免疫因素在化膿性汗腺炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王一帆 高 敏

化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa，HS)，又稱反常性痤瘡，是一種慢性、炎癥性、易復(fù)發(fā)、消耗性的疾病。通常在青春期后起病，皮損常分布于諸如腋下、腹股溝、肛周等大汗腺區(qū)域，其特征性表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的痛性結(jié)節(jié)、膿腫、竇道及瘢痕形成。軀體上的疼痛和瘢痕，心理上的伴隨疾病如抑郁、焦慮，都極大地降低了患者的生活質(zhì)量[1]?；撔院瓜傺椎陌l(fā)病率在各個地區(qū)都有所不同，最低0.00 033%，最高4.1%，女性多見；發(fā)病可呈家族性或散發(fā)性，家族性表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳[2]。

化膿性汗腺炎的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與遺傳、內(nèi)分泌、免疫失調(diào)、環(huán)境等多種因素有關(guān)[1]。其中，免疫因素起重要作用，包括眾多細(xì)胞因子、抗菌肽等，部分家族性HS的發(fā)病還與受損的γ-分泌酶-Notch信號通路有關(guān)?；谘装Y和免疫機(jī)制， 近年來以各細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的生物制劑為中重度HS患者提供了新的治療方式。本文主要概述近年來HS發(fā)病機(jī)制中免疫因素的研究進(jìn)展，為臨床應(yīng)用提供思路。

1 細(xì)胞因子

HS首發(fā)于毛囊角化過度，在發(fā)病的早期階段，患者皮膚可出現(xiàn)單個或多個與毛囊大小一致的痛性結(jié)節(jié)、癤腫，隨時間延長形成皮下竇道。毛囊漏斗部位的過度角化繼而引起毛囊堵塞、膨大和破裂，毛囊皮脂腺中的角蛋白、毛干、皮脂等進(jìn)入真皮，作為損傷相關(guān)的分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)激活免疫反應(yīng)。該免疫反應(yīng)主要由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞參與，這些細(xì)胞釋放大量腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-17、IL-10等細(xì)胞因子， 加劇炎癥反應(yīng)并引起組織損傷[3]。

1.1 TNF-α TNF-α是在炎癥急性期發(fā)揮促炎作用的細(xì)胞因子。TNF-α與其受體TNFR1和TNFR2結(jié)合， 激活細(xì)胞內(nèi)的NF-κB通路和MAPK通路，并導(dǎo)致下游促炎癥因子的表達(dá)[4]。TNF-α在HS的致病過程中發(fā)揮著重要的作用。隨后研究也證實(shí)HS患者皮損中TNF-α水平升高[5]，在皮損處大量巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞浸潤，這些細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)導(dǎo)致TNF-α等促炎細(xì)胞因子增加，且與炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6]。在HS治療中，針對TNF-α的生物制劑先被應(yīng)用于臨床，阿達(dá)木單抗已成為唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用的生物制劑，而英利昔單抗也取得了良好的療效，依那西普、賽妥珠單抗等的作用仍有待于研究[7]。

阿達(dá)木單抗是一種人源IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合TNF-α以阻礙其發(fā)揮生物學(xué)作用。除了可以阻斷TNF-α誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的增高外，還可以通過降低促炎細(xì)胞的數(shù)量來控制炎癥[4]。臨床試驗(yàn)報告表明，患者臨床癥狀經(jīng)阿達(dá)木單抗治療后得到改善，證實(shí)了其對治療中重度HS的有效性[7]。

1.2 IL-1β IL-1β的表達(dá)、激活和分泌主要與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞相關(guān)，并被認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)的主要促炎介質(zhì)[8]。Kelly等[5]發(fā)現(xiàn)，在HS皮損及皮損周圍IL-1β升高，CD11c+CD1a-CD14+細(xì)胞是HS患者IL-1β的主要來源，破損毛囊釋放的高分子量角蛋白可能激活了NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3)炎性小體，進(jìn)而導(dǎo)致半胱天冬酶-1(caspase-1)的激活和IL-1前體裂解為IL-1β。最近有學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)，IL-1β通路過度活化，導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)降解和促使炎癥細(xì)胞浸潤的細(xì)胞因子上調(diào)，如IL-16、IL-32、IL-36等；P2X7R/NLRP3/IL-1β軸也可能過度活化。

阿那白滯素是一類IL-1β抑制劑，可由氫鍵作用結(jié)合于IL-1β表面從而抑制其生物活性。一項包含20例HS患者的隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)[10]顯示，阿那白滯素組中78%的受試者在接受治療(100 mg/d，12周)后達(dá)到臨床應(yīng)答(hidradenitis suppurativa clinical response，HiSCR)，而安慰劑組僅有30%，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。由此可見，阿那白滯素治療HS有效且耐受性良好。

1.3 IL-17 IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞分泌，IL-17的調(diào)節(jié)異常通常會導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答和組織損傷[11]。Moran等[12]通過流式細(xì)胞術(shù)分析HS患者與健康對照皮損組織中分離出的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)在HS皮損及其周圍Th17細(xì)胞顯著增多。NLRP3炎性小體的激活促使IL-1β水平升高，刺激Th17細(xì)胞分化增殖，進(jìn)而Th17：Treg細(xì)胞比例失調(diào)。使用TNF-α抑制劑后Th17細(xì)胞顯著減少，Th17：Treg細(xì)胞比例趨于正常。TNF-α能促進(jìn)HS皮膚中Th17細(xì)胞及IL-17的產(chǎn)生，TNF-α抑制劑可能通過降低IL-17水平來發(fā)揮治療HS的作用。IL-17和TNF-α、IL-1β等存在協(xié)同作用。與此同時， Matusiak等[13]發(fā)現(xiàn)，血清中IL-17與HS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，IL-17的血清水平有望成為臨床評估HS病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。目前僅有少量IL-17抑制劑治療HS的報道，仍需要更多的大樣本臨床對照試驗(yàn)來驗(yàn)證其有效性和安全性。

1.4 IL-12、IL-23 IL-12和IL-23都是促炎細(xì)胞因子，擁有一個共同的亞單位p40，IL-23對Th17細(xì)胞的分化發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。在HS患者皮損的真皮乳頭層和網(wǎng)狀層中浸潤活化的巨噬細(xì)胞大量表達(dá)IL-12和IL-23，IL-12/Th1通路和IL-23/Th17通路在HS皮損中表達(dá)，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化[14]。Jiménez-Gallo等[15]的研究也證實(shí)，HS患者血清中IL-12p70和IL-23水平升高，IL-1β-IL-23/Th17/IL-17通路激活。這表明IL-12和IL-23可能促進(jìn)HS的發(fā)生與發(fā)展。

烏司奴單抗是一種人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合IL-12和IL-23的p40亞基，進(jìn)而抑制IL-12和IL-23介導(dǎo)的Th1和Th17細(xì)胞分化以及后續(xù)的級聯(lián)炎癥反應(yīng)。Romaní等[16]對14例其他生物制劑無效的難治性重癥HS患者進(jìn)行了一項多中心回顧性研究，給藥方案為按體質(zhì)量調(diào)整的烏司奴單抗靜脈輸注，71.42%的患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index，DLQI)和視覺模擬量表(visual analog scale，VAS)評分得到改善。

1.5 其他 除了上述細(xì)胞因子外，現(xiàn)有少量研究報道了其他細(xì)胞因子水平在HS患者血清或皮損中的變化情況。一項利用高通量液相芯片技術(shù)對74例HS患者血清中的細(xì)胞因子進(jìn)行檢測的研究[15]顯示，HS患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A水平均上升，且與基于HS醫(yī)師整體評估(hidradenitis suppurativa-physician global assessment，HS-PGA)評分得出的炎癥活動程度呈線性相關(guān)。一些其他研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，在HS患者的皮損中，IL-22[17]水平下降，IL-32[18]、IL-36[19]等水平上升。但I(xiàn)L-6、IL-22、IL-32等這些細(xì)胞因子在HS發(fā)病機(jī)制中的具體作用仍有待研究。

2 抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)

AMPs是一組功能相似但結(jié)構(gòu)不同的低分子量多肽，具有廣泛的抗菌抗病毒作用，通過多種信號途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)。皮膚表達(dá)的AMPs主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，此外，其他一些免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞等也有助于皮膚AMPs的生成[20]。AMPs包括α-防御素 (α-defensins) 、β-防御素 (β-defensins) 、人抗菌肽LL-37(human antibacterial peptide LL-37，LL-37)、銀屑素(psoriasin)等[17]。

Emelianov等[20]的研究結(jié)果表明,在HS皮損中LL-37、銀屑素等AMPs水平顯著升高，并由此推測過量的LL-37和銀屑素導(dǎo)致上皮細(xì)胞增生、促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起毛囊堵塞。Thomi等[21]也發(fā)現(xiàn)了在HS皮損中LL-37表達(dá)上升，且其水平與T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和IL-17、IL-23等Th1/Th17促炎細(xì)胞因子水平呈正相關(guān)，據(jù)此推測LL-37在早期病變就存在，并誘發(fā)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

3 γ-分泌酶-Notch信號通路

γ-分泌酶廣泛存在于人體內(nèi)的組織細(xì)胞中，可切割多種I型跨膜蛋白，其中包括Notch蛋白。Notch蛋白在細(xì)胞膜內(nèi)被γ-分泌酶切割后，成為 Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain，NICD)進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活因子復(fù)合物的生成，激活Notch相關(guān)的下游靶基因[22]。2010年，Wang等[23]首次發(fā)現(xiàn)部分家族性HS的發(fā)病是由編碼γ-分泌酶不同亞單位的基因發(fā)生功能缺失突變引起的，包括PSEN、PSENEN和NCSTN基因。

Notch通過抑制NF-κB的激活，為TLR活化巨噬細(xì)胞提供負(fù)反饋，負(fù)向調(diào)控TLR介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)[24]。由于家族性HS的γ-分泌酶基因發(fā)生功能缺失突變，Notch信號通路無法抑制TLR介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)，巨噬細(xì)胞過度激活，從而使促炎細(xì)胞因子的分泌上調(diào)。另外，Notch信號通路的缺陷會降低絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MAPK-dephosphatase 1，MKP-1)的活性，減弱Notch-MKP-1信號通路抑制固有免疫反應(yīng)的功能，從而促進(jìn)促炎微環(huán)境的產(chǎn)生[25]。 Notch通路參與了HS的炎癥反應(yīng)過程，γ-分泌酶-Notch信號通路被認(rèn)為是HS發(fā)生的重要分子機(jī)制，這提示γ-分泌酶-Notch信號通路可能成為未來HS藥物的治療靶點(diǎn)之一。

4 小結(jié)及展望

HS由眾多免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、AMPs等參與，各種免疫反應(yīng)在HS的發(fā)病機(jī)制中并非孤立存在，IL-12/Th1通路、IL-23/Th17通路、IL-1β-IL-23/Th17/IL-17通路、γ-分泌酶-Notch信號通路等的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了細(xì)胞因子間復(fù)雜的相互作用。這些研究為在HS應(yīng)用生物制劑提供了理論依據(jù)。然而目前只有阿達(dá)木單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用，一些新的治療靶點(diǎn)如IL-1β、IL-17、IL-12、IL-23和新的治療藥物如依那西普、賽妥珠單抗、阿那白滯素、烏司奴單抗等，其能否真正地應(yīng)用于臨床仍有待研究。隨著HS發(fā)病機(jī)制免疫因素的闡明，HS的治療方法將得到進(jìn)一步的豐富。