非結(jié)核分枝桿菌肺病治療現(xiàn)狀及新型治療藥物

張 威，全 俊

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）既往也稱非典型分枝桿菌，是分枝桿菌屬中除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。自美國胸科協(xié)會(huì)1990 年首次發(fā)布指南以來，隨著世界范圍內(nèi)對(duì)NTM 的重視和細(xì)菌分離鑒定方法的進(jìn)步，截至目前已分離鑒定出190 余種NTM，它們廣泛分布于自然環(huán)境和日常生活環(huán)境中，如土壤、江河湖泊、社區(qū)及醫(yī)院的供水系統(tǒng)等[1]。根據(jù)NTM 在培養(yǎng)基中形成菌落所需時(shí)間，可將其分為快速生長型分枝桿菌（RGM，形成菌落時(shí)間小于7 d）和緩慢生長型分枝桿菌（SGM，形成菌落時(shí)間大于7 d，甚至可達(dá)12 周），這一分類與臨床診療息息相關(guān)[2]。人體感染最常見的NTM 亞種，在RGM中主要是膿腫分枝桿菌復(fù)合群（MABC）、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌等，在SGM 中主要是鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群（MAC）、堪薩斯分枝桿菌、戈登分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、蟾分枝桿菌等[3-4]。

1 NTM 生物學(xué)特點(diǎn)

NTM 是一種需氧桿菌，細(xì)胞膜外具有致密復(fù)雜的細(xì)胞壁，由一層厚厚的肽聚糖組成，使細(xì)胞壁具有結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、高度的疏水性和不滲透性[5]。細(xì)胞壁的高度疏水性提高了NTM 自身的表面黏附力，容易形成氣溶膠。NTM 還可以利用群體感應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞間通訊。上述特性使其可以適應(yīng)各種惡劣環(huán)境，對(duì)含氯消毒劑和抗菌藥物均具有很強(qiáng)的抵抗力，且能在物體表面形成生物膜，體外生存能力較強(qiáng)[6-7]。此外，與結(jié)核分枝桿菌一樣，NTM 也存在外排泵機(jī)制，其通過排出對(duì)細(xì)菌有害的物質(zhì)如抗菌藥物等，進(jìn)而降低抗菌藥物的臨床療效[8]。

2 NTM 肺病的流行病學(xué)

NTM 肺病的治療給社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。美國的研究報(bào)道顯示，早在2010 年，美國在NTM肺病方面的花費(fèi)就高達(dá)8.15 億美元[9]。美國一項(xiàng)基于醫(yī)療保障人群的全國性流行病學(xué)調(diào)查顯示，1997—2007 年美國65 歲以上NTM 肺病患者的年患病率由20/10 萬上升至47/10 萬，平均每年上升8.2%[10]。另一項(xiàng)基于美國商業(yè)保險(xiǎn)賠付人群的NTM 肺病流行病學(xué)調(diào)查顯示，2008—2015 年美國65 歲以上NTM 肺病患者年發(fā)病率由12.7/10 萬上升至18.37/10 萬，年患病率由30.27/10 萬上升至47.48/10 萬[11]。我國是結(jié)核病大國，隨著數(shù)十年來結(jié)核病的控制，NTM 肺病的發(fā)病率同樣呈快速上升趨勢(shì)。雖然我國尚缺乏基于人群的NTM流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但根據(jù)歷年來我國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NTM 分離率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，1990 年 為4.9%，2000 年 為11.1%，2010 年為22.9%[12]，北京協(xié)和醫(yī)院的NTM 分離率更是從2013 年的15.6%上升至2018 年的46.1%[13]。

3 NTM 肺病的治療現(xiàn)狀

流行病學(xué)數(shù)據(jù)同時(shí)也提示，既往由于臨床忽視和技術(shù)匱乏，許多NTM 肺病患者可能長期被誤診為肺結(jié)核，并且接受了長時(shí)間的抗結(jié)核治療，而一般的抗結(jié)核治療方案對(duì)于NTM 基本無效，這導(dǎo)致了抗結(jié)核的醫(yī)療資源浪費(fèi)，患者需承擔(dān)抗結(jié)核藥物帶來的不良反應(yīng)，還會(huì)使NTM 出現(xiàn)獲得性耐藥。同時(shí)，與肺結(jié)核治療相比，缺乏確定理想抗菌藥物方案的前瞻性臨床試驗(yàn)，NTM 治療方案的選擇在很大程度上是經(jīng)驗(yàn)性的。

美國胸科協(xié)會(huì)和英國胸科協(xié)會(huì)發(fā)布的指南以及我國發(fā)布的最新2020 年版指南所推薦的NTM肺病治療原則指出[3,12,14]，NTM 治療存在如下限制：①常用的抗結(jié)核分枝桿菌藥物對(duì)NTM 臨床療效多不確切；②治療所需費(fèi)用較高；③藥物不良反應(yīng)較多；④許多NTM 亞型的藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效并沒有很好的相關(guān)性。綜上，指南要求臨床醫(yī)師在決定是否治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊、綜合判斷。而在實(shí)際工作中，面對(duì)治療棘手的NTM 肺病，為追求療效、避免獲得性耐藥，常采取多藥聯(lián)合的長程治療。如此，NTM 肺病治療存在諸多矛盾，療程冗長可達(dá)數(shù)年，導(dǎo)致許多高齡、合并基礎(chǔ)疾病的患者難以耐受。

美國指南MAC 肺病推薦方案[3]：對(duì)于大多數(shù)結(jié)節(jié)/支氣管擴(kuò)張型MAC 肺病患者，推薦的初始方案是每周3 次的間歇療法，包括克拉霉素1 000 mg 或阿奇霉素500 mg，乙胺丁醇25 mg/kg，利福平600 mg。對(duì)于纖維空洞型或嚴(yán)重結(jié)節(jié)/支氣管擴(kuò)張型MAC 肺病的初始方案包括克拉霉素500～1 000 mg/d 或阿奇霉素250 mg/d，乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1（最多600 mg），嚴(yán)重者在治療的前2～3 個(gè)月加用鏈霉素或阿米卡星等氨基糖苷類靜脈用抗生素。一項(xiàng)納入全球9 個(gè)國家42 項(xiàng)研究共1 004 例MAC 肺病患者的薈萃分析顯示，所有患者中分離的細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素均敏感且均為初次治療，在規(guī)律聯(lián)合服用指南推薦的3 種藥物（即克拉霉素或阿奇霉素+乙胺丁醇+利福霉素）1 年后的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率僅65%[15]，此外，數(shù)項(xiàng)關(guān)于MAC 肺病治療的隊(duì)列研究顯示，25%～48%的患者通常在停止抗生素治療后3 年內(nèi)復(fù)發(fā)[16-18]。對(duì)于難治性MAC肺病患者，使用二線藥物治療的研究顯示僅17.6%的患者獲得了痰培養(yǎng)持續(xù)陰轉(zhuǎn)[19]。

美國指南MABC 肺病推薦方案[3]：推薦使用以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為基礎(chǔ)，聯(lián)用一種或多種靜脈用抗生素（阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南等），病變局限者可手術(shù)切除后聯(lián)合多種抗生素治療。MABC 包括3 個(gè)亞種：膿腫分枝桿菌、馬賽分枝桿菌、博萊分枝桿菌，其中膿腫分枝桿菌和博萊分枝桿菌存在表達(dá)活躍的可誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥基因erm41，而在馬賽分枝桿菌中該耐藥基因表達(dá)并不活躍[20]，所以MABC 亞種的鑒定對(duì)于治療方案選擇至關(guān)重要。由于MABC 容易發(fā)生誘導(dǎo)耐藥，所以治療方案需要聯(lián)合多種抗生素，且治療前期需要進(jìn)行較長時(shí)間的靜脈用藥。一項(xiàng)納入全球5 個(gè)國家與地區(qū)的19 項(xiàng)研究共1 533 例MABC 肺病患者的薈萃分析顯示[21]，在使用基于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的多藥聯(lián)合治療方案的患者中，治療反應(yīng)差異很大，馬賽分枝桿菌感染者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率可達(dá)79%，而膿腫分枝桿菌感染者陰轉(zhuǎn)率僅35%，在難治性患者中，二者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率相似，均只有20%左右。在隨訪過程中，膿腫分枝桿菌感染者治療后復(fù)發(fā)率達(dá)40%，每月復(fù)發(fā)率約1.8%，馬賽分枝桿菌復(fù)發(fā)率為7%，每月復(fù)發(fā)率約0.7%。

4 新型治療藥物

鑒于目前治療存在的局限性，國際上開始尋求一些新型NTM 治療藥物。美國一些醫(yī)師和科研人員成立了NTM 研究聯(lián)盟，該機(jī)構(gòu)提出應(yīng)以患者為中心開展對(duì)于NTM 的治療策略研究[22]，提出新型治療藥物應(yīng)當(dāng)包括以下優(yōu)點(diǎn)：縮短抗菌療程，減輕藥物不良反應(yīng)，降低用藥頻率，對(duì)多重耐藥菌株有效，最好能夠與其他藥物（如抗HIV 藥物）共同使用而不會(huì)發(fā)生相互作用。現(xiàn)對(duì)近年來發(fā)現(xiàn)的對(duì)NTM 有治療前景的藥物進(jìn)行綜述。

4.1 氯法齊明和貝達(dá)喹啉

既往用于治療結(jié)核分枝桿菌/麻風(fēng)分枝桿菌的藥物，如氯法齊明、貝達(dá)喹啉等被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗NTM 活性，而且其安全性和耐受性已在結(jié)核病患者中得到了很好的驗(yàn)證。

氯法齊明，又名氯苯吩嗪，臨床用于治療麻風(fēng)分枝桿菌和耐多藥結(jié)核分枝桿菌。盡管我國2020 年版指南指出其主要對(duì)于SGM 存在較強(qiáng)抗菌活性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)于RGM 的抗菌潛力。一項(xiàng)氯法齊明對(duì)3 種主要致病RGM（膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌）的抗菌活性研究顯示，氯法齊明對(duì)于3 種RGM 均具有良好的抑菌活性[23]，該研究收集了185 株非重復(fù)臨床細(xì)菌株，氯法齊明對(duì)于100%的龜分枝桿菌、99.1%的膿腫分枝桿菌、91.7%的偶發(fā)分枝桿菌的MIC 均≤1 mg/L，3 種RGM 的MIC50和MIC90分別為0.25～0.5 mg/L 和0.5～1.0 mg/L；同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)氯法齊明與阿米卡星存在協(xié)同作用，氯法齊明與低濃度阿米卡星（0.25MIC）聯(lián)用時(shí)，可降低氯法齊明抑制全部的膿腫分枝桿菌菌株、龜分枝桿菌菌株及48%偶發(fā)分枝桿菌菌株的MIC 值。我國研究人員對(duì)北京地區(qū)分離的209 株NTM 進(jìn)行了氯法齊明體外藥敏試驗(yàn)，結(jié)果同樣顯示氯法齊明對(duì)大多數(shù)SGM 菌種以及部分RGM 菌種均有較強(qiáng)的抑菌活性[24]。

一項(xiàng)加拿大的隊(duì)列研究對(duì)選擇不同治療方案的MAC 肺病患者進(jìn)行了平均5 年的長期隨訪，兩組患者分別接受氯法齊明（每天口服 100 mg）或利福平（每天口服 450 mg 或600 mg）聯(lián)合乙胺丁醇、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的三聯(lián)治療方案，納入研究的107 例患者中102 例（95%）獲得了病原學(xué)應(yīng)答（1 年內(nèi)連續(xù)2 次痰培養(yǎng)陰性），氯法齊明組患者痰培養(yǎng)全部轉(zhuǎn)陰，明顯高于利福平組（100% 對(duì)71%），且藥物耐受性無明顯差異[25]。美國一項(xiàng)將氯法齊明加入抗生素聯(lián)合方案治療NTM 病的研究顯示[26]，82 例NTM 肺病患者接受了氯法齊明聯(lián)合3～4 種抗生素治療至少6 個(gè)月的用藥方案，41例（50%）患者獲得了病原學(xué)應(yīng)答，且相比于病原學(xué)無應(yīng)答患者，應(yīng)答者在隨訪觀察期間的肺功能（FEV1 %）下降速度明顯更慢。最常見的藥物不良反應(yīng)是皮膚變色，14%的患者因藥物不良反應(yīng)停藥，停藥前的治療中位時(shí)間為101 d（95%CI：63～119 d），大部分患者治療耐受性良好。綜上所述，氯法齊明對(duì)于RGM 和SGM 感染均有一定的療效，且在體外試驗(yàn)中與阿米卡星等抗生素存在協(xié)同作用，對(duì)于一線藥物耐藥或者不耐受的NTM感染患者，氯法齊明或可為一種良好選擇。

貝達(dá)喹啉是一種二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，在2012 年12 月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，成為近40 年來FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療成人耐多藥肺結(jié)核分枝桿菌藥物[27]。美國研究人員針對(duì)103 株非重復(fù)MAC 菌株和104株非重復(fù)MABC 菌株分別進(jìn)行了貝達(dá)喹啉的體外抗菌活性試驗(yàn)。在分離的MAC 菌株中，貝達(dá)喹啉的MIC50和MIC90分別為≤0.008 mg/L 和0.015 mg/L，相比之下，阿米卡星（MIC50為32 mg/L，MIC90為64 mg/L）、克拉霉素（MIC50為4 mg/L，MIC90為8 mg/L）、莫西沙星（MIC50為4 mg/L，MIC90為8 mg/L）、利奈唑胺（MIC50為32 mg/L，MIC90為64 mg/L）的MIC 值則明顯更高。在分離的MABC 菌株中，貝達(dá)喹啉的MIC50和MIC90分別為≤0.06 mg/L 和0.12 mg/L，而一些其他常用抗生素的MIC 值也明顯高于貝達(dá)喹啉[28-29]。此外，一項(xiàng)荷蘭的NTM 體外抗菌活性試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉聯(lián)用氯法齊明對(duì)于膿腫分枝桿菌存在一定的協(xié)同抗菌作用[30]。

美國一項(xiàng)臨床研究報(bào)告了貝達(dá)喹啉用于難治性NTM 肺病患者的臨床療效[31]。10 例患者（6 例MAC 肺病和4 例膿腫分枝桿菌肺?。┙邮茇愡_(dá)喹啉治療前均完成了指南推薦的治療方案，但是痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)也未能改善，考慮為難治性NTM 肺病。研究人員在聯(lián)合治療方案中加入貝達(dá)喹啉，2 個(gè)月后90%的患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，6 個(gè)月后60%的患者痰半定量培養(yǎng)結(jié)果改善，50%的患者出現(xiàn)1 次以上痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，40%的患者肺部影像學(xué)較前好轉(zhuǎn)。治療過程中患者耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是惡心，且主要發(fā)生在大劑量貝達(dá)喹啉治療的最初2 周，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。綜上所述，貝達(dá)喹啉對(duì)于治療MAC 及膿腫分枝桿菌肺部感染同樣有著潛在的臨床價(jià)值。

4.2 吸入性阿米卡星脂質(zhì)體

NTM 肺部感染患者的病變往往局限于肺部，而口服或靜脈用藥常帶來許多不良反應(yīng)，且某些藥物不能在肺部保持有效濃度。因此，在這類患者治療方案中，霧化吸入治療也是重要的一環(huán)。一項(xiàng)關(guān)于阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸劑（ALIS）的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，ALIS 能有效地穿透NTM 生物膜，與靜脈注射阿米卡星相比，ALIS 將肺組織、氣道和巨噬細(xì)胞的濃度-時(shí)間曲線下的平均面積增加了42倍、69 倍和274 倍，這些數(shù)據(jù)表明了吸入性阿米卡星對(duì)于肺部NTM 感染患者的應(yīng)用潛力[32]。

一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了ALIS 治療難治性MAC 肺病患者（使用基于指南的治療至少6 個(gè)月，痰培養(yǎng)仍然陽性的患者）的療效和安全性，336 例難治性MAC 肺病患者隨機(jī)接受了基于指南的治療（GBT 組，n=224）或者在指南治療基礎(chǔ)上加用ALIS（GBT+ALIS 組，n=112），結(jié)果顯示，在治療6 個(gè)月時(shí)，GBT+ALIS組的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率明顯高于GBT 組（29% 對(duì)8.9%），GBT+ALIS 組實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的可能性是GBT 組的3.9 倍[33]。綜上所述，ALIS 能夠盡可能地避免氨基糖苷類抗生素的全身不良反應(yīng)，且在肺部病變部位保持有效濃度，有望成為“NTM 靶向治療”的理想藥物。

4.3 omadacycline

omadacycline 作為一種新型四環(huán)素類藥物，已經(jīng)完成了用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[34-35]。一項(xiàng)研究比較了omadacycline 與多西環(huán)素、替加環(huán)素、阿米卡星的體外抗RGM 活性，對(duì)于包括24 株MABC、22 株龜分枝桿菌、20 株偶發(fā)分枝桿菌在內(nèi)的66 株RGM 進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，omadacycline 的MIC90分別為2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L，而多西環(huán)素的MIC90分別為＞64 mg/L、64 mg/L、64 mg/L，阿米卡星的MIC90分別為8 mg/L、8 mg/L、4 mg/L，替加環(huán)素的MIC90分別為2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L。以上數(shù)據(jù)提示，omadacycline 對(duì)于RGM 的體外抗菌活性與替加環(huán)素相似，明顯強(qiáng)于多西環(huán)素、阿米卡星[36]。另一項(xiàng)研究比較了正常成年人omadacycline 與替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)差異[37]，在給予推薦劑量后，無論血漿還是支氣管肺泡灌洗液，omadacycline 的藥物濃度均更高且作用持續(xù)，二者在安全性及耐受性方面比較沒有明顯差異。而作為四環(huán)素類藥物，最常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，omadacycline 治療組惡心發(fā)生率明顯低于替加環(huán)素治療組（2.4% 對(duì)47.6%）。綜上所述，omadacycline 作為四環(huán)素類抗生素的“新星”，同樣有望通過更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其抗NTM 療效。

4.4 特地唑胺

當(dāng)前，傳染性疾病正威脅著全人類的健康，對(duì)全世界經(jīng)濟(jì)造成沉重負(fù)擔(dān)。NTM 長期為環(huán)境中的機(jī)會(huì)性感染病原體，然而由于免疫抑制疾病增多、人類預(yù)期壽命增加、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)手段進(jìn)步、醫(yī)務(wù)人員重視等原因，NTM 肺病的發(fā)病率正在迅速上升，而目前臨床缺乏有效的治療手段。許多科研人員進(jìn)行了大量NTM 相關(guān)的體外試驗(yàn)與臨床研究，本文所探討的氯法齊明、貝達(dá)喹啉、吸入性阿米卡星脂質(zhì)體、omadacycline、特地唑胺等相比于指南推薦的傳統(tǒng)抗NTM 藥物，在抗菌活性、藥物協(xié)同作用、局部濃度、耐受性等方面有著各自獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，在一些早期臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)了令人欣慰的結(jié)果。我們相信，隨著藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn)，將有更多NTM 肺病的治療策略。