個(gè)體化預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者化療期間肺部感染風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型的建立與驗(yàn)證

張俐麗，馮國琴

(泰州市人民醫(yī)院 1. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科； 2. 護(hù)理部，江蘇 泰州 225300)

肺癌來源自腺體、氣管及支氣管黏膜中，是肺部原發(fā)性惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占80%左右[1]。近幾年，由于受吸煙、飲食、環(huán)境污染等多種因素影響，肺癌患病人數(shù)正在逐年遞增[2]。據(jù)2018年全球流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，在惡性腫瘤排名中男性肺癌的發(fā)病率及病死率位居首位，而女性肺癌發(fā)病率位列第3，病死率僅次于乳腺癌[3]。NSCLC早期無明顯癥狀，大多數(shù)患者在確診后往往已處于中晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，只能采取放射治療、化學(xué)治療(簡稱化療)等方式，然而放射治療、化療存在細(xì)胞毒性，在殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷人體正常細(xì)胞，造成免疫功能紊亂、免疫力下降，從而發(fā)生肺部感染，導(dǎo)致病情加重，死亡風(fēng)險(xiǎn)加大，住院時(shí)間延長，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[4-5]。因此，如何有效預(yù)測(cè)和防控肺部感染發(fā)生一直是臨床放射治療、化療時(shí)關(guān)注的焦點(diǎn)。國內(nèi)外就此展開了大量研究[6-7]，但大多數(shù)局限于引發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素，未能進(jìn)一步構(gòu)建有效的預(yù)測(cè)模型。Nomogram模型具備使用方便、預(yù)測(cè)效果好等優(yōu)勢(shì)，正逐漸廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中[8]?；诖?，本研究擬在單因素、LASSO和多因素logistic回歸分析的基礎(chǔ)上，建立預(yù)測(cè)NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型，為提高臨床治療效果提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年2月—2021年1月在泰州市人民醫(yī)院進(jìn)行治療的218例NSCLC患者作為研究對(duì)象，設(shè)為訓(xùn)練集，在化療的每個(gè)周期(3～4周)后進(jìn)行規(guī)律隨訪，第1年內(nèi)每2～3個(gè)月復(fù)查CT及X線片，之后每6個(gè)月復(fù)查1次，以發(fā)生肺部感染為隨訪結(jié)局事件，末次隨訪時(shí)間為2021年5月，根據(jù)是否發(fā)生肺部感染將其分為肺部感染組和非肺部感染組。按照相同標(biāo)準(zhǔn)選取2021年2—11月的58例NSCLC患者設(shè)為驗(yàn)證集，行外部驗(yàn)證。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，患者及其家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018)版》中關(guān)于NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)確診為NSCLC；③首次接受化療者，且持續(xù)時(shí)間≥1周期；④年齡≥18歲且性別不限；⑤入院前無感染癥狀，未處于感染潛伏期；⑥臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有精神疾病或智力低下者；②化療期間中斷>1周；③預(yù)期生存時(shí)間<6個(gè)月；④合并嚴(yán)重心、腦、腎、肺和肝等功能損傷或其他惡性腫瘤疾病者；⑤隨訪過程中失訪者。

1.3 資料收集 參考既往文獻(xiàn)關(guān)于誘發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素[10-11]，并結(jié)合隨訪資料和醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者的參數(shù)資料，其中包含①基本信息：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、飲酒史、抽煙史和NSCLC類型；②基礎(chǔ)疾?。禾悄虿　⒏哐獕?、心血管疾病(冠心病、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭和短暫腦缺血病者等)、肺部疾病(支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺結(jié)核等)；③臨床資料：TNM分期、化療藥物(順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、依托泊苷等)、化療周期、體溫、化療前肺功能[一秒鐘用力呼氣量/肺活量(FEV1/VC)和一氧化碳彌散率(TLCO)]、化療前卡氏評(píng)分(KPS)；④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、化療后清蛋白含量、化療后血紅蛋白含量。

1.4 相關(guān)定義 ①肺部感染：參照美國胸科協(xié)會(huì)制定的劃分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估是否發(fā)生肺部感染。a. 在化療期間出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、肺部濕啰音等感染癥狀或體征；b. 經(jīng)胸部X線片顯示肺部有浸潤性陰影。以上兩條標(biāo)準(zhǔn)均符合即可診斷為肺部感染。②年齡：根據(jù)我國年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)，將年齡≥60歲劃分為老年人。③BMI：采用《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》中制定的標(biāo)準(zhǔn)[12]，超重為BMI >24 kg/m2，肥胖為BMI >28 kg/m2。④糖尿?。簷z測(cè)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；或糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中服糖后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L；或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。⑤高血壓：收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg。⑥高血脂：a.膽固醇(TC)≥ 5.2 mmol/L；b.甘油三酯(TG)≥ 1.7 mmol/L；c.高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)< 1.0 mmol/L；d.低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L。當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下檢測(cè)靜脈血漿時(shí)符合以上任意一項(xiàng)指標(biāo)均可診斷為血脂異常。⑦KPS：KPS評(píng)分≥80分以上為非依賴級(jí)，即生活自理級(jí)；50～70分為半依賴級(jí)，即生活半自理；50分以下為依賴級(jí)，即生活需要?jiǎng)e人幫助。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，LASSO回歸篩選非零系數(shù)的預(yù)測(cè)因素，logistic回歸分析篩選影響因素，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R(R3.5.3)軟件包和rms程序包制作列線圖，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)，并繪制校正曲線和受試者工作特征曲線( ROC曲線)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 訓(xùn)練集218例NSCLC患者，化療后56例發(fā)生肺部感染，感染發(fā)病率為25.69%。

2.2 訓(xùn)練集患者參數(shù)資料比較 肺部感染組與非肺部感染組患者的性別、BMI、飲酒史、抽煙史、高血壓、心血管疾病、肺部疾病、NSCLC類型、體溫、化療前肺功能、化療后白細(xì)胞和血紅蛋白含量等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組患者的年齡、糖尿病、TNM分期、化療藥物、化療周期、化療后清蛋白含量和化療前KPS評(píng)分等資料比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 訓(xùn)練集NSCLC患者參數(shù)資料單因素分析

2.3 預(yù)測(cè)因素篩選結(jié)果 基于218例NSCLC患者的參數(shù)資料進(jìn)行LASSO回歸分析，結(jié)果顯示年齡、糖尿病、TNM分期、化療藥物、化療周期、化療后清蛋白含量和化療前KPS評(píng)分等是系數(shù)不為零的預(yù)測(cè)因素。見圖1。

注：A圖表示λ(最優(yōu)參數(shù)值)=0.021時(shí)繪制垂直線，選取7個(gè)變量關(guān)系圖；B圖表示調(diào)整參數(shù)λ后，各個(gè)臨床特征系數(shù)與log(λ)的關(guān)系圖。

2.4 多因素logistic回歸分析 以肺部感染發(fā)生情況(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)為因變量，以LASSO回歸分析篩選的重要預(yù)測(cè)因子(年齡：≥60歲=1，<60歲=0；糖尿?。菏?1，否=0；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期=1，Ⅲ～Ⅳ期=0；化療藥物：聯(lián)合=1，單藥=0；化療周期：>2次=1，≤2=0；化療后清蛋白含量：<30 g/L=1，≥30 g/L=0；化療前KPS評(píng)分：<80分=1，≥80分=0)為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥60歲、糖尿病、聯(lián)合化療藥物、化療周期>2次、化療后清蛋白含量<30 g/L、化療前KPS評(píng)分<80分是NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者化療期間肺部感染的多因素logistic回歸分析

2.5 Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型的建立 基于6項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素建立預(yù)測(cè)NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，各條評(píng)分線左側(cè)端點(diǎn)均對(duì)應(yīng)為0分，右側(cè)端點(diǎn)自年齡指標(biāo)起依次為100、85、75、82、92、83分，總分為517分。見圖2。如1例NSCLC患者，年齡≥60歲，選擇聯(lián)合化療藥物治療，化療前KPS評(píng)分<80分，根據(jù)列線圖模型評(píng)分顯示：100+75+82=257分，與之對(duì)應(yīng)的肺部感染發(fā)生概率約為25%。

圖2 NSCLC患者化療期間肺部感染的Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型

2.6 Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型的驗(yàn)證 采用Bootstrap 法(原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后)對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證集驗(yàn)證。結(jié)果顯示：訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.819(95%CI：0.788～0.850)、0.802(95%CI：0.778～0.829)；兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映良好，見圖3，ROC曲線下面積(AUC)分別為0.807(95%CI：0.775～0.839)、0.797(95%CI：0.773～0.821)，見圖4；決策曲線顯示閾值概率在1%～90%時(shí)，具有較高的凈獲益值，見圖5。以上均顯示本模型具有良好的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度。

圖3 Nomogram模型的校正曲線驗(yàn)證圖

圖4 Nomogram模型的ROC曲線驗(yàn)證圖

圖5 Nomogram模型的決策曲線圖

3 討論

3.1 NSCLC患者化療期間肺部感染發(fā)生情況分析肺癌是當(dāng)前發(fā)病率最高的實(shí)體惡性腫瘤，全球每年大約160萬例死亡，其中我國死亡人數(shù)高達(dá)62.6萬[13]。由于NSCLC早期無明顯特征，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)入中晚期，失去了手術(shù)治療最佳時(shí)期，只能進(jìn)行化療、放射治療和靶向治療等，且5年生存率不足15%[14]?；熓菓?yīng)用化學(xué)藥物清除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，除了有效控制腫瘤細(xì)胞的繁殖和轉(zhuǎn)移外，還會(huì)損傷人體正常細(xì)胞引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如神經(jīng)毒性、腎毒性、骨髓抑制和肺部感染等，對(duì)患者的身心健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[15]。國內(nèi)外既往研究[16-17]表明，肺部感染的發(fā)生與患者臨床特征、治療因素和免疫功能紊亂等因素具有一定的關(guān)聯(lián)性，但諸多因素之間的預(yù)測(cè)效能存在較大異質(zhì)性，尚未達(dá)成一致而有效的NSCLC患者肺部感染的預(yù)測(cè)模型。本研究顯示218例NSCLC患者化療期間56發(fā)生例肺部感染者，感染發(fā)病率為25.69%，與葉曉明等[18]報(bào)道420例NSCLC患者在化療期間肺部感染發(fā)病率為23.10%一致，提示NSCLC患者化療期間易發(fā)生肺部感染。

3.2 NSCLC患者化療期間肺部感染的危險(xiǎn)因素 LASSO回歸是通過構(gòu)造一個(gè)懲罰函數(shù)獲得一個(gè)較為精煉的模型，可同時(shí)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)和變量選擇，不僅能克服逐步回歸變量選擇方法的局限性，還可以保留子集選擇的可解釋性和嶺回歸的穩(wěn)定性，適合多個(gè)影響因素的變量選擇問題[19]。logistic回歸是一種非線性概率型的預(yù)測(cè)模型，能夠研究分類觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的關(guān)系，臨床上一般用于分析誘發(fā)疾病的高危因素[20]。本研究logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、糖尿病、聯(lián)合化療藥物、化療周期>2次、化療后清蛋白含量<30 g/L、化療前KPS評(píng)分<80分是NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。①年齡≥60歲。李喬等[10]對(duì)296例肺癌化療患者的臨床參數(shù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，年齡與肺部感染的發(fā)生顯著相關(guān)；孫廣玉等[21]研究也指出年齡越大，在化療期間發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)越大?？赡苁请S著患者的年齡增長，各個(gè)組織器官功能退化，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)和功能退行性改變，呼吸肌張力降低，對(duì)化療的耐受力也相應(yīng)減弱，更易發(fā)生肺部感染。②糖尿病。蘇強(qiáng)等[11]對(duì)107例NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病會(huì)使血管壁發(fā)生纖維素樣變性和脂肪變性，增強(qiáng)血管壁的通透性，引起血管管腔狹窄或形成血栓，造成血液供應(yīng)不足，不利于炎癥的吸收和消散，反而促進(jìn)炎癥遷延而不易愈合。③聯(lián)合化療藥物。張良等[22]研究顯示，聯(lián)合使用化療藥物治療是肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡苁遣扇嗡幫y以殺滅惡性腫瘤細(xì)胞，而聯(lián)合用藥能發(fā)揮協(xié)同效果，但多藥聯(lián)合化療會(huì)引起更大的不良反應(yīng)(如白細(xì)胞減少)，引發(fā)肺部感染。④化療周期>2次。鮑秋紅等[7]報(bào)道化療周期與NSCLC患者發(fā)生肺部感染相關(guān)?？赡苁请S著化療周期次數(shù)的增加，使患者機(jī)體免疫力減弱，體質(zhì)變差，耐受力也逐漸降低，因而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。⑤化療后清蛋白含量<30 g/L。金劍英等[23]研究表明，NSCLC患者化療后清蛋白含量<30 g/L易發(fā)生肺部感染。清蛋白水平能夠反映出患者的免疫力和營養(yǎng)狀況，當(dāng)清蛋白含量<30 g/L時(shí)，機(jī)體免疫力減弱，營養(yǎng)狀況差，難以抵御病原菌侵襲，尤其是長時(shí)間化療患者，體內(nèi)清蛋白大量損耗，更易發(fā)生感染。⑥化療前KPS評(píng)分<80分。曹曉艷等[24]研究指出，肺癌患者化療前KPS評(píng)分<80分與化療期間發(fā)生肺部感染具有相關(guān)性。KPS評(píng)分一般可作為評(píng)估腫瘤患者的生存質(zhì)量，化療前KPS評(píng)分對(duì)評(píng)估腫瘤患者預(yù)后有重要價(jià)值，評(píng)分越高，表明健康狀況越好，越能耐受化療給身體帶來的副作用。

3.3 NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的Nomogram模型建立及應(yīng)用價(jià)值 Nomogram即列線圖，是一種建立在多因素回歸模型基礎(chǔ)上，將多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)整合并由數(shù)條帶有刻度的線段繪制而成的圖形，可以將復(fù)雜的數(shù)據(jù)變成可視化，使預(yù)測(cè)模型更為直觀，具有可讀性，方便對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[25]。相較于陳曉艷等[26]通過多因素logistic回歸分析構(gòu)建顱腦創(chuàng)傷住院患者并發(fā)肺部感染的早期預(yù)警模型，本研究先采用LASSO分析初篩預(yù)測(cè)因子，再納入多因素回歸模型進(jìn)行逐步回歸分析，以此篩選出的變量更為嚴(yán)謹(jǐn)。相較于蔣虹等[27]僅采用ROC曲線驗(yàn)證術(shù)后肺部感染模型，本研究為避免模型的過度擬合，運(yùn)用C-index、校正曲線、ROC曲線和決策曲線多種驗(yàn)證方式，更具有可信度。驗(yàn)證結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.819(95%CI：0.788～0.850)、0.802(95%CI：0.778～0.829)，兩集校準(zhǔn)曲線走向與對(duì)角線(理想曲線)較為貼近，AUC分別為0.807(95%CI：0.775～0.839)、0.797(95%CI：0.773～0.821)，決策曲線顯示閾值概率在1%～90%時(shí)，有較高的凈獲益值，進(jìn)一步證明Nomogram模型對(duì)預(yù)測(cè)肺部感染具有良好的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度。

3.4 NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的護(hù)理對(duì)策 護(hù)理人員可根據(jù)Nomogram模型的各項(xiàng)預(yù)測(cè)因素做好針對(duì)性的護(hù)理對(duì)策，如飲食護(hù)理、生活護(hù)理、呼吸道護(hù)理和氧療護(hù)理等。

綜上所述，年齡≥60歲、糖尿病、聯(lián)合化療藥物、化療周期>2次、化療后清蛋白含量<30 g/L、化療前KPS評(píng)分<80分是NSCLC患者化療期間發(fā)生肺部感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基于獨(dú)立預(yù)測(cè)因素建立的Nomogram模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，有助于臨床及早篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者和進(jìn)一步改進(jìn)治療計(jì)劃。本研究的不足之處在于由于實(shí)踐限制，生物學(xué)、功能影像學(xué)、同期治療藥物選擇等因素未能參與構(gòu)建模型，同時(shí)單中心樣本量有限，存在一定程度的數(shù)據(jù)偏倚，故模型的精準(zhǔn)度尚需多中心、大樣本、納入更多因素的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：論文所有作者共同認(rèn)可論文無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、資料收集為張俐麗、馮國琴，論文撰寫為張俐麗。