié)(直徑>4 cm)并接受了TACE聯(lián)合冷凍消融(TACE combined with cryoablation，TACE-CRA)的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分可預(yù)測(cè)該類患者的生存期。Ni等[25]研究了641例接受TACE聯(lián)合微波消融(TACE combined with microwave ablation，TACE-MWA)的患者，發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)1、3和5年生存率時(shí)，PALBI評(píng)分的ROC曲線下面積明顯高于ALBI評(píng)分或CTP評(píng)分，PALBI評(píng)分是比ALBI評(píng)分和CTP評(píng)分更好的預(yù)測(cè)工具。在接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的肝癌患者中，Hu等[26]發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分具有良好的預(yù)測(cè)效果，且優(yōu)于CTP評(píng)分，使用PALBI評(píng)分，而且無論患者的BCLC分期或甲胎蛋白水平如何，均可以將患者分層為具有不同肝功能儲(chǔ)備和獨(dú)特預(yù)后的亞組。另外PALBI 1級(jí)患者應(yīng)被視為TACE與索拉非尼聯(lián)合治療的最佳候選者。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受TACE聯(lián)合藥物洗脫治療(drug eluting embolic chemoembolization,DEE-TACE)的患者中，PALBI評(píng)分仍然是區(qū)分其生存期的預(yù)測(cè)模型[27]。

2.5 PALBI評(píng)分與射頻消融根據(jù)我國(guó)原發(fā)性肝癌根治指南[28]，在我國(guó)有20%～30%的肝癌患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除，近年來廣泛使用的射頻消融療法為患者提供了更多的選擇和治療機(jī)會(huì)，尤其是一些不能耐受手術(shù)的患者，與手術(shù)切除相比，RFA對(duì)正常組織的破壞更小，并發(fā)癥發(fā)生率更低。在韓國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列試驗(yàn)中，使用不同肝儲(chǔ)備功能模型預(yù)測(cè)757例接受了射頻消融療法的患者預(yù)后，PALBI評(píng)分預(yù)測(cè)作用良好，但不及ALBI評(píng)分[11]。同樣，在Ho等[29]的研究中，也得出ALBI評(píng)分比PALBI評(píng)分更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后。分析可能是由于血小板計(jì)數(shù)<50 000個(gè)/mm3是射頻消融療法的禁忌證，故PALBI評(píng)分未顯示出更好的鑒別能力。但目前關(guān)于PALBI評(píng)分較少應(yīng)用在接受射頻消融療法的患者中，故PALBI是否能為該類患者預(yù)后提供更好的預(yù)測(cè)能力，需要進(jìn)一步研究。

2.6 PALBI評(píng)分與靶向治療對(duì)于不符合肝移植、手術(shù)、RFA或TACE治療標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌患者，靶向治療可作為改善預(yù)后的一種選擇。其中索拉非尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑被推薦作為一線治療方案，可延長(zhǎng)患者生存期[30]。在韓國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列試驗(yàn)中，有212例患者接受了索拉非尼治療，研究人員發(fā)現(xiàn)PALBI評(píng)分不能預(yù)測(cè)該類患者的總生存率，PALBI 1級(jí)和2級(jí)的生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.203)，然而1級(jí)和3級(jí)的生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2級(jí)和3級(jí)生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)[11]。近來Nivolumab作為一種程序性細(xì)胞死亡蛋白-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為肝癌患者的靶向治療提供了另外一種選擇[30]，在Jarroudi等[31]的研究中，PALBI評(píng)分有可能作為工具對(duì)肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，有助于選擇在Nivolumab治療下更有可能存活的患者，不過，這些結(jié)果仍有必要在更大規(guī)模的前瞻性研究中加以證實(shí)。

2.7 PALBI評(píng)分與放射治療由于肝臟耐受放療劑量較低，容易導(dǎo)致肝臟細(xì)胞溶解、腹水等并發(fā)癥，故其在臨床應(yīng)用中受限。隨著定向放射治療技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，一定程度上減少了肝臟正常組織的放療劑量，并能提升腫瘤處的放療劑量，大大提高了放射治療對(duì)肝癌患者的臨床適用性，甚至可能不亞于其他一線治療方法[32]，Ho等[33]對(duì)174例接受個(gè)體化低分餾放療的肝癌患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，PALBI評(píng)分可以將患者分為有明顯預(yù)后差異的三個(gè)不同亞組，較高的PALBI等級(jí)增加了肝功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，PALBI等級(jí)在預(yù)測(cè)1年和2年總生存率方面比ALBI等級(jí)和CTP評(píng)分具有更好的鑒別能力，同時(shí)，隨著PALBI等級(jí)的增加，患者出現(xiàn)更差的生存情況和更嚴(yán)重的肝臟毒性，PALBI評(píng)分有潛力預(yù)測(cè)放射治療后的肝毒性。

3 總結(jié)與展望

PALBI評(píng)分是使用國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)所得，具有科學(xué)性和較高可信度，且計(jì)算只需要三項(xiàng)互不影響的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，無主觀人為因素影響，許多學(xué)者通過大量的臨床研究，證實(shí)了其在經(jīng)不同治療的肝癌患者中有較好的預(yù)測(cè)作用。但PALBI評(píng)分僅包含三個(gè)參數(shù)：血清白蛋白、膽紅素和血小板，有其自身的局限性，例如當(dāng)患者接受白蛋白替代治療或攝入支鏈氨基酸類藥物時(shí)，由于不同的白蛋白測(cè)量方法，白蛋白水平可能不同，其次，患者在無肝功能嚴(yán)重受損的情況下，膽紅素水平較高，這會(huì)影響PALBI評(píng)分。最后，對(duì)于肝移植患者，PALBI評(píng)分的應(yīng)用價(jià)值尚有爭(zhēng)議。此外，關(guān)于PALBI評(píng)分幾乎都是關(guān)于肝癌患者的臨床研究，故今后對(duì)PALBI評(píng)分在不同病因的肝癌、代謝相關(guān)脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝衰竭、肝硬化等其他肝病患者中的應(yīng)用仍有待探索，另外，開展膽紅素及白蛋白代謝、肝臟炎癥、免疫、腫瘤因子等方面的實(shí)驗(yàn)室研究是有必要的?？偠灾?，其仍有潛力成為一種簡(jiǎn)單客觀的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的新模型。