高原缺氧腦損傷的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀

陳秀萍，馬紋蕊，李永平

(1.青海大學(xué)2020級(jí)研究生，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)，青海 西寧 810001；3.青海省糖脂代謝疾病防控中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810001)

高原病是指在高海拔低壓低氧的環(huán)境下發(fā)生的一系列疾病，包括急性高原反應(yīng)、高原肺水腫、高原缺氧性腦病、高原性心臟病、高原血壓異常、高原紅細(xì)胞增多癥六型[1]。高原缺氧腦損傷屬于高原缺氧性腦病一型，由于腦組織對(duì)缺氧十分敏感，故在高原低壓低氧環(huán)境下極易受到損傷，進(jìn)而出現(xiàn)高原性頭痛、急性高山病、高原腦水腫等腦損傷表現(xiàn)。高原缺氧腦損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚不明確，且仍無(wú)特效藥及規(guī)范化的預(yù)防處理措施，本文就中西醫(yī)對(duì)高原缺氧腦損傷的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了歸納總結(jié)，以期為高原缺氧腦損傷的研究盡綿薄之力。

1 西醫(yī)對(duì)高原缺氧腦損傷的認(rèn)識(shí)

1.1高原腦損傷與血腦屏障障礙：血腦屏障(BBB)是機(jī)體為了保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩(wěn)定，腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)各種連接蛋白彼此緊密連接，并與周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的一個(gè)特殊的屏障系統(tǒng)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在高原低氧環(huán)境中，腦組織中的氧自由基含量升高，從而激活對(duì)缺氧狀態(tài)十分敏感的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，VEGF是直接受HIF-1α調(diào)控的靶基因[3]，通過(guò)調(diào)節(jié)血管通透性促進(jìn)血管生成，VEGF的升高使血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)活化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞收縮、BBB通透性增強(qiáng)、黏附分子表達(dá)、微循環(huán)灌注紊亂和缺氧，造成高原缺氧腦損傷。高原缺氧腦損傷發(fā)生時(shí)，神經(jīng)元會(huì)釋放大量的泛素羧基末端水解酶L1(UCHL1)，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液中，腦脊液和外周血液中UCHL1表達(dá)水平升高，常常提示血腦屏障的破壞[4]，UCHL1近年來(lái)一直被視為損傷的標(biāo)志物[5]。

1.2高原腦損傷與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡：目前研究發(fā)現(xiàn)，大腦在急、慢性低氧暴露下均可引起神經(jīng)元細(xì)胞缺氧從而神經(jīng)元細(xì)胞死亡，神經(jīng)元細(xì)胞的死亡形式包括壞死和凋亡兩種形式。壞死是以細(xì)胞脹大、胞膜破裂、內(nèi)容物外溢為主要特征的一種被動(dòng)的、不可逆的死亡形式；凋亡則是以核固縮、核膜核仁破碎、凋亡小體形成為主要特征的一種主動(dòng)的、程序化的死亡形式。細(xì)胞發(fā)生凋亡與細(xì)胞損傷和激活的一系列復(fù)雜的基因編程密切相關(guān)，故而損傷時(shí)間較長(zhǎng)，也相對(duì)輕微。PI3K/Akt信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，是一個(gè)經(jīng)典的抗凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[6]。研究發(fā)現(xiàn)，在高原低壓低氧條件下，EPO 預(yù)處理可以早期激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制海馬CA1區(qū)CytC 從線粒體向胞漿釋放或抑制海馬體GSK-30的過(guò)度活化，提高細(xì)胞生存能力，減少海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)急性低氧造成的腦損傷起到保護(hù)作用[7-10]。

1.3高原腦損傷與認(rèn)知功能障礙：認(rèn)知功能障礙是指人們?cè)诮邮芡饨绲男畔⒋碳ず螅洃浟ο陆怠⒎磻?yīng)力遲鈍、注意力不集中、表達(dá)能力差等腦功能受損后對(duì)之加工處理能力下降的一系列癥狀。海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)認(rèn)知功能的重要解剖結(jié)構(gòu)，在機(jī)體中大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)髙海拔低氧極為敏感，高原低壓低氧的惡劣環(huán)境會(huì)加重腦組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，嚴(yán)重的急性低氧能造成海馬CA1區(qū)不可逆的損傷，造成認(rèn)知、語(yǔ)言、行動(dòng)等能力的永久性和不可恢復(fù)性損害。研究顯示，高原環(huán)境下人的腦力與體力作業(yè)能力明顯下降，海拔越高，低氧越重，作業(yè)能力下降越明顯[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，BNDF主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬、腦皮質(zhì)等組織中，通過(guò)與親和力受體結(jié)合，激活 PI3K-AKT通路，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元分化和突觸重塑，對(duì)調(diào)控認(rèn)知障礙具有正向促進(jìn)作用[13]。

1.4西醫(yī)治療方法：目前自我習(xí)服、高壓氧、西藥治療是防治急性高原反應(yīng)的三大主要方式。高原習(xí)服通過(guò)提高人體的低氧耐受能力，從而使人們能快速適應(yīng)高原低氧環(huán)境[14]，但高原習(xí)服通常是階梯式的，在緊急情況下很難實(shí)現(xiàn)；高壓氧治療能夠及時(shí)且有效地減輕腦水腫對(duì)毛細(xì)血管的壓迫，降低顱內(nèi)壓，提高腦組織的有氧代謝，進(jìn)而快速地改善一系列缺氧癥狀[15]，盡管高壓氧治療能產(chǎn)生一定的治療效果，但有部分患者仍表現(xiàn)不適癥狀且攜帶不方便；西藥主要包括鈣通道阻滯劑(硝苯地平)、磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、他達(dá)拉非)、利尿劑(呋塞米、硝普鈉、多巴酚丁胺)、抗氧化劑、糖皮質(zhì)激素、碳酸苷酶抑制劑(乙酰唑胺)、酶劑等[16-17]，西藥治療高原缺氧腦損傷有一定的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也存在不良反應(yīng)多、成本高、禁忌證多等缺點(diǎn)。

2 中醫(yī)對(duì)高原缺氧腦損傷的認(rèn)識(shí)

2.1清氣不足，宗氣虛弱：人體一身之氣由先天之元?dú)馀c后天之宗氣相結(jié)合而成，肺從自然界中吸入的清氣與脾胃運(yùn)化的水谷之精所化生的水谷精氣結(jié)合聚于胸中則生成“宗氣”?！鹅`樞·邪客》記載：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸焉?！敝赋鲎跉馍铣鲇诜?，循喉嚨而走息道，推動(dòng)呼吸；宗氣貫注于心脈，促進(jìn)心臟推動(dòng)血液運(yùn)行；宗氣作為后天之氣，自上而下分布，蓄積于臍下丹田，以資先天之氣。宗氣中的清氣相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的氧氣[18]，高原氧氣稀薄，清氣不足，宗氣虛弱，致使一身之氣不足，氣為血之帥，血為氣之母，氣血虛弱，心神、腦竅失養(yǎng)，則出現(xiàn)頭痛、不寐、眩暈等癥。

2.2氣候寒冷，凝滯收引：張仲景在《傷寒論》中指出：“其傷于四時(shí)之氣，皆能為病。以傷寒為病者，以其最盛殺厲之氣，中而即病者，名曰傷寒?！焙涮^(guò)，傷人致病則為寒邪，寒邪常見(jiàn)于冬季，但氣溫驟降、環(huán)境過(guò)冷亦為感受寒邪重要原因；高原氣候寒冷，晝夜溫差大[19]，致使寒邪侵襲人體致病。寒邪傷人后，機(jī)體的陽(yáng)氣奮起抵抗，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說(shuō)：“陰勝則陽(yáng)病”，陽(yáng)氣受損，失其衛(wèi)外防御、溫煦氣化作用；致使寒客肌表經(jīng)絡(luò)，使氣機(jī)斂降，腠理、經(jīng)絡(luò)、筋脈收縮而攣急，凝滯氣血運(yùn)行，不通則痛，《素問(wèn)·痹論》說(shuō)：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也。”則寒客肌表經(jīng)絡(luò)，氣血凝滯不通，則可見(jiàn)頭身疼痛，脈緊等癥；寒邪直中脾胃，脾陽(yáng)受損，可見(jiàn)脘腹冷痛、嘔吐泄瀉等癥；寒邪直中少陰，損傷心腎陽(yáng)氣，則可見(jiàn)手足厥冷，精神萎靡等癥。

2.3大風(fēng)干燥，耗氣傷津：風(fēng)為陽(yáng)邪，輕揚(yáng)開(kāi)泄，易襲陽(yáng)位；高原環(huán)境風(fēng)沙大、氣候干燥[20]，風(fēng)為外感六淫之首，《太陰陽(yáng)明論》說(shuō)：“故陽(yáng)受風(fēng)氣，陰受濕氣…故傷于風(fēng)者，上先受之；傷于濕者，下先受之?！笔紫惹忠u頭面、肌表等相對(duì)表淺部位，使毛囊及汗孔打開(kāi)，皮膚腠理疏松，晉·王叔和在《脈經(jīng)·卷七·病可發(fā)汗證第二》中提到：“風(fēng)則傷衛(wèi)?！毙l(wèi)氣隨氣液外泄而損耗，使得衛(wèi)氣及皮膚抵御外邪的能力下降，《素問(wèn)·生氣通天論》說(shuō)：“凡邪氣傷衛(wèi)氣，如上文寒暑濕氣風(fēng)者，莫不緣風(fēng)氣以入，故風(fēng)為百病之始也。”引得寒邪及燥邪乘虛而入，致使?fàn)I衛(wèi)不和。風(fēng)邪夾寒，阻滯氣血運(yùn)行，《素問(wèn)·骨空論》說(shuō)：“風(fēng)從外入，令人振寒，汗出頭痛，身重惡寒。”則可見(jiàn)頭痛；風(fēng)邪夾燥，燥邪傷津，陰津不足，陽(yáng)氣上擾，則可見(jiàn)頭痛、眩暈、不寐等癥；《素問(wèn)·五運(yùn)行大論》說(shuō)：“風(fēng)傷肝，燥勝風(fēng)?！笨梢?jiàn)風(fēng)邪最容易侵犯肝臟，肝氣乘脾，損傷脾胃，后天之氣不足累及先天，造成肝脾腎三臟受損，使心神、腦竅失于濡養(yǎng)，則可見(jiàn)頭痛、眩暈、心悸等癥。

2.4中醫(yī)治療方法：中醫(yī)治療高原缺氧腦損傷具有療效好，持續(xù)久，不良反應(yīng)少及方便攜帶等優(yōu)點(diǎn)，治療方式主要包括針灸、耳穴壓丸、井血放血、單味中藥及中成藥等。針刺內(nèi)關(guān)、氣海、膻中、魚(yú)際等穴位可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能，有效地增強(qiáng)心、肺、腦等主要器官的進(jìn)行性代償[21-22]；內(nèi)分泌、神門、腎上腺等耳穴壓丸可通過(guò)保持體內(nèi)腎上腺素等激素水平，使重要器官保持穩(wěn)定，減少不良反應(yīng)[23]；井穴放血通過(guò)雙向調(diào)節(jié)腦血流量，改善循環(huán)障礙，提高腦組織耐缺氧時(shí)間，延緩低氧狀態(tài)的發(fā)生[3]；已有研究證明人參、黃芪、丹參、當(dāng)歸等單味中藥能有效防治高原病[24]；復(fù)方合劑有高原安、抗缺氧含片、圣腦康丸、醒腦靜注射液等均能有效地防治高原缺氧腦損傷[25-28]。

3 討論

本文通過(guò)對(duì)中西醫(yī)病因病機(jī)及治療方式的歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)其病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚不明確。西醫(yī)認(rèn)為，其發(fā)生發(fā)展主要與急性低壓低氧環(huán)境下，患者腦血流量增加，激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，血腦屏障通透性增強(qiáng)有關(guān)，進(jìn)而影響神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙等一系列腦損傷的癥狀。高原缺氧腦損傷的中醫(yī)證候分型尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前研究認(rèn)為該病多以“氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、氣虛夾濕/夾痰證、陽(yáng)虛證”四者為主，其治療以“活血化瘀”“補(bǔ)中益氣”“祛濕化痰”“溫中散寒”為主要治法。本研究認(rèn)為，今后應(yīng)多進(jìn)行相關(guān)方面的動(dòng)物及臨床研究，尋找有效的治療靶點(diǎn)及預(yù)防措施，以指導(dǎo)臨床針對(duì)性用藥，促進(jìn)西部大開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略和健康中國(guó)、健康青海戰(zhàn)略的實(shí)施以及高原旅游業(yè)的興起。