實(shí)體器官移植受者新型冠狀病毒疫苗接種臨床研究進(jìn)展

鄭宜翔，李春輝，黃 燕

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1. 感染病科； 2. 醫(yī)院感染控制中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

疫苗接種是預(yù)防新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染和新型冠狀病毒肺炎(COVID -19)的重要措施，截至2021年9月26日，全球累計(jì)接種新型冠狀病毒疫苗(簡(jiǎn)稱新冠疫苗)58.7億劑次，我國(guó)也超過21.9億劑次[1]。大量臨床研究已證實(shí)，接種新冠疫苗可有效降低SARS-CoV-2感染率，以及感染后的重癥化率。移植患者，包括實(shí)體器官移植(SOT)和骨髓移植(HSCT)是感染SARS-CoV-2的高風(fēng)險(xiǎn)人群，且感染后重癥化率和病死率均高于普通人群[2]，此類患者應(yīng)該優(yōu)先接種新冠疫苗。然而，免疫缺陷患者，特別是SOT或HSCT受者被排除在III期試驗(yàn)之外。在此類人群中，關(guān)于新冠疫苗的有效性和預(yù)防效果數(shù)據(jù)非常有限，本文對(duì)SOT受者接種新冠疫苗的相關(guān)臨床研究或病例報(bào)道進(jìn)行綜述，并對(duì)該人群的疫苗接種提出建議。

1 移植患者感染SARS-CoV-2的臨床預(yù)后

由于長(zhǎng)期的免疫抑制治療和其他醫(yī)學(xué)合并癥，SOT受者可能處于COVID -19的不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示, SOT受者COVID -19全病死率為18.6%，另?yè)?jù)其他文獻(xiàn)綜述報(bào)道病死率也在13%～30%[3]。在疫情暴發(fā)初期，處于疫情中心的歐洲國(guó)家如意大利、西班牙和法國(guó)等國(guó)的研究報(bào)道，腎移植患者COVID -19病死率高達(dá)19%～50%[4]。美國(guó)36例腎移植患者感染SARS-CoV-2后的病死率為28%，高于普通人群的1%～5%和70歲以上老人的8%～15%[5]。來自TANGO(post-transplant glomerular diseases) 國(guó)際聯(lián)盟的12家醫(yī)學(xué)中心報(bào)道144例腎移植受者，呼吸衰竭插管率為29%, 病死率為32%[6]。法國(guó)一項(xiàng)全國(guó)登記顯示，279例腎移植受者，87%的患者需住院治療，36%需入住ICU，30天的病死率為23%[7]。來自西班牙的多中心臨床研究結(jié)果顯示，104例腎移植受者，47例(54.8%)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，28例(27%)死亡[8]。華盛頓大學(xué)注冊(cè)中心的研究顯示，318例腎或腎-胰腺移植接受者，73例肝移植受者、57例心臟移植和30例肺移植受者罹患COVID -19后總體病死率為18.7%，其中住院患者病死率為20.5%[9]。目前報(bào)道的肝、心臟或肺移植后罹患COVID -19的患者較少，Webb等[10]報(bào)道來自18個(gè)國(guó)家151例肝移植受者COVID -19患病預(yù)后情況，28%的患者需入住ICU治療，病死率為19%。來自美國(guó)、西班牙等歐洲國(guó)家的小樣本病例報(bào)道肝移植患者的病死率一般低于腎移植患者，為12%～19%[11-12]。而心臟移植受者COVID -19的病死率可達(dá)25%～33.3%，高于腎移植和肝移植[13-14]。最近，一項(xiàng)Meta納入15篇文獻(xiàn)265 839例參與者，包括1 485例SOT受者，結(jié)果顯示，COVID -19患者中SOT受者，有著更高的入住ICU的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.57)和病死率(OR=1.4)。調(diào)整后的結(jié)果匯總分析顯示，SOT狀態(tài)使COVID -19的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.54倍[15]。

相較于普通人群，SOT受者罹患COVID -19有著更高重癥化率和病死率。但重癥化的原因是由于免疫抑制劑的使用還是其他合并癥因素，有待更多的研究明確。近期美國(guó)西弗吉尼亞州的一項(xiàng)多中心聯(lián)合研究，納入2 307例SOT患者與23 1047例非移植患者，采用傾向-匹配隊(duì)列比較2 289對(duì)患者COVID -19的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示，與非移植組相比，移植患者的年齡更大，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高，更多患者伴有高血壓、糖尿病、尼古丁依賴、心力衰竭和缺血性心臟病。30天和60天的病死率，機(jī)械通氣和急性腎損傷的比例SOT患者均高于非SOT患者。對(duì)上述混雜因素和性別進(jìn)行匹配后發(fā)現(xiàn)，無論是在30天還是在60天的觀察時(shí)間點(diǎn)上，兩組患者插管或機(jī)械通氣的綜合結(jié)局(RR分別為1.04、1.03)，以及病死率的主要結(jié)局方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與非移植組相比，SOT組住院率更高(30.97% VS 25.47%;RR1.22)，發(fā)生急性腎損傷的患者更多(24.73% VS 14.29%;RR1.73)。研究認(rèn)為，雖然SOT受者COVID -19相關(guān)病死率高，但這種增加的風(fēng)險(xiǎn)是于由于SOT受者有更高的共病負(fù)擔(dān)導(dǎo)致。SOT狀態(tài)獨(dú)立地增加住院和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[16]。另一項(xiàng)來自美國(guó)紐約州的病例對(duì)照研究，結(jié)果有所不同。研究納入多種SOT受者82例(包括腎、肝、心臟、胰腺和肺移植)和1 625例對(duì)照病例，結(jié)果顯示，SOT受者患COVID -19后，與對(duì)照組相比，有著更高的有創(chuàng)通氣風(fēng)險(xiǎn)(34.2% VS 24.6%)、腎替代治療需求(18.3% VS 8.5%)和病死率(31.7% VS 24.1%)，多因素分析結(jié)果顯示高齡、男性、BMI≥30、糖尿病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、西班牙裔、入院時(shí)腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)是導(dǎo)致COVID -19患者機(jī)械通氣或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在校正調(diào)整上述風(fēng)險(xiǎn)因素后，SOT組患者有著更高的死亡或機(jī)械通氣的綜合風(fēng)險(xiǎn)(OR：1.34)[17]。

2 移植患者接種新冠疫苗的有效性

2.1 接種新冠疫苗后抗體應(yīng)答情況 鑒于SOT受者是感染SARS-CoV-2的高危人群，且感染后預(yù)后更差，疫苗接種至關(guān)重要。但由于SOT受者具有潛在的慢性疾病以及移植后免疫抑制劑的使用，可能會(huì)降低該類患者對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答。

目前關(guān)于新冠疫苗在SOT受者中的免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)仍然有限。法國(guó)一項(xiàng)101例移植受者(包括78名腎移植患者，12例肝移植患者，8例肺移植或心臟移植患者，3例胰腺移植)接種新冠疫苗的研究[18]表明，接種第二劑疫苗后，僅40%的受者抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)。以色列一項(xiàng)納入80例肝移植受者的研究[19]表明，在接種第二劑BNT162b2 (BioNTech/Pfizer)疫苗后10～20 d，僅38例(47.5%)S1/S2 IgG抗體陽(yáng)性，而對(duì)照組100%陽(yáng)性。且產(chǎn)生血清學(xué)免疫應(yīng)答的肝移植受者SARS-CoV-2 S1/S2 IgG滴度均低于對(duì)照組(95.41 VS 200.5 AU/mL,P<0.001)。美國(guó)一項(xiàng)納入161例肝移植受者接種mRNA疫苗的研究[20]表明，接種第一劑疫苗后21 d，抗體陽(yáng)性率34%，接種第二針疫苗后30 d，抗體陽(yáng)性率為81%。19%的患者無應(yīng)答。另一項(xiàng)較大樣本的前瞻性隊(duì)列研究[21]表明，658例移植患者(包括168例腎移植，26例肝移植，42例心臟移植，43例肺移植，4例胰腺移植以及15例聯(lián)合器官移植等)，接種2劑mRNA疫苗后抗體應(yīng)答率為54%(357/658)。上述數(shù)據(jù)表明，移植患者接種新冠疫苗的免疫應(yīng)答能力低于普通人群。免疫抑制劑的使用影響抗體應(yīng)答情況，473例接受抗代謝藥治療的患者，43%(205/473)的受者產(chǎn)生抗體，57%(268/473)無應(yīng)答。而185例未接受抗代謝藥治療的患者，無應(yīng)答率為18%(33/185)。免疫應(yīng)答能力與疫苗類型也有關(guān)，美國(guó)一項(xiàng)小樣本前瞻性隊(duì)列研究，比較12例接受Janssen腺病毒載體疫苗和725例接受mRNA疫苗的SOT受者抗-RBD抗體的滴度情況，結(jié)果腺病毒疫苗組僅2例RBD-IgG陽(yáng)性，應(yīng)答率僅17%，遠(yuǎn)低于mRAN疫苗組的59%(430/725)[22]。關(guān)于移植受者疫苗接種效果的臨床研究見表1。

表1 SOT受者接種新冠疫苗后抗體應(yīng)答相關(guān)臨床研究

2.2 免疫應(yīng)答不佳的機(jī)制研究 目前關(guān)于SOT受者和免疫抑制藥物的使用如何影響疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答仍不明確。體液免疫反應(yīng)的缺失并不代表無細(xì)胞免疫。Cucchiari等[27]分析117例無SARS-CoV-2感染史的SOT受者(腎移植或腎-胰聯(lián)合移植)接種2劑mRNA疫苗后的細(xì)胞和體液免疫，體液免疫通過檢測(cè)刺突蛋白IgM/IgG，細(xì)胞免疫通過ELISpot技術(shù)檢測(cè)活性細(xì)胞，結(jié)果顯示接種疫苗后刺突蛋白IgG或IgM陽(yáng)性者占29.9%，S-ELISpot陽(yáng)性者占35.0%，進(jìn)一步分析與疫苗無反應(yīng)的相關(guān)因素是糖尿病和抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。Sattler等[28]分析腎移植受者在標(biāo)準(zhǔn)的接種第二劑疫苗后的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。39例移植患者中在接種后的第8天，只有4例檢測(cè)到IgA抗體，1例檢測(cè)到IgG抗體，第25天抗體的血清學(xué)陽(yáng)轉(zhuǎn)換率無明顯提高。盡管大多數(shù)移植患者出現(xiàn)了刺突特異性T輔助細(xì)胞反應(yīng)，但與對(duì)照組和透析患者相比，這種免疫細(xì)胞反應(yīng)率顯著降低，并伴有效應(yīng)細(xì)胞因子產(chǎn)生、記憶分化和激活相關(guān)信號(hào)的廣泛損傷，IFN-γ的產(chǎn)生明顯降低。而在心臟移植或肺移植患者相關(guān)研究中，90%移植患者在完成兩劑BNT162b2疫苗接種三周后均未出現(xiàn)可檢測(cè)到的體液或T細(xì)胞應(yīng)答[29]。另一項(xiàng)前瞻性研究比較58例肝移植受者和46例心臟移植受者接種兩劑mRNA-1273疫苗后的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)90%的患者對(duì)mRNA-1273疫苗產(chǎn)生了體液或細(xì)胞免疫反應(yīng)。與疫苗無應(yīng)答相關(guān)的因素是低γ球蛋白血癥和移植后一年內(nèi)的疫苗接種，提示對(duì)于此類人群加強(qiáng)保護(hù)策略的重要性[30]。

3 移植患者的強(qiáng)化免疫策略

3.1 移植患者強(qiáng)化免疫的臨床研究 加拿大一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[31]中，120例SOT受者(包括肺移植、心臟移植、腎移植、胰腺移植和肝移植)1∶1分別接種第三針mRNA-1273疫苗或安慰劑，結(jié)果顯示第三針加強(qiáng)疫苗可提高患者的RBD抗體水平(增加75倍)，且血清中和抗體的陽(yáng)性率也明顯增高(60.0% VS 24.6%)。針對(duì)SARS-CoV-2的特異性T細(xì)胞計(jì)數(shù)提高了6.45倍。加強(qiáng)疫苗未增加患者的不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)排異反應(yīng)，說明加強(qiáng)疫苗能提高器官移植受者的免疫效果，安全性良好。法國(guó)也進(jìn)行了類似的研究[32]，157例常規(guī)接種兩針mRNA-1273疫苗后未產(chǎn)生有效免疫(IgG<50 AU/mL)的腎移植受者接受了第三針加強(qiáng)免疫，接種后的28 d，49.7%(78/157)的腎移植受者產(chǎn)生了較高水平的IgG(中位數(shù)586 AU/mL)。使用他克莫司、霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素會(huì)影響抗體的產(chǎn)生，尤其是同時(shí)使用3種免疫抑制劑的患者。疫苗加強(qiáng)免疫對(duì)變異株同樣有效，2021年8月發(fā)表在medRxiv預(yù)印本上的一項(xiàng)小樣本臨床研究表明：第三針加強(qiáng)疫苗可提高移植受者的RBD IgG和抗刺突IgG水平，提高抗體對(duì)病毒的中和活性，包括德爾塔病毒等突變株[33]。但即使進(jìn)行了第三針免疫接種，仍有約50%的SOT受者不能產(chǎn)生有效的免疫，研究觀察18例SOT受者接種第4針疫苗后抗體產(chǎn)生水平，在第四針疫苗接種前，6例患者的抗體陰性，2例低水平，接種第四針疫苗后，5例產(chǎn)生了高滴度的IgG抗體，其余10例抗體陽(yáng)性患者經(jīng)第4針強(qiáng)化接種后抗體水平亦得到進(jìn)一步提高。3例使用他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素治療患者抗體始終陰性，據(jù)此推測(cè)免疫抑制劑的聯(lián)合使用是影響疫苗免疫效果的影響因素[34-35]。

3.2 加強(qiáng)針疫苗的選擇 雖然不同類型的新冠疫苗接種后都能產(chǎn)生有效的抗體，但對(duì)比研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，mRNA核酸疫苗和蛋白亞單位疫苗產(chǎn)生的中和抗體活性較高，而腺病毒載體和滅活疫苗的中和抗體活性稍低。來自正常免疫人群的研究[35]發(fā)現(xiàn)，序貫接種腺病毒-mRNA核酸疫苗者S特異性和RBD特異性IgG抗體水平更高，提示混合接種能激發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。Werbel等[36]研究顯示， 30例腎移植受者接種2劑mRNA疫苗后，使用第三針疫苗強(qiáng)化免疫時(shí)，15例選擇腺病毒載體疫苗(Ad26.COV2.S )，另15例繼續(xù)選擇mRNA疫苗，結(jié)果在接種第3劑疫苗后的15 d，腺病毒載體疫苗組由接種前的1例抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)為3例抗體陽(yáng)性；mRNA疫苗組由接種前的5例抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)為9例抗體陽(yáng)性，mRNA疫苗組的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率高于腺病毒疫苗組。目前缺乏移植患者選用不同類型加強(qiáng)針疫苗的隨機(jī)對(duì)照，在疫苗推薦選擇上優(yōu)先推薦使用原類型的疫苗，若同類型疫苗短缺，亦可選擇不同類型疫苗。

4 結(jié)語

SOT受者是感染新冠的高風(fēng)險(xiǎn)人群，盡管存在免疫反應(yīng)低下，抗體滴度低等問題，該類人群仍然可以從新冠疫苗接種中獲得顯著益處，在疫苗接種策略方面可以通過增加接種劑次來提高免疫應(yīng)答。目前來自醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)均推薦在SOT受者中推行接種新冠疫苗，并建議對(duì)家庭接觸者和護(hù)理人員進(jìn)行免疫接種以形成外圍免疫屏障，從而降低感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)。未來還需要更多關(guān)于新冠疫苗在SOT移植人群中的安全性和有效性的數(shù)據(jù)，以制定最佳的疫苗接種策略。此外，常規(guī)的疫情防控手段，如與移植受者互動(dòng)時(shí)保持社交距離、洗手和戴口罩等仍然至關(guān)重要。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。