HR-HPV 持續(xù)感染患者中醫(yī)證候分析及清肝益腎方的干預(yù)效果*

何 玨，華 宇，徐 妍，顧 穎，谷燦燦，胡國(guó)華△

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200137；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科

近年來(lái)，由人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的生殖道感染發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。大部分高危亞型HPV（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染呈一過(guò)性，機(jī)體能夠通過(guò)自身免疫機(jī)制清除；當(dāng)機(jī)體或病毒本身的某些特征導(dǎo)致機(jī)體不能清除病毒時(shí)，便形成HR-HPV 的持續(xù)性感染，為誘發(fā)宮頸癌的主要因素［1-3］。

根據(jù)HPV 感染后引起白帶增多、異味，外陰瘙癢及急慢性宮頸炎癥、宮頸接觸性出血等，將其歸入“帶下病”范疇。胡國(guó)華教授為上海市名老中醫(yī)，海派朱氏婦科第四代傳人，學(xué)驗(yàn)俱豐。他認(rèn)為本病病機(jī)以虛為本，以濕為標(biāo)。肝經(jīng)濕熱之邪侵襲子門，機(jī)體正氣不足，不能托邪外出，故提出以清利肝經(jīng)濕熱，益腎固沖止帶為治。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017年1月至2018年12月上海市第七人民醫(yī)院婦科收治的104 例持續(xù)性HRHPV感染患者隨機(jī)分為兩組各52例。對(duì)照組患者年 齡（33.48±5.64）歲；病 程1～3 年，平 均（1.47±1.11）年。 觀察組患者年齡（32.97±5.18）歲；病程1～3年，平均（1.52±1.20）年。兩組患者年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)間隔6～12 個(gè)月2 次或2 次以上宮頸拭子顯示HR-HPV檢測(cè)陽(yáng)性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）年齡18～50 歲，己婚或未婚有性生活的女性患者；2）陰道鏡下病理活檢為CINI級(jí)及以下；3）間隔6～12個(gè)月2次或2次以上宮頸拭子顯示HR-HPV 檢測(cè)陽(yáng)性；4）無(wú)盆腔放射治療史；5）納入研究前3 個(gè)月未接受宮頸治療；6）自愿參加本課題研究，簽署知情同意書

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）妊娠期、哺乳期婦女；2）合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病者；3）精神病患者；4）未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 HR-HPV持續(xù)性感染的中醫(yī)證候?qū)W研究

1.5.1 癥狀頻數(shù)分析 運(yùn)用頻數(shù)分析的方法對(duì)各個(gè)癥狀出現(xiàn)的頻次、頻率進(jìn)行分析、排序，并篩選出現(xiàn)頻率大于1%的癥狀進(jìn)行因子分析。

1.5.2 聚類分析 將提取出的公因子，根據(jù)每個(gè)病例各個(gè)公因子的因子得分進(jìn)行聚類分析，用歐式距離測(cè)量表示各類因子之間的相關(guān)性。

1.6 治療方法兩組患者均于月經(jīng)干凈第3 天開始隔日晚睡前將重組人干擾素α2b 陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧，上海華新生物高技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075，規(guī)格：80 Iu/粒）1 粒置于陰道穹隆處。觀察組在此基礎(chǔ)上給予清肝益腎湯，藥物組成：生地黃15 g，山藥15 g，山萸肉15 g，馬鞭草15 g，土茯苓12 g，蒲公英15 g，威靈仙15 g，川楝子9 g，椿根皮12 g，芡蓮須各9 g，金櫻子9 g，每日2 次，每次400 mL。兩組均以14 天為1 個(gè)療程，經(jīng)后使用至經(jīng)期停止用藥，治療期間禁止性生活、盆浴，連續(xù)治療3個(gè)療程

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般指標(biāo) 觀察兩組臨床療效、中醫(yī)證候評(píng)分。采用計(jì)分法觀察中醫(yī)證候。主要證候包括帶下量多、腥臭、色黃、黏稠，陰部瘙癢，根據(jù)輕重程度，分別計(jì)0、1、2、3分。

1.7.2 HPV-DNA 轉(zhuǎn)陰及復(fù)發(fā)率 1）觀察兩組患者治療結(jié)束后及治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后HPV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況及復(fù)發(fā)率。

1.7.3 安全性指標(biāo) 包括1）血常規(guī)、尿常規(guī)；2）肝功能：ALT；3）腎功能：BUN。

1.7.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：療效指數(shù)＞90%，HPVDNA 轉(zhuǎn)陰；有效：30%＜療效指數(shù)＜90%，HPV-DNA 未轉(zhuǎn)陰；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%，各指標(biāo)均未見(jiàn)明顯改善。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候

2.1.1 頻數(shù)分析 104 例患者的臨床癥狀、體征及舌、脈象共46 項(xiàng)，癥狀出現(xiàn)的總頻次1519 次。見(jiàn)表1。

表1 癥狀、體征及舌、脈象出現(xiàn)頻次排序

從表1可見(jiàn)，頻率大于1%的癥狀分別為：帶下量多、質(zhì)黏稠、小便短黃、舌紅、脈數(shù)、帶下腥臭、腰骶酸痛、苔黃、陰部瘙癢、脈細(xì)、口膩、咽干、大便干結(jié)、苔膩、口苦、小腹墜脹、五心煩熱、小便澀痛、帶下無(wú)臭氣、帶下質(zhì)稀、白帶、頭暈耳鳴、小便淋漓、帶下綿綿，神疲乏力，累計(jì)頻率為90.85%。

2.1.2 聚類分析 歐式距離小于20 時(shí)聚三類的證候信息相對(duì)清晰。第一類病例數(shù)59 例，含公因子2、3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、17、19；公因子所包含的癥狀為：質(zhì)黏稠，黃帶，小便黃短，舌紅，脈數(shù)，帶下腥臭，苔黃，陰部瘙癢，口膩，咽干，大便干結(jié)，苔膩，小腹墜脹，小便澀痛。第二類病例數(shù)29 例，含公因子1、20、21、22、24、25，所包含的癥狀為：帶下量多，白帶，質(zhì)稀，無(wú)臭氣，小便淋漓，帶下綿綿。第三類病例數(shù)16 例，含公因子8、11、18、23、26，所包含的癥狀為：腰骶酸痛，脈細(xì)，五心煩熱，頭暈耳鳴，神疲乏力。

結(jié)合臨床專業(yè)知識(shí)及舌脈進(jìn)一步分析，第一類為肝經(jīng)濕熱共59 例，占56.73%；第二類為腎氣不固共29 例，占27.88%；第三類為腎精不足共16例，占15.38%。

可以看出，2017年1月至2018年12月我院婦科收治的104例持續(xù)性HR-HPV感染患者大致為肝經(jīng)濕熱、腎氣不固、腎精不足3 個(gè)證型，基本符合以虛為本，以濕熱為標(biāo)的病因病機(jī)。

2.2 臨床療效觀察組治愈、有效、無(wú)效及總有效率分別為30 例、20 例、2 例及96.15%，對(duì)照組分別為14 例、30 例、8 例及84.62%，總有效率觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 中醫(yī)證候評(píng)分治療前后組內(nèi)比較，觀察組帶下量多、腥臭、色黃、陰部瘙癢評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組帶下量多、色黃評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組帶下量多、腥臭評(píng)分差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分變化情況（±s） 分

表2 兩組中醫(yī)證候積分變化情況（±s） 分

注：*表示治療前后組內(nèi)比較，P＜0.05；Δ表示與觀察組差值比較，P＜0.05

癥狀帶下量多帶下腥臭帶下色黃帶下黏稠陰部瘙癢組別觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組例數(shù)52 52 52 52 52治療前1.08±0.79 1.21±0.70 1.00±0.82 1.00±0.86 0.88±0.81 1.02±0.85 0.81±0.74 1.00±0.80 1.02±0.83 0.92±0.81治療后0.60±0.50*0.81±0.82*0.56±0.50*1.08±0.81 0.54±0.50*0.79±0.87*0.62±0.49 0.90±0.82 0.50±0.50*1.08±0.79差值0.60±0.93Δ 0.40±1.23 0.44±0.83Δ-0.08±1.21 0.34±1.00 0.23±1.23 0.19±0.89 0.10±1.01 0.52±1.00-0.15±1.14

2.4 HPV 轉(zhuǎn)陰與復(fù)發(fā)情況治療3、6 個(gè)月后HPV轉(zhuǎn)陰率觀察組為61.54%、92.3%；對(duì)照組為34.62%，71.15%；兩組HPV 轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療3、6個(gè)月后HPV復(fù)發(fā)率為1.92%、5.77%，對(duì)照組為3.85%、19.23%，兩組3 個(gè)月后HPV復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），6 個(gè)月后HPV 復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者HPV轉(zhuǎn)陰和復(fù)發(fā)結(jié)果比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患者治療時(shí)血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝、腎功能均正常。

3 討論

高危型人乳頭瘤病毒，主要包括HPV16、18、26、31、33、35、52、53、56、58 等，高危型的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的一種重要危險(xiǎn)因素［4-5］。目前治療HPV 感染尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范治療方案，常以局部用藥、局部物理治療、干擾素和期待療法為主。雖然二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)預(yù)防性疫苗已上市，但對(duì)于已感染HPV 病毒尤其是高危型HPV 病毒的患者而言意義不大。

中醫(yī)學(xué)對(duì)帶下病的記載頗為豐富?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺驇戮闶菨褡C”，下焦?jié)駸崆忠u任帶二脈，導(dǎo)致帶下病?！皫露S者……其氣腥穢……乃任脈之濕熱也”，故清熱利濕為治病關(guān)鍵。

女子以肝為先天。肝屬木，主疏泄，暢情志，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁。肝足厥陰之脈，循股陰，入毛中，環(huán)陰器，抵小腹。濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)肝經(jīng)，損傷任帶，故有帶下量多，色黃如膿，稠黏臭穢；濕熱浸漬，則陰部瘙癢。方中馬鞭草、土茯苓、蒲公英、威靈仙、川楝子清肝利濕，椿根皮、芡蓮須、金櫻子益腎固澀，佐以健脾。

現(xiàn)代免疫學(xué)研究表明，感染HPV后機(jī)體對(duì)HPV的免疫反應(yīng)直接影響感染是否被清除或轉(zhuǎn)化為持續(xù)性感染，其中細(xì)胞免疫起重要作用。HPV 感染者血清中Th2 細(xì)胞如白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-10 等水平高于正常組，而Th1細(xì)胞因子如干擾素γ（interferonγ，IFN-γ）和IL-2明顯下降，Th1向Th2漂移現(xiàn)象使其免疫缺陷及監(jiān)視功能下降，導(dǎo)致HPV 持續(xù)感染或向?qū)m頸癌發(fā)展［6-7］。

因此，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能對(duì)清除HPV 感染，防治宮頸癌有重要意義?！端貑?wèn)·刺法論篇》提出“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄端貑?wèn)·評(píng)熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”腎主生殖，先天之本，元?dú)庵?。元陰元?yáng)藏于命門，為五臟陰陽(yáng)之水火，主導(dǎo)女性生殖生理功能。方中生地黃滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；山藥補(bǔ)益脾陰，固精；山萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取地黃丸之“三補(bǔ)”，滋養(yǎng)肝脾腎，培本固元，從而補(bǔ)養(yǎng)五臟六腑，改善機(jī)體整體狀態(tài)，調(diào)動(dòng)特異性和非特異免疫功能，提高免疫功能，以增強(qiáng)抗病毒能力，減少宮頸HPV感染的復(fù)發(fā)率。

胡國(guó)華教授認(rèn)為本病以虛為本，以濕為標(biāo)，且以濕熱為多。HPV 持續(xù)感染一方面由于濕濁邪毒對(duì)子門的長(zhǎng)期侵犯；另一方面是機(jī)體正氣不足。倘若機(jī)體正氣充盛，腠理密固，則雖染邪毒，亦不易發(fā)病。故提出以清肝益腎為治，清利肝經(jīng)濕熱，益腎填精固本，從而阻斷疾病的進(jìn)一步發(fā)展，充分體現(xiàn)中醫(yī)“未病先防，既病防變”的學(xué)術(shù)思想。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率均高于對(duì)照組，并能緩解帶下量多，色黃，腥臭、陰部瘙癢等肝經(jīng)濕熱癥狀，治療組3 月、6 月HPV 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。提示清肝益腎方聯(lián)合重組人干擾素α2b 陰道泡騰膠囊治療HRHPV持續(xù)感染可有效減輕臨床癥狀，提高HPV轉(zhuǎn)陰率，降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣。