多發(fā)性骨髓瘤患者合并貧血的危險(xiǎn)因素分析

朱太崗 董漫玉 張飛虎 李月紅 張曉嬌 魏 冰 劉金香

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓中單克隆漿細(xì)胞異常增值的惡性疾病，其產(chǎn)生的異常單克隆免疫球蛋白或輕鏈可沉積在機(jī)體不同部位，引起貧血、高鈣血癥、腎功能損壞和骨病等。隨著檢測(cè)手段的提高、新藥不斷問(wèn)世和干細(xì)胞移植的開(kāi)展，MM患者中位生存時(shí)間較前顯著延長(zhǎng)，因此，提高長(zhǎng)期生存MM患者的生存質(zhì)量非常必要[1-2]。研究[3-4]顯示，初診時(shí)約66%的MM患者合并貧血，貧血降低了MM患者的生活質(zhì)量，對(duì)化療的耐受性甚至影響疾病的進(jìn)展和生存。因此，早期預(yù)測(cè)貧血患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并盡早干預(yù)非常必要。本研究收集近年來(lái)初診的MM患者資料，分析MM患者發(fā)生貧血的影響因素和變量對(duì)貧血的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至 2021年1月在安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院診治的MM患者114例。男性62例，女性52例；年齡34～86，中位年齡64歲；合并貧血患者70(61%)例，非貧血組44(39%)例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診的MM患者；②臨床和實(shí)驗(yàn)室信息完善患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他類型的惡性腫瘤者；②患有其他腎臟疾病及嚴(yán)重心肺功能不全者；③嚴(yán)重免疫性疾病者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分析方法 MM診斷依據(jù) 2020 年中國(guó)MM診治指南。參考國(guó)際及國(guó)內(nèi)骨髓瘤工作組指南，貧血定義為血紅蛋白低于正常值下限20 g/L 或絕對(duì)值小于100 g/L[5]。根據(jù)是否合并貧血，分為貧血組(n=70)與非貧血組(n=44)，分別比較兩組患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的分布差異。臨床資料包括性別、年齡、R-ISS分期和骨髓瘤分型。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血清鈣離子(calcium，Ca2+)、清蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)。采用住院、門診資料及電話方式隨訪至少1年。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 與非貧血組比較，貧血組患者的球蛋白、β2-微球蛋白、IL-6、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例和R-ISS分期較高，而清蛋白水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 MM患者臨床指標(biāo)與貧血發(fā)生關(guān)系 將單因素分析中P<0.1和可能對(duì)結(jié)果有影響的指標(biāo)(球蛋白、β2-MG、血肌酐、清蛋白、IL-6、骨髓漿細(xì)胞比例)作為自變量，將是否貧血作為因變量(非貧血者=0，貧血者=1)，采用強(qiáng)迫引入法進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示：球蛋白、β2-MG、血肌酐和清蛋白水平不增加貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P>0.05)，而IL-6水平和骨髓單克隆漿細(xì)胞比例升高是貧血風(fēng)險(xiǎn)增加的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 MM患者發(fā)生貧血的多因素logistic回歸分析

2.3 IL-6水平和骨髓單克隆漿細(xì)胞比例對(duì)貧血的預(yù)測(cè)價(jià)值 以IL-6水平和骨髓單克隆漿細(xì)胞比例作為檢驗(yàn)變量，以發(fā)生貧血作為狀態(tài)變量，繪圖進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示，IL-6水平預(yù)測(cè)MM患者發(fā)生貧血ROC曲線下面積為0.889(95%CI：0.818～0.961，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?5.50 pg/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度為94.30%，特異度為79.50%，約登指數(shù)為0.738。骨髓單克隆漿細(xì)胞比例預(yù)測(cè)MM患者發(fā)生貧血ROC曲線下面積為0.700(95%CI：0.604～0.796，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?8.30%，對(duì)應(yīng)的靈敏度為65.70%，特異度為70.50%，約登指數(shù)為0.362。IL-6水平ROC曲線下面積大于骨髓單克隆漿細(xì)胞比例ROC曲線下面積，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.150，P=0.002)。見(jiàn)圖1。

圖1 MM合并貧血的ROC曲線

3 討論

貧血是MM患者常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，Bouchnita等[6]報(bào)道，初診時(shí)60%以上MM患者合并貧血，隨著MM進(jìn)展，大多數(shù)患者最終出現(xiàn)貧血，且貧血癥狀可隨著疾病進(jìn)展而加重[7]。貧血可誘發(fā)嚴(yán)重的臨床事件如貧血性心臟病、惡性心率失常等，降低了MM患者的生活質(zhì)量、對(duì)治療的耐受性甚至影響患者長(zhǎng)期生存[3-4]。因此，探索貧血發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素并及早干預(yù)非常必要。

本研究發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)70例(61%)MM患者合并貧血。另外，骨髓漿細(xì)胞比例和IL-6水平較高對(duì)MM發(fā)生貧血均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能參與了貧血的發(fā)生。國(guó)內(nèi)關(guān)于骨髓漿細(xì)胞與貧血關(guān)系研究報(bào)道較少。Bouchnita等[6]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)超過(guò)30%的患者組接受化療清除腫瘤負(fù)荷后，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白量水平較化療前上升，而骨髓瘤細(xì)胞小于30%的患者組化療前后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與本研究結(jié)果相似，清除骨髓漿細(xì)胞負(fù)荷可改善貧血，間接表明了骨髓瘤漿細(xì)胞可能參與了貧血的發(fā)生，且該研究補(bǔ)充了治療后貧血恢復(fù)情況研究，但并未分析骨髓瘤細(xì)胞對(duì)貧血的預(yù)測(cè)價(jià)值。Bruns等[8]也做了相似研究，其發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤(rùn)的骨髓瘤細(xì)胞可能通過(guò)分泌細(xì)胞因子而損害幼紅細(xì)胞島的功能和結(jié)構(gòu)，從而降低幼紅細(xì)胞島紅細(xì)胞集落形成單位數(shù)量導(dǎo)致貧血，同樣表明骨髓瘤細(xì)胞可能參且與了貧血的發(fā)生，且一定程度上解釋了骨髓瘤細(xì)胞造成貧血可能的機(jī)制。

IL-6是促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，多數(shù)MM患者的IL-6水平升高[9]。劉琳等[10]比較了52例MM患者與正常人IL-6水平，發(fā)現(xiàn)DS分期僅為Ⅲ期的患者IL-6水平可能與貧血加重有關(guān)，而本研究采用R-ISS分期系統(tǒng)，分期與貧血無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。DS分期系統(tǒng)是納入血紅蛋白指標(biāo)的分期系統(tǒng)，血紅蛋白水平越低分期越高，Ⅲ期患者的血紅蛋白水平自然較低，而本研究采用的R-ISS分期系統(tǒng)，解決了分期系統(tǒng)對(duì)結(jié)果的干擾。Cucuianu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可刺激鐵代謝過(guò)程中鐵調(diào)素的生成，直接導(dǎo)致MM相關(guān)性貧血的產(chǎn)生。貧血基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，IL-6水平過(guò)度豐富會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)和骨質(zhì)溶解，同時(shí)，IL-6還通過(guò)抑制成骨細(xì)胞分化，進(jìn)一步破壞平衡健康的骨轉(zhuǎn)換，從而影響造血微環(huán)境[12]，可能參與了貧血的發(fā)生。另外，鐵調(diào)素是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，主要在炎癥過(guò)程中由IL-6產(chǎn)生[13]，而使用抗IL-6受體抗體治療可提高血清鐵調(diào)素水平從而改善貧血，進(jìn)一步證實(shí)IL-6水平最終導(dǎo)致或加重貧血的發(fā)生，并且為貧血的治療提供了新思路[14]。

綜上，臨床上對(duì)于初診MM患者，應(yīng)該關(guān)注患者骨髓單克隆漿細(xì)胞比例、IL-6水平，早期預(yù)測(cè)發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)。除了輸注紅細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成和補(bǔ)充鐵劑等對(duì)癥治療外，降低骨髓單克隆漿細(xì)胞比例的治療和阻止IL-6作用機(jī)制的途徑可能為改善患者貧血提供新的途徑。