水液相下賴氨酸鈣(II)配合物旋光異構(gòu)的DFT研究

柳國洪,彭國強,張栩賓,郝成欣,劉 芳,王佐成,潘 宇*,趙麗紅*

(1.白城醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,吉林 白城 137000;2.白城師范學(xué)院理論計算中心,吉林 白城 137000)

0 引言

Lys是生命體必需的手性氨基酸.根據(jù)構(gòu)型不同分為S-Lys和R-Lys,根據(jù)旋光性分為左旋體(L-Lys)和右旋體(R-Lys).L-Lys在人體內(nèi)有生物活性，能促進(jìn)人體發(fā)育、提高免疫力、增強胃液分泌和骨髓造血機能等,R-Lys無活性[1].鈣是生命體重要的元素，在體內(nèi)是2價態(tài)，其對骨骼形成、保證心臟規(guī)律跳動有重要作用[2-3].傳統(tǒng)的補鈣產(chǎn)品有醋酸鈣、碳酸鈣和葡萄糖酸鈣，臨床試驗表明服用這些補鈣產(chǎn)品或會導(dǎo)致腎結(jié)石，或會產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)[4].在食物中的鈣被人體吸收是通過Ca2+在小腸中與氨基酸螯合后，氨基酸鈣被人體整體吸收進(jìn)行的[5].賴氨酸鈣用于補鈣更易被生命體吸收，同時還可補充Lys[6].

手性Lys的金屬配合物也有手性，手性藥的作用是藥物分子通過與體內(nèi)大分子嚴(yán)格地手性匹配實現(xiàn)的.手性不同的藥物分子在活性、毒性和代謝過程方面差別很大，通常一個有效，另一個有負(fù)作用[7-8].如D-沙利度胺可止吐和鎮(zhèn)靜，而L-沙利度胺則致畸，D-沙利度胺的消旋導(dǎo)致了“沙利度胺事件”[9-10].因為優(yōu)構(gòu)體能否向劣構(gòu)體轉(zhuǎn)化以及轉(zhuǎn)化速率均會嚴(yán)重影響手性藥的療效，所以手性分子旋光異構(gòu)機理的研究對在臨床上安全使用手性藥具有重要意義.基于手性分子消旋反應(yīng)的重要性，人們對Lys的旋光異構(gòu)進(jìn)行了廣泛研究.文獻(xiàn)[11-15]采用密度泛函理論研究了氣相Lys的旋光異構(gòu)以及水分子、納米孔道(MOR分子篩及碳納米管)和水溶劑的催化作用，結(jié)果表明:氣相Lys不能消旋，納米孔道有限域催化作用，水分子(簇)及水溶劑有較好的催化作用.

水溶劑可能改變反應(yīng)的機理[16],生命體是富水環(huán)境[17],但是關(guān)于在水液相下Lys·Ca(II)旋光異構(gòu)的研究鮮見文獻(xiàn)報道.為揭示Lys·Ca(II)用于生命體同補Lys和Ca是否安全,基于文獻(xiàn)[18-19]的研究經(jīng)驗，本文對水液相下賴氨酸鈣(II)配合物旋光異構(gòu)的機理進(jìn)行了研究.

1 計算方法

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[28]研究表明在水液相下兩性氨基酸的構(gòu)象穩(wěn)定.優(yōu)化的兩性Lys與Ca2+配合物的手性對映體如圖1所示.

S-Lys·Ca(II) R-Lys·Ca(II) R-Lys·Ca(II)圖1 在水液相下Lys_Ca(II)的手性對映體構(gòu)象

在水液相下S-Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)是在極性水溶劑和水分子(簇)的共同作用下進(jìn)行的.在水溶劑中的水分子有單分子和水簇，與底物弱作用沒參與反應(yīng)的(H2O)n(n為構(gòu)成水簇的水分子個數(shù),n∈N,n≥1)對反應(yīng)能壘影響較小[29],H2O與金屬配位對非H遷移能壘影響也很小[19].為節(jié)省資源,本文對非H遷移過程不考慮(H2O)n的作用.先討論在隱性水溶劑效應(yīng)(水溶劑的極性作用)下S-Lys·Ca(II)的異構(gòu),然后討論在顯性水溶劑效應(yīng)(水溶劑的極性與(H2O)n共同作用)下S-Lys·Ca(II)旋光異構(gòu)決速步的反應(yīng)過程,對重要的H遷移反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)討論，對其他基元反應(yīng)做一般討論.

2.1 在隱性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)

Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)可在兩性Lys向中性異構(gòu)后α-H向N遷移或向O遷移的a通道和b通道上實現(xiàn),異構(gòu)過程如圖2和圖3所示,勢能面如圖4所示.

S-Lys·Ca(II) S-T1a S-I1a

S-T2a S-I2a T3a

I3a T4a后視圖 R-I4a

R-T5a R-I5a R-I5a正視圖

R-T6a R-I6a R-T7a

R-I7a R-T8a R-Lys·Ca(II)a圖2 在隱性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在a通道上的旋光異構(gòu)過程

S-Lys·Ca(II) T1b I1b

I1b后視圖 T2b1 R-Lysb1(a) R-Lysb1(a)正視圖

T2b2 R-I2b2 R-T3b2 R-I3b2

R-I3b2正視圖 R-T4b2 R-I4b2(同R-I6a)下接R-T7a圖3 在隱性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在b通道上的旋光異構(gòu)過程

圖4 S-Lys·Ca(II)旋光異構(gòu)反應(yīng)的自由能勢能面

第2基元為S-I1a經(jīng)O8—C7內(nèi)旋轉(zhuǎn)過渡態(tài)S-T2a.羧羥基O8—H6繞O8—C7旋轉(zhuǎn),從羧基外側(cè)轉(zhuǎn)到內(nèi)側(cè),構(gòu)象異構(gòu)成S-I2a.在從S-I1a到S-T2a的過程中,O8—C7鍵俯視逆時針旋轉(zhuǎn)90.5°,化學(xué)鍵內(nèi)旋轉(zhuǎn)所需能量不多,S-T2a產(chǎn)生了55.6 kJ·mol-1的內(nèi)稟能壘.

第5基元為R-I4a經(jīng)氨基氫H5和H2在紙面內(nèi)外翻轉(zhuǎn)的過渡態(tài)R-T5a.H5和H2從紙面內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到外側(cè)(后視圖),構(gòu)象異構(gòu)成R-I5a.在從R-I4a到R-T5a的過程中二面角H2—N3—C1—H5從116.8°增加至115.9°,非骨架形變所需能量較少,R-T5a產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘為12.8 kJ·mol-1.

第6基元為R-I5a經(jīng)O8—C7內(nèi)旋轉(zhuǎn)過渡態(tài)R-T6a.羧羥基O8—H6繞O8—C7俯視逆時針旋轉(zhuǎn),從羧基內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)到外側(cè),構(gòu)象異構(gòu)成R-I6a.在從R-I5a到R-T6a的過程中O8—C7鍵俯視逆時針旋轉(zhuǎn)88.2°,R-T6a產(chǎn)生了32.1 kJ·mol-1的內(nèi)稟能壘.該能壘比相同的O8—C7鍵逆時針旋轉(zhuǎn)過渡態(tài)S-T2a產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘(55.6 kJ·mol-1)小很多,其原因是從R-I5a到R-T6a的過程中H6的運動方向與體系偶極矩方向相反,體系的電場力對O8—H6繞O8—C7的俯視逆時針旋轉(zhuǎn)做正功.

第8基元為R-I7a經(jīng)螯合環(huán)開合(O8—Ca25成鍵與斷裂)的過渡態(tài)R-T8a.螯合環(huán)閉合,O8—Ca25成鍵,構(gòu)象異構(gòu)成R-Lys·Ca(II)a,得到了S-Lys·Ca(II)旋光異構(gòu)的穩(wěn)定產(chǎn)物.在從R-I7a到R-T8a的過程中,只是鍵角C7—O9—Ca25小幅改變,所需能量很少.R-T8a產(chǎn)生的電子能壘只有0.3 kJ·mol-1(見勢能面),吉布斯自由能經(jīng)校正后變?yōu)樨?fù)勢壘(-0.8 kJ·mol-1,沒在勢能面上標(biāo)識),該基元反應(yīng)可視為無勢壘過程.其原因是過渡態(tài)有一個虛頻,不計入熱力學(xué)貢獻(xiàn),R-T8a的自由能校正量比R-I7a小1.1 kJ·mol-1,加上該基元電子能量對應(yīng)的勢壘只有0.3 kJ·mol-1,導(dǎo)致R-T8a比R-I7a的自由能低0.8 kJ·mol-1.因此,該基元的過渡態(tài)R-T8a只具有理論意義,R-I7a向R-Lys·Ca(II)a的異構(gòu)是無勢壘過程.

第3基元為R-I2b2(a)經(jīng)氨基氫H6和H4左右翻轉(zhuǎn)的過渡態(tài)R-T3b2.H6和H4從左側(cè)翻轉(zhuǎn)到右側(cè)(后視圖),構(gòu)象異構(gòu)成R-I3b2.從R-I2b2(a)到R-T3b1,非骨架二面角H6—N3—C1—H4從116.2°變?yōu)?74.9°,所需能量較少,R-T3b2產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘為12.7 kJ·mol-1.

第4基元為R-I3b2經(jīng)C7—C1旋轉(zhuǎn)的過渡態(tài)R-T4b2.C7—C1鍵右視逆時針旋轉(zhuǎn)73.8°,構(gòu)象異構(gòu)成R-I4b2,R-T4b2產(chǎn)生的能壘為17.9 kJ·mol-1.結(jié)構(gòu)分析表明R-I4b2同于R-I6a,其接下來異構(gòu)得到產(chǎn)物R-Lys·Ca(II)a,記作R-Lys·Ca(II)b2(a).

從圖4可以看出:在隱性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在a通道上異構(gòu)具有優(yōu)勢，決速步驟是第3基元，能壘為220.8 kJ·mol-1.該能壘比極限反應(yīng)能壘(167.3 kJ·mol-1)[30]還高很多,這說明在隱性水溶劑效應(yīng)下Lys·Ca(II)不能消旋.a通道比b通道的決速步能壘低，其原因主要有2個:1)S-I2a比S-Lys·Ca(II)的C1—H2鍵活化程度更高(前者鍵長長且紅外振動頻率低(分別為3 117.1 cm-1和3 124.0 cm-1));2)a通道的反應(yīng)物比b通道從反應(yīng)物到過渡態(tài)C1—H2鍵的鍵長拉伸幅度更小.

正負(fù)反應(yīng)能壘在40.0 kJ·mol-1以下時反應(yīng)物和產(chǎn)物可以共存[30],因此從圖4還可以看出:在a通道上的產(chǎn)物是R-I6a、R-I7a和R-Lys·Ca(II)a共存,只是R-Lys·Ca(II)a的分布更高.

2.2 在顯性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)旋光異構(gòu)的決速步驟

結(jié)合圖3和圖4可以看出:在隱性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在a通道和b通道上旋光異構(gòu)的決速步基元反應(yīng)過程分別是S-I2a→T3a→I3a和S-Lys·Ca(II)→T1b→I1b.在顯性水溶劑效應(yīng)下，水分子(簇)除了與S-I2a和S-Lys·Ca(II)的鈣原子配位外，同時還與S-I2a和S-Lys·Ca(II)有氫鍵作用.當(dāng)單個水分子或水簇與鈣離子配位以及2聚水和3聚水做H遷移媒介時，質(zhì)子在α-C和羰基O以及α-C和氨基N間遷移的能壘相差很小[18-19],為使問題簡便并節(jié)省篇幅，只考慮單個水分子與鈣離子配位，做H遷移媒介的水簇只考慮2聚水情況.Ca(II)最高配位數(shù)是8，配位鍵鍵能計算結(jié)果表明:S-Lys·Ca(II)←nH2O和S-I2a←nH2O體系的H2O與Ca(II)的配位鍵能(嚴(yán)格地說還含有分子間的氫鍵能)在配位水分子個數(shù)n>2時基本相同，均明顯大于在n=1時的配位鍵能,因此物種S-Lys·Ca(II)←nH2O和S-I2a←nH2O在n>2時的分布最高(前者n為2～6，后者n為2～7)(見表1).它們在2聚水作用下的質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)歷程如圖5所示,反應(yīng)勢能面如圖6所示.為節(jié)省篇幅,對2個配位水的情況做詳細(xì)討論,對滿配的情況(S-I2a和7H2O配位、S-Lys·Ca(II)和6H2O配位)做一般討論,對其他無配位水及存在1、3和5個配位水的情況只給出反應(yīng)勢能面.

表1 S-I2和S-Lys·Ca與水分子的配位鍵能

圖5 在顯性水溶劑效應(yīng)下決速步驟的反應(yīng)歷程

圖6 在顯性溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在a和b通道上旋光異構(gòu)決速步反應(yīng)的自由能勢能面

7個配位水的情況類似于2個配位水的情況,只做一般討論.

從圖6可以看出:當(dāng)存在0～7個配位水時，此基元的反應(yīng)能壘為116.4～123.5 kJ·mol-1,在誤差允許的范圍內(nèi)可以認(rèn)為相同，這說明H2O與Ca(II)配位對反應(yīng)能壘的影響可以忽略，對反應(yīng)起催化作用的是做氫遷移媒介的水簇.在不同個數(shù)的H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位時和在無H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位時此基元的反應(yīng)能壘基本相同，其主要原因是H2O分子與S-I2a的Ca(II)配位對C1—H2鍵的鍵長及紅外振動頻率影響甚微(當(dāng)存在0～7個配位水時,C1—H2鍵的鍵長分別為0.109 2、0.109 2、0.109 3、0.109 4、0109 1、0.109 2、0.109 2和0.109 2 nm，紅外振動頻率分別為3 129.1、3 118.4、3 109.5、3 121.7、3 124.5、3 123.0、3 121.3和3 120.0 cm-1,C1—H2鍵的活化程度相差無幾).

從圖6可以看出:當(dāng)存在0～6個配位水時，此基元的反應(yīng)能壘為141.6～148.2 kJ·mol-1,在誤差允許的范圍內(nèi)可以認(rèn)為相同,這再次說明H2O與Ca(II)配位對反應(yīng)能壘的影響可以忽略，對反應(yīng)起催化作用的是做氫遷移媒介的水簇.在不同個數(shù)的H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位時和在無H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位時此基元的反應(yīng)能壘基本相同，其原因是H2O分子與S-Lys·Ca(II)的Ca(II)配位對C1—H2鍵的鍵長及紅外振動頻率影響甚微(詳細(xì)數(shù)據(jù)從略).

從圖6可以看出:在顯性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)仍然是在a通道上具有優(yōu)勢，決速步能壘為120.5～122.1 kJ·mol-1(存在2～7個H2O與S-I2a的Ca(II)配位的情況).該能壘遠(yuǎn)高于溫和反應(yīng)能壘(83.4 kJ·mol-1),但低于極限反應(yīng)能壘(160.5 kJ·mol-1)[30],這說明在顯性水溶劑效應(yīng)下Lys·Ca(II)只能少量地消旋.從圖6還可以看出:在顯性水溶劑效應(yīng)下S-Lys·Ca(II)在b通道上旋光異構(gòu)的決速步能壘為141.6～148.2 kJ·mol-1,比a通道的決速步能壘高,其原因與在隱性溶劑效應(yīng)下b通道比a通道決速步能壘高的原因相似.

3 結(jié)論

本文在MN15/SMD/6-311++G(2df,pd)//M06-2X/SMD/6-311+G(d,p)雙水平上研究了在水液相下Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)，得到如下結(jié)論:

1)Lys·Ca(II)的旋光異構(gòu)有a和b2個通道,a通道是在兩性Lys向中性異構(gòu)后α-H質(zhì)子以氨基N作橋遷移,b通道是α-H質(zhì)子直接以羰基O作橋遷移;

2)在隱性溶劑效應(yīng)下,a、b通道的決速步能壘分別為220.8和248.9 kJ·mol-1;

3)在顯性溶劑效應(yīng)下,a、b通道的決速步能壘分別降至120.5～122.1 kJ·mol-1和141.6～148.2 kJ·mol-1.

研究結(jié)果表明:Lys·Ca(II)在水液相下只能少量地消旋,可安全地用于生命體同時補充Lys和Ca元素.