血液腫瘤患兒中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的危險(xiǎn)因素分析

王 丹，張 娜，邵靜波，王妍捷，薛曉燕，蔣 慧

長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管（CVC）可以滿(mǎn)足惡性血液腫瘤患者多療程化療、接受造血干細(xì)胞移植的需要，可以避免化療藥物對(duì)血管和組織的刺激及損傷，減少反復(fù)穿刺所帶來(lái)的疼痛，已成為兒童血液腫瘤患者治療的方式。但CVC 同時(shí)也增加了病原菌侵襲機(jī)會(huì)，患者發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染（catheter-related bloodstream infections，CRBSI）風(fēng)險(xiǎn)增加。CRBSI 是醫(yī)院獲得性膿毒血癥的主要原因之一，增加重癥發(fā)生率及死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間[1-2]，研究CVC 引起兒童CRBSI 的危險(xiǎn)因素，分析病原菌特點(diǎn)和耐藥情況，能夠?yàn)轭A(yù)防CRBSI發(fā)生、合理使用抗菌藥物提供臨床指導(dǎo)，對(duì)降低醫(yī)院感染率、減輕患者負(fù)擔(dān)具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

1.1.1 臨床資料 收集2015 年1 月1 日－2020 年12 月31 日上海市兒童醫(yī)院血液科住院行CVC 的血液腫瘤患者486 例，其中完全植入式靜脈輸液港（PORT）58 例，經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈置管（PICC）428 例。分析患者的臨床資料（年齡、性別、原發(fā)疾病、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值）、置管相關(guān)數(shù)據(jù)（置管天數(shù)、置管次數(shù)、置管季節(jié)）和感染發(fā)生情況等資料。

1.1.2 儀器和試劑 采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌株鑒定，藥敏試驗(yàn)采用美國(guó)CLSI 2010 年版指南推薦的紙片擴(kuò)散法（K-B 法）。

1.1.3 質(zhì)控菌株 大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853 和金黃色葡萄球菌ATCC 25923。

1.2 方法

1.2.1 定義 根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2009年更新的血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的診斷和治療臨床指南，有實(shí)驗(yàn)室檢查確診血流感染（BSI）或出現(xiàn)膿毒血癥，并符合下列情況之一即可診斷CRBSI：①穿刺部位或者導(dǎo)管走行部位皮膚有紅腫疼痛、排膿或蜂窩織炎表現(xiàn)；②病原菌培養(yǎng)取導(dǎo)管尖端5 cm 送檢，細(xì)菌數(shù)≥15 CFU/平板為陽(yáng)性，以及至少一次外周血培養(yǎng)分離到相同致病菌；或?qū)Ч軅?cè)定量血培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)至少為外周側(cè)同時(shí)抽取血培養(yǎng)的3 倍；或外周側(cè)培養(yǎng)出同種細(xì)菌，導(dǎo)管側(cè)血培養(yǎng)陽(yáng)性比外周血早2 h[外周血培養(yǎng)時(shí)間差（differential time to positivity，DTP）][3]。如果同一類(lèi)型的病原微生物在14 d 內(nèi)發(fā)生重復(fù)感染，則被定義為復(fù)發(fā)，不作為新的CRBSI 發(fā)生。帶管日是指導(dǎo)管從放置之日起至拔管或者研究結(jié)束的天數(shù)[4]。CVC 相關(guān)血流感染發(fā)生率=CVC 相關(guān)血流感染例次/CVC 插管總?cè)諗?shù)×1 000‰[5]。

1.2.2 導(dǎo)管入口護(hù)理 常規(guī)及發(fā)生CRBSI 的臨床干預(yù)，定期每周或者在導(dǎo)管表面敷貼被污染、松動(dòng)時(shí)使用75%酒精棉棒+氯己定進(jìn)行局部皮膚消毒，更換導(dǎo)管敷貼[6]。發(fā)生CRBSI 處理：①拔管，根據(jù)臨床嚴(yán)重程度、鑒定的病原體和對(duì)抗菌藥物治療的反應(yīng)來(lái)決定是否拔除CVC，拔除導(dǎo)管尖端送微生物培養(yǎng)；②保留導(dǎo)管，停止使用導(dǎo)管、使用抗菌藥物鎖定療法封閉導(dǎo)管，每天至少12 h，連續(xù)7～14 d；③全身抗感染治療，根據(jù)藥敏試驗(yàn)回報(bào)及時(shí)調(diào)整抗生素[7]。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較組間差異，分類(lèi)資料分析比較采用χ2檢驗(yàn)，采用二分類(lèi)logistic 回歸分析方法分析CRBSI 發(fā)生的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析預(yù)測(cè)帶管日指標(biāo)對(duì)CRBSI 發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，檢驗(yàn)水平為α=0.05，即P＜0.05 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本次研究共收集486 例行CVC 的血液病患兒，314 例（64.6%）患兒系急性淋巴細(xì)胞白血病，69例（14.2%）系急性髓系白血病，58 例（11.9%）系淋巴瘤，31 例（6.4%）系再生障礙性貧血或者骨髓增生異常綜合征，14 例（2.9%）為其他疾?。▽?shí)體腫瘤或免疫缺陷病行干細(xì)胞移植者）。486 例患者的總導(dǎo)管日為118 521 d，有49 例發(fā)生73 例次CRBSI 事件，其中15 例次CRBSI 通過(guò)DTP 確診，余58 例次通過(guò)微生物定量培養(yǎng)確診，CRBSI的發(fā)生率為0.6/1 000 導(dǎo)管日。CRBSI 組的年齡中位數(shù)為4.0 歲，帶管日中位數(shù)257.0 d，非CRBSI組的年齡中位數(shù)為5.0 歲，帶管日中位數(shù)為243.0 d。兩組在不同帶管日（P=0.034）、不同原發(fā)?。≒＜0.001）、不同置管類(lèi)別（P＜0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與年齡（P=0.292）、性別（P=0.873）及置管季節(jié)（P=0.096）無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 486 例中心靜脈置管患者基本信息Table 1 Clinical characteristics of 486 children with central venous catheter

73 例次CRBSI 事件中有34 例次（46.6%）發(fā)生在夏季，多數(shù)患者（42 例次，57.5%）發(fā)生CRBSI 時(shí)的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）＜0.2×1012/L，處于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)。

2.2 CRBSI 危險(xiǎn)因素回歸分析

將單因素分析中所有P＜0.05 的置管類(lèi)型、帶管日、原發(fā)病為自變量納入回歸模型，通過(guò)二元logistic 回歸分析，置管類(lèi)型和帶管日差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。置管類(lèi)型的OR=2.439，表明在其他條件不變時(shí)，PORT 置管的CRBSI 風(fēng)險(xiǎn) 是PICC 置管的2.439 倍（OR=2.439，95%CI：1.039～5.728）；帶管日的OR=1.002，帶管日每改變一個(gè)單位，CRBSI 風(fēng)險(xiǎn)增加1.002 倍（OR=1.002，95%CI：1.000～1.004），由此可見(jiàn)置管類(lèi)型和帶管日是CRBSI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 兒童血液腫瘤患者CRBSI 相關(guān)危險(xiǎn)因素回歸分析Table 2 Regression analysis of risk factors for catheterrelated bloodstream infections in children with hematological malignancy

2.3 不同置管類(lèi)型反復(fù)感染的比較

15 例患兒出現(xiàn)反復(fù)CRBSI（≥2 次），其中PORT 置管11 例（73.3%）。對(duì)PICC 和PORT 的CRBSI 反復(fù)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩種置管類(lèi)型的反復(fù)感染率差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），PORT 的CRBSI 反復(fù)發(fā)生率（19.0%）高于PICC 的反復(fù)發(fā)生率（0.9%）。見(jiàn)表3。

所有發(fā)生CRBSI 患兒均采用全身靜脈抗生素治療并停止使用導(dǎo)管。5 例CRBSI 患兒因合并嚴(yán)重膿毒性休克直接拔除導(dǎo)管，4 例因反復(fù)出現(xiàn)多次CRBSI 提前拔除導(dǎo)管，1 例因抗感染治療體溫控制欠佳后拔除導(dǎo)管，以上10 例患兒導(dǎo)管拔除后行導(dǎo)管末端培養(yǎng)結(jié)果全部顯示陰性。所有CRBSI 事件中有7 例次合并危重癥轉(zhuǎn)入PICU 治療，以事件發(fā)生后30 d 為預(yù)后評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，所有CRBSI 患者感染均得到控制并長(zhǎng)期生存。

2.4 預(yù)測(cè)CRBSI 導(dǎo)管感染的ROC 曲線分析

ROC 曲線顯示：帶管日的ROC 曲線的曲線下面積為0.592（95%CI0.547～0.636，Z=1.785，P=0.074），說(shuō)明帶管日對(duì)CRBSI 有一定診斷價(jià)值（圖1）。診斷臨界值為356 d，其靈敏度為36.7%，特異度為92.9%，說(shuō)明當(dāng)帶管日達(dá)到356 d 時(shí)，預(yù)測(cè)CRBSI 導(dǎo)管感染發(fā)生的正確率為36.7%（圖2）。

2.5 49 例CRBSI 患者病原菌分布情況

49 例CRBSI 患者共分離出病原菌73 株，革蘭陽(yáng)性菌占69.9%（51/73），其中以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）為主（36/51，70.6%），其次為緩癥鏈球菌（4/51，7.8%）、溶血鏈球菌（4/51，7.8%）；革蘭陰性菌占26.0%（19/73），以肺炎克雷伯菌為主（13/19，68.4%），其次為大腸埃希菌（4/19，21.1%）、銅綠假單胞菌（2/19，10.5%）。共分離3 株念球菌（2 株近平滑念球菌和1 株熱帶念球菌）。

2.6 主要病原菌的耐藥性

藥敏結(jié)果顯示MRCNS 36 株，產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌（ESBL-E）10 株，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌目細(xì)菌（CRE）4 株。主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均敏感。見(jiàn)表4。革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對(duì)氨芐西林-舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松存在不同程度耐藥，銅綠假單胞菌對(duì)臨床常用各類(lèi)抗假單胞菌抗菌藥物的耐藥率均較低。見(jiàn)表5。

表4 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性Table 4 Antimicrobial resistance of gram-positive pathogens

表5 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性Table 5 Antimicrobial resistance of gram-negative pathogens

3 討論

CRBSI 是醫(yī)院感染最常見(jiàn)原因之一[8]，既往國(guó)內(nèi)有關(guān)小兒惡性血液腫瘤疾病CRBSI 影響因素及病原菌研究不多，本研究以惡性血液腫瘤患兒為研究對(duì)象，CRBSI 發(fā)生率為0.6/1 000 導(dǎo)管日，與國(guó)外幾項(xiàng)關(guān)于成人CRBSI 研究的0.35～0.95/1 000導(dǎo)管日相近[9-10]。而新生兒，特別是早產(chǎn)兒，由于皮膚結(jié)構(gòu)完整性差和免疫系統(tǒng)不成熟，更容易出現(xiàn)血流感染，已報(bào)道CRBSI 發(fā)生率達(dá)4.99/1 000導(dǎo)管日[11]。

本研究數(shù)據(jù)顯示CRBSI 患兒多處于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏的狀態(tài)，且夏季多發(fā)，表明長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)的患者容易發(fā)生CRBSI，而夏季多發(fā)則考慮與天氣炎熱導(dǎo)致導(dǎo)管周?chē)つw瘙癢、皮膚過(guò)敏等情況造成的護(hù)理困難有關(guān)。有多項(xiàng)研究報(bào)道CRBSI 的發(fā)生與患者年齡、基礎(chǔ)疾病、置管季節(jié)、置管位置、導(dǎo)管留置時(shí)間等多種因素相關(guān)[12-13]。一項(xiàng)納入了3 項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PICC 與隧道式導(dǎo)管及PORT 相比CRBSI 發(fā)生率更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。本研究經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)帶管日、置管類(lèi)型是兒童血液腫瘤患者CRBSI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PORT 患兒CRBSI 發(fā)生率及反復(fù)發(fā)生率明顯高于PICC 患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；急性髓系白血病患兒CRBSI發(fā)生率更高，可能與急性髓系白血病強(qiáng)化療方案及持續(xù)長(zhǎng)期嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)有關(guān)[15]。目前兒童CVC 的最佳保留時(shí)間尚不明確，本研究結(jié)果證實(shí)CRBSI 的發(fā)生與置管時(shí)間密切相關(guān)，置管時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，帶管日達(dá)到356 d 對(duì)CRBSI 的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)意義。

目前CRBSI 導(dǎo)管微生物培養(yǎng)方案尚未達(dá)成共識(shí)，各中心實(shí)驗(yàn)室獲取導(dǎo)管微生物手段存在差異，IDSA 推薦送檢PORT 導(dǎo)管尖端外，同時(shí)送檢儲(chǔ)液槽可以提高病原學(xué)診斷的靈敏度和特異度[3]。本研究中所有送檢導(dǎo)管尖端培養(yǎng)均呈陰性結(jié)果，結(jié)合臨床分析考慮存在導(dǎo)管培養(yǎng)假陰性可能，此外假設(shè)：感染可能系導(dǎo)管穿刺時(shí)或者導(dǎo)管護(hù)理時(shí)皮膚定植菌進(jìn)入穿刺口所致，與導(dǎo)管本身并無(wú)關(guān)聯(lián)，或者取出導(dǎo)管時(shí)抗生素已成功清除導(dǎo)管內(nèi)微生物。一項(xiàng)納入了西班牙重癥監(jiān)護(hù)室384 例次CRBSI 的多中心臨床研究也發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管早期拔除組與保留組患者30 d 死亡率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南認(rèn)為大多數(shù)血液腫瘤患者CRBSI 發(fā)生時(shí)可以首先采取保守治療，通過(guò)全身性抗生素治療及抗生素封閉導(dǎo)管達(dá)到完全康復(fù)的目的，但是當(dāng)患兒出現(xiàn)難以控制的感染性發(fā)熱、危及生命的膿毒血癥等情況時(shí)仍建議盡早拔除CVC[17]。本研究中僅10 例患兒因CRBSI 發(fā)生提前拔除導(dǎo)管，所有CRBSI 患兒最終感染均得到控制并且長(zhǎng)期生存。考慮到血液腫瘤患兒存在血管條件差、穿刺困難，血腫、血栓、神經(jīng)損傷并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高等情況，結(jié)合以上相關(guān)研究結(jié)果，在發(fā)生CRBSI 時(shí)應(yīng)慎重考慮拔除CVC。

澳大利亞一項(xiàng)針對(duì)674 例血液透析患者CRBSI 的回顧性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，55 例患者發(fā)生70例次CRBSI，病原菌主要為金黃色葡萄球菌（22 株，31.4%）、凝固酶陰性葡萄球菌（14 株，17.5%）和革蘭陰性桿菌（28 株，35.0%）[18]。Vassallo 等[19]對(duì)法國(guó)戛納內(nèi)科中心腫瘤化療患者研究也同樣發(fā)現(xiàn)凝固酶陰性葡萄球菌是CRBSI 主要致病菌。而Ardura 等[20]一項(xiàng)納入美國(guó)俄亥俄州兒童醫(yī)院發(fā)生的159 例CRBSI 患者的回顧性研究則發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌為最常見(jiàn)的病原。本研究中CRBSI 的主要病原菌為革蘭陽(yáng)性菌，表皮葡萄球菌占第一位，主要菌株對(duì)替考拉寧、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素均敏感。革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)碳青酶烯類(lèi)藥物總體敏感率仍較高，未檢測(cè)到難治性耐藥銅綠假單胞菌[21]。既往一些研究顯示金黃色葡萄球菌是導(dǎo)致血流感染的常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌，而本研究中卻未檢出金黃色葡萄球菌，此差異可能與不同地區(qū)患者免疫、疾病狀態(tài)或醫(yī)院感染有關(guān)。近年來(lái)對(duì)條件致病菌的認(rèn)識(shí)不斷加深，當(dāng)依據(jù)臨床癥狀懷疑CRBSI 且病原菌檢出凝固酶陰性葡萄球菌時(shí)，可以通過(guò)靜脈血與導(dǎo)管血報(bào)陽(yáng)時(shí)間差距、導(dǎo)管培養(yǎng)定量等方式進(jìn)行微生物確認(rèn)，故凝固酶陰性葡萄球菌引起CRBSI 越來(lái)越受到重視。

綜上分析，行CVC 兒童血液腫瘤患者發(fā)生CRBSI 的病原菌以革蘭陽(yáng)性菌多見(jiàn)，置管類(lèi)別及帶管日系獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)置管患者應(yīng)進(jìn)行定期護(hù)理、盡量縮短導(dǎo)管留置時(shí)間，完成主要治療后盡早拔管。