拉米夫定聯(lián)用阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效不良反應(yīng)分析＊

李 夢 陳 夏 趙二奇

漯河市中醫(yī)院藥劑科 (河南 漯河 462000)

當(dāng)機體被乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染后會引發(fā)乙型病毒性肝炎，表現(xiàn)為急性、慢性兩種[1]。90%成年人患有急性乙型肝炎后均可自愈，而慢性乙型肝炎疾病表現(xiàn)復(fù)雜，分為乙肝肝硬化、慢性乙肝攜帶者、慢性活動性乙型肝炎等[2]。隨著慢性乙型肝炎疾病發(fā)展，肝組織逐漸出現(xiàn)彌漫性纖維化，再生結(jié)節(jié)及假小葉，引起肝硬化[3-4]。肝硬化病人需要長期治療，以延緩和降低肝功能失代償?shù)陌l(fā)生以及肝硬化的發(fā)生[5]。肝硬化的治療方案的療效、耐藥性、安全性一直是醫(yī)學(xué)工作者研究熱點。拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV)是臨床治療乙型肝炎肝硬化的常用藥物[6]。本研究通過分析LAM聯(lián)用ADV與ETV單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效及不良反應(yīng)，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2017年3月至2019年4月在本院接受治療的乙型肝炎肝硬化患者中選出100例，按照隨機編號法分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男32例，女18例；年齡33～70歲，平均年齡(48.34±5.72)歲；病程6～37月，平均病程(15.73±4.82)月。觀察組男31例，女19例；年齡31～69歲，平均年齡(47.89±5.68)歲；病程5～36月，平均病程(15.68±4.84)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；HBVDNA載量≥107拷貝/mL；之前未接受核酸等抗病毒治療；血清ALT水平高于正常值上限的2倍；患者知情且簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其它肝炎病毒感染，如丙型肝炎等；自身免疫疾??；長期酗酒、藥物等造成的肝臟損害；存在嚴重心、腎等疾??；妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法兩組患者入院后均予以利尿、保肝、間斷血白蛋白輸注等治療。叮囑患者應(yīng)減少活動、避免勞累、保證充足的休息，多吃新鮮瓜果蔬菜，限制蛋白質(zhì)攝入，保持營養(yǎng)均衡，禁酒。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋(ETV)片(天地恒一制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203407，0.5mg×7片)單藥治療，0.5mg/次，1次/天。觀察組予以拉米夫定(LAM)片(上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183456，0.1g×7s×2板)聯(lián)用阿德福韋酯(ADV)(葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050651，10mg×14s)治療，LAM用量為0.1g/次，1次/天，ADV用量為10mg/次，1次/天。兩組患者均持續(xù)治療3個月后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)(1)肝功能情況采用G92000全自動生化分析儀(北京九強生物技術(shù)股份有限公司)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、檢測白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原時間活動度(prothrombin time activity，PTA)，ATL采用賴式比色法檢測，TBIL采用重氮法檢測，ALB采用免疫組化法檢測，PTA采用比濁法檢測PTA，所有檢測試劑盒均由北京福瑞潤澤生物技術(shù)有限公司提供。(2)統(tǒng)計患者治療3個月、6個月、12個月的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。(3)不良反應(yīng)率：統(tǒng)計并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本文數(shù)據(jù)運用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料用(±s)表示，行t檢驗，計數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 比較兩組患者的肝功能指標(biāo)治療前兩組肝功能指標(biāo)比較無明顯差異(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平(P<0.05)；治療6個月后兩組肝功能指標(biāo)比較無明顯差異(P>0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者的肝功能指標(biāo)比較

2.2 比較兩組患者HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率兩組治療3個月、6個月、12個月的HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.3 比較兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率觀察組患者治療3個月的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P<0.05)，兩組治療6、12個月患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[(n)%]

2.4 比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)率兩組患者頭痛、疲勞、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)率比較

3 討 論

乙肝是一種病毒性感染導(dǎo)致的疾病，肝硬化的病因較多，包括乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、自身免疫性疾病原發(fā)膽汁性肝硬化與酒精性肝硬化，反復(fù)的乙肝活動是導(dǎo)致肝硬化的主要病因[8]。肝硬化主要表現(xiàn)為肝功能損害，實驗室檢查表現(xiàn)為ATL、TBIL升高、ALB降低，臨床上出現(xiàn)納差、乏力、厭食、厭油、惡心等癥狀[9]。肝硬化的病死率比較高，可以導(dǎo)致腹水、肝昏迷和消化道出血等嚴重的并發(fā)癥，目前臨床治療手段以抗病毒、護肝為主。

本研究發(fā)現(xiàn)治療3個月后，觀察組患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平，治療6個月后兩組肝功能指標(biāo)比較無明顯差異，提示LAM與ADV聯(lián)合使用可更早的實現(xiàn)肝功能恢復(fù)正常水平。分析可能的原因是ETV是一種處方藥，主要成分是ETV，屬于核苷類抗病毒藥物，可抑制HBV多聚酶[10]。LAM為核苷類似物，具有抗病毒作用，可有效阻斷病毒DNA鏈合成與延長，常用于伴ATL升高、肝功能代償、病毒活動性復(fù)制的成年慢性乙型肝炎病人治療中，耐藥性低，療效較好，為臨床慢性乙型肝炎治療首選藥物[11]。ADV作為核苷類抗病毒藥物，在臨床HBV感染治療中得到廣泛應(yīng)用，可有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，起到控制病情的作用，ADV抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，不如LAM和ETV，但是ADV耐藥率要低于LAM，常與LAM聯(lián)合使用，改善肝功能效果較好[12-13]。本研究中兩組治療3個月、6個月、12個月的HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率無明顯差異。在HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率方面，LAM與ADV聯(lián)合使用與ETV單藥使用效果均較好。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療3個月的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，兩組治療6、12個月患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異，提示LAM聯(lián)用ADV聯(lián)合使用可更早的實現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)陰。LAM可于正常健康細胞及HBV感染細胞內(nèi)代謝合成LAM三磷酸鹽，作為LAM活性形式，既可抑制HBV聚合酶，亦是該聚合酶的底物。LAM三磷酸鹽滲入至病毒DNA鏈中，可中斷病毒DNA合成。對大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測結(jié)果表明，LAM可快、有效抑制HBV復(fù)制，且該作用可保持整個治療過程[14]。LAM聯(lián)用ADV可起到較好抑制HBV復(fù)制作用。本研究結(jié)果顯示，兩組患者頭痛、疲勞、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。提示兩種藥物連用具有較好耐受性，安全性較高[15]。

綜上所述，LAM聯(lián)用ADV與ETV單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效確切，均可獲得較好療效，聯(lián)合使用患者肝功能水平可更快復(fù)常，較早出現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)陰，值得臨床推廣。