細(xì)菌耐藥性的系統(tǒng)性防控：從新機(jī)制到新策略

孫堅(jiān) 劉雅紅

（華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院 國家獸醫(yī)微生物耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室 嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室，廣州 510000）

抗菌藥在防治人和動(dòng)物疾病、促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)健康發(fā)展中起著舉足輕重的作用，然而隨著其在臨床治療與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性問題日益突出。2015年6月，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）繼世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）與世界衛(wèi)生組織（WHO）之后，通過了一項(xiàng)關(guān)于抗微生物藥物耐藥性的決議，意味著抗擊細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為全球性的共識(shí)。2021年習(xí)近平總書記在加強(qiáng)我國生物安全建設(shè)進(jìn)行第三十三次集體學(xué)習(xí)中強(qiáng)調(diào)：“要強(qiáng)化系統(tǒng)治理和全鏈條防控，堅(jiān)持系統(tǒng)思維，科學(xué)施策，統(tǒng)籌謀劃，抓好全鏈條治理。要織牢織密生物安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測預(yù)警網(wǎng)絡(luò)，健全監(jiān)測預(yù)警體系，重點(diǎn)加強(qiáng)基層監(jiān)測站點(diǎn)建設(shè)，提升末端發(fā)現(xiàn)能力。要快速感知識(shí)別新發(fā)突發(fā)傳染病、重大動(dòng)植物疫情、微生物耐藥性、生物技術(shù)環(huán)境安全等風(fēng)險(xiǎn)因素，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警、早應(yīng)對”。細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為全球衛(wèi)生和發(fā)展的巨大威脅，迫切需要采取多部門行動(dòng)，共同合作遏制細(xì)菌耐藥性的持續(xù)發(fā)展。但是由于細(xì)菌耐藥性在流行之前常常隱匿發(fā)生，并伴隨傳播廣、進(jìn)化快的特點(diǎn)，因此，如何有效地發(fā)現(xiàn)新發(fā)耐藥機(jī)制與針對性地開發(fā)防控策略成為解決抗生素耐藥難題的關(guān)鍵之處。

細(xì)菌介導(dǎo)耐藥的機(jī)制主要包括調(diào)控藥物攝取及外排、產(chǎn)生滅活酶使抗菌藥失活、修飾抗菌藥物作用靶位以及改變代謝途徑等?？咕幠退幮钥煞譃楣逃心退幒瞳@得性耐藥：前者是由細(xì)菌染色體上基因決定的，天然地對抗菌藥不敏感；后者是敏感細(xì)菌通過自身基因突變或外源性獲得耐藥基因而導(dǎo)致的。近年來，臨床分離的病原菌中，獲得性耐藥現(xiàn)象不斷升高，并且針對碳青霉烯類抗菌藥、黏菌素和替加環(huán)素這類“最后防線”抗菌藥物的新發(fā)耐藥機(jī)制持續(xù)涌現(xiàn)。質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯類耐藥基因（尤其是 blaNDM）、質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因（mcr-1）、質(zhì)粒介導(dǎo)的替加環(huán)素耐藥基因（tet（X3）、tet（X4）等）被不斷報(bào)道，在嚴(yán)重威脅動(dòng)物生命安全與公共衛(wèi)生的同時(shí)，還造成了巨量的經(jīng)濟(jì)損失。并且微生物及其攜帶的耐藥基因是不斷動(dòng)態(tài)發(fā)展與進(jìn)化的，新型耐藥基因與對應(yīng)的耐藥機(jī)制還會(huì)伴隨抗菌藥物的使用不斷出現(xiàn)，因此我們應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，依賴技術(shù)創(chuàng)新，整合新方法新設(shè)備新平臺(tái)，對新發(fā)耐藥機(jī)制進(jìn)行發(fā)掘與監(jiān)測將是一個(gè)長期且艱巨的任務(wù)。

基因的水平轉(zhuǎn)移是細(xì)菌獲得耐藥性的主要方式，質(zhì)粒、噬菌體等介質(zhì)在耐藥基因水平轉(zhuǎn)移上扮演著重要的角色。但是基因水平轉(zhuǎn)移背后的驅(qū)動(dòng)因素及傳播方式大多有待解析。因此，建立有效的耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)性追蹤耐藥性的轉(zhuǎn)移與傳播，是獲得耐藥性傳播數(shù)據(jù)的前提，也是耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及防控的科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的交流平臺(tái)還可以將傳播耐藥性理論、檢測標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)服務(wù)一并融入到養(yǎng)殖業(yè)控制體系。因此，追蹤細(xì)菌耐藥性的傳播及相關(guān)理論技術(shù)的開發(fā)是研究耐藥性與對抗耐藥性的重要組成部分，我國在系統(tǒng)性建設(shè)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測平臺(tái)上，仍然面臨信息交流不完善、區(qū)域之間數(shù)據(jù)不互通及數(shù)據(jù)時(shí)效性受限等問題。故而，大力發(fā)展細(xì)菌耐藥性傳播的監(jiān)控是我們未來工作開展的重要方向。

基于上述細(xì)菌耐藥性發(fā)生與傳播的新機(jī)制，我們面臨著現(xiàn)有抗生素難以應(yīng)對由耐藥細(xì)菌引起的復(fù)雜感染、耐藥基因在耐藥菌與非耐藥菌種高頻傳播缺乏有效阻斷方式以及用藥方案缺乏明確指導(dǎo)進(jìn)一步促進(jìn)耐藥性進(jìn)化等一系列現(xiàn)狀。因此，針對性的開發(fā)防控耐藥性的新策略成為當(dāng)下的首要任務(wù)。首先，應(yīng)當(dāng)針對臨床重要病原菌開展新型靶點(diǎn)的篩選與新型抗菌藥物的設(shè)計(jì)，用新靶點(diǎn)加新藥的方式繞過已經(jīng)出現(xiàn)的耐藥機(jī)制殺滅臨床病原菌，改善因?yàn)榧?xì)菌耐藥性引起的臨床有效藥物不足的困境。其次，應(yīng)當(dāng)靶向細(xì)菌耐藥性的作用機(jī)制與傳播方式，開發(fā)抗菌藥物佐劑與接合轉(zhuǎn)移阻斷劑，通過弱化細(xì)菌耐藥機(jī)制與傳播方式的手段輔助抗菌藥物的使用，使耐藥病原菌恢復(fù)對常規(guī)抗菌藥的敏感性，減少因抗菌藥物大量使用引起的耐藥性進(jìn)化。最后，還應(yīng)該著眼于藥物的合理使用與系統(tǒng)性治療策略的開發(fā)，尤其是基于 PK/PD 同步模型，推薦合理的劑量、優(yōu)化抗菌藥物的臨床給藥方案以及降低或避免耐藥細(xì)菌亞群的產(chǎn)生。以上的三個(gè)方面是我們未來靶向細(xì)菌耐藥性開發(fā)防控新策略的主要方向，上述工作的開展，有助于穩(wěn)步推進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展與畜禽智慧養(yǎng)殖實(shí)施，切實(shí)保障我國人畜健康與食品安全。

在此背景下，《生物技術(shù)通報(bào)》邀請國內(nèi)從事細(xì)菌耐藥性研究的專家學(xué)者，就本領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，撰寫綜述9篇和研究論文5篇，形成了本專題。9篇綜述就細(xì)菌耐藥生化機(jī)制與應(yīng)對策略［1］、抗生素耐藥基因挖掘方法［2］、中國藥敏判定標(biāo)準(zhǔn)［3］、異質(zhì)性耐藥的發(fā)生［4］、沙門氏菌毒力因子［5］、黏菌素耐藥性及其逆轉(zhuǎn)機(jī)制［6］、質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移及其抑制劑［7］、氟喹諾酮類抗生素及耐藥基因污染控制的研究進(jìn)展［8］、非抗生素類活性物質(zhì)抗幽門螺桿菌研究進(jìn)展［9］等領(lǐng)域進(jìn)行了較為全面的總結(jié)，并提出了深入研究的建議和展望。5篇研究論文分別就產(chǎn)碳青霉烯酶菌株［10］、噬菌體與耐藥細(xì)菌的相互作用［11-12］、無色桿菌 77的耐藥機(jī)制［13］及ε- 聚賴氨酸調(diào)控生物膜機(jī)理［14］作了相關(guān)研究結(jié)果的分享。

值此專題出版之際，謹(jǐn)向提供稿件的各位同行及審稿專家致謝；向《生物技術(shù)通報(bào)》編輯部致謝，感謝該刊及編輯部同志為我國細(xì)菌耐藥性研究成果展示和交流提供了良好的平臺(tái)。