腎性貧血的藥物治療進(jìn)展*

陳 婷 許麗麗 陳彩合 黃文輝

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅省蘭州市 730000； 2 甘肅省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

據(jù)調(diào)查，2015年全球超過7.5億人口受慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)影響，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。貧血為CKD常見并發(fā)癥，其發(fā)生受多種因素影響,包括EPO缺乏、鐵代謝紊亂、炎癥、HIF通路反饋調(diào)節(jié)受損等。貧血會降低患者生活質(zhì)量，增加心血管事件的發(fā)生率和死亡率，同時增加醫(yī)療成本。傳統(tǒng)治療包括補(bǔ)鐵、注射促紅細(xì)胞生成刺激素(Erythropoiesis-stimulating agent, ESA)，嚴(yán)重情況下輸注紅細(xì)胞。透析結(jié)局與實(shí)踐模式研究顯示即使大范圍應(yīng)用ESA治療,我國仍有超過1/3的透析患者血紅蛋白(Hemoglobin, Hb)<100g/L[2]，使ESA和鐵劑需求增加，患者不得不承擔(dān)更多風(fēng)險。

近幾年，用于治療腎性貧血的新型口服藥物——低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs)于我國和日本上市，該類藥物不僅用藥方便，還具有調(diào)節(jié)血脂、改善鐵代謝等益處，在糾正腎性貧血方面表現(xiàn)出廣闊的治療前景。鐵調(diào)素拮抗劑及激活素等也為腎性貧血的治療帶來了更多的機(jī)會。

1 紅細(xì)胞刺激生成素

用于治療腎性貧血的ESA主要有3類，包括短效重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO-α和EPO-β)、長效ESA(達(dá)貝泊汀-α)及持續(xù)性EPO受體活化劑(CERA)，其半衰期長短不同，給藥時間也存在差異。一項(xiàng)針對日本血液透析患者的臨床研究表明，接受長效ESA治療組相比接受短效ESA組全因死亡風(fēng)險高了20%[3]。表明不同 ESAs的類型可能對CKD患者的預(yù)后有不同影響。

關(guān)于ESA治療貧血的Hb靶目標(biāo)值的經(jīng)典臨床研究包括CREATE、CHOIR和TREAT等，目前建議Hb靶目標(biāo)值需控制在115～130g/L之間[4]。其中CHOIR試驗(yàn)表明Hb達(dá)到135g/L時，患者心腦血管事件、中風(fēng)及死亡風(fēng)險增加；其事后分析顯示，EPO-α對患者的影響?yīng)毩⒂贖b水平，高劑量EPO會引起更差的心血管預(yù)后[5]。據(jù)報道，2003年美國約33%的CKD患者在非透析階段接受ESA治療，2014年降至14%，這可能與ESA引起不良反應(yīng)相關(guān)。值得關(guān)注的是，最近美國一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)ESA可能會增加透析患者髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險[6]。瑞典一項(xiàng)納入999例患者的研究發(fā)現(xiàn)，EPO不影響eGFR≤60ml/(min·1.73m2)人群的骨折風(fēng)險，而eGFR在正常范圍內(nèi)的人群骨折風(fēng)險增加[7]。雖然，這兩項(xiàng)研究結(jié)果相互矛盾，但也提示臨床醫(yī)生及患者在使用ESA的過程中需注意骨折風(fēng)險的發(fā)生，尤其對于老年患者和合并腎性骨病的透析患者。

2 補(bǔ)充鐵劑

缺鐵性貧血(IDA)在CKD患者中很常見，非依賴性透析患者約50%存在IDA，透析依賴性患者IDA的患病率更高且更嚴(yán)重[8]。多項(xiàng)研究證實(shí)無論Hb正常與否，鐵缺乏均會導(dǎo)致乏力、頭痛、心動過速及認(rèn)知功能障礙等[9]。確診鐵缺乏需行骨髓穿刺活檢術(shù)，由于骨髓穿刺術(shù)為侵入性檢查，受經(jīng)濟(jì)、患者意愿等影響，臨床難以普及，目前主要以血清鐵蛋白(SF)及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)作為診斷鐵缺乏的主要臨床參考指標(biāo)。

CKD患者胃腸道耐受性減弱，鐵吸收受阻，而且鐵會增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)腸道損傷和影響腸道微生物群[10]，因此推薦CKD患者靜脈補(bǔ)鐵。但高劑量或反復(fù)靜脈補(bǔ)鐵時，可能會加速感染、動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展；KDIGO指南也不推薦全身活動性感染患者靜脈補(bǔ)鐵[4]。此外，F(xiàn)DA報道，CKD患者靜脈補(bǔ)鐵時已出現(xiàn)近百例過敏反應(yīng)，約50%發(fā)生在首次給藥期間，因此，靜脈補(bǔ)鐵時需檢測患者生命體征，以防過敏反應(yīng)的發(fā)生。

新型鐵制劑似乎為CKD患者IDA更有前景的治療方法。檸檬酸鐵(Ferric citrate, FC)已被證明可改善透析及非透析患者的鐵代謝并糾正貧血[11]，F(xiàn)C可減少透析患者的ESAs和腸外鐵的使用量，而且可降低高磷血癥風(fēng)險[12]，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于CKD患者IDA的治療[13]。此外，另一類通過透析液傳遞的新型鐵劑焦磷酸鹽鐵(Ferric pyrophosphate citrate, FPC)，能更好地維持Hb、TSAT和SF，顯著減少ESA劑量[14]。其他新型鐵制劑還包括麥芽醇鐵和脂質(zhì)/蔗糖鐵等，目前正處于臨床研究階段。

3 低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑

人體中有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)為其中一種，有α和β兩種亞基。HIF-2α調(diào)控EPO在肝臟及腎臟的合成,同時在鐵吸收和利用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其表達(dá)受三種酶的控制, 統(tǒng)稱為HIF-PHIs。羅沙司他是一種HIF-PHI，我國2021年納入治療腎性貧血的一線用藥。臨床研究表明羅沙司他與ESA相比具有同樣的效果，可糾正腎性貧血[15-16]。

炎癥是CKD患者晚期的共同特征，也是進(jìn)展為ESRD的危險因素[17]，為ESA低反應(yīng)貧血的常見原因之一，其他原因還包括EPO抵抗、鐵代謝紊亂等。HIF-PHIs的主要特征之一是改善鐵代謝，良好的鐵代謝對有效的造血功能至關(guān)重要。有研究表明，長效ESA換為羅沙司他后，造血功能和鐵利用率增加[18]，這表明當(dāng)使用ESA和使用羅沙司他時，鐵的最佳狀態(tài)存在差異。此外，日本和我國3期RCT亞組分析結(jié)果顯示，羅沙司他改善貧血時不受CRP水平的影響，羅沙司他治療組Hb達(dá)標(biāo)率顯著高于ESA治療組[15-16]。而且，Zhou等人研究結(jié)果表明，ESA低反應(yīng)性貧血接受羅沙司他治療Hb達(dá)標(biāo)率可達(dá)80%以上[19]。因此，在ESA低反應(yīng)貧血的治療中，可考慮使用羅沙司他。

考慮到ESA及鐵劑對心血管不良事件的影響，羅沙司他對心血管的潛在影響引起了多數(shù)學(xué)者的關(guān)注。有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)穩(wěn)定HIF可減少心肌梗死面積、改善心功能[20]，這是ESA難以實(shí)現(xiàn)的。目前，羅沙司他能否降低心血管不良事件的風(fēng)險還沒有明確答案，對于心血管疾病患者仍需慎重使用。我國正在進(jìn)行一項(xiàng)使用羅沙多司他治療急性ST段抬高型心肌梗死的臨床試驗(yàn)，旨在評估短時間給予HIF-PHIs治療早期急性心肌梗死的有效性和安全性(NCT04803864)；此外，尚有兩項(xiàng)4期臨床試驗(yàn)(NCT04059913和NCT04134026) 正在我國正在進(jìn)行，這將為臨床用藥提供更好的參考。

4 鐵調(diào)素抑制劑

鐵調(diào)素(Hepcidin, Hep)是一種抗菌多肽，由肝臟合成分泌，主要調(diào)節(jié)鐵吸收及釋放。CKD患者由于腎小球?yàn)V過率降低、Erythroferrone(ERFE)合成減少及炎癥狀態(tài)，使得Hep升高。研究表明， Hep過高可能是CKD患者合并感染和心血管疾病主要發(fā)病機(jī)制[21]，因此，降低Hep水平對CKD患者的預(yù)后具有重要意義。

4.1 BMP6-HJV-SMAD通路抑制劑 LDN-193189是針對BMP6-HJV-SMAD通路的抑制劑，具有很高的效力和選擇性。動物研究表明LDN-193189可降低Hep水平,增加血清鐵濃度及運(yùn)鐵蛋白表達(dá)增加，提高Hb水平和紅細(xì)胞壓積[22]。

4.2 IL-6-STAT3通路抑制劑 一項(xiàng)1/2期安慰劑對照試驗(yàn)觀察了抗IL-6配體抗體對血液透析患者炎性貧血的影響[23]，結(jié)果顯示，抗IL-6配體抗體治療后患者炎性指標(biāo)及ESA耐藥指數(shù)顯著降低，血清鐵、TSAT升高。而且，抗IL-6受體抗體Tocilizumab也有降低血清Hep、提高Hb的作用[24]，這為ESA低反應(yīng)貧血患者提供了新的契機(jī)；但是抗IL-6治療具有抗炎作用的同時，也與免疫抑制作用的風(fēng)險相關(guān)。

4.3 鐵調(diào)素生成抑制劑 LY3113593和LY2928057為Hep生成抑制劑。在CKD患者的1期研究發(fā)現(xiàn)LY3113593增加了血清鐵、TSAT及Hb[25]。但是，2015年至今，關(guān)于Hep抑制劑的研究很少。此類藥物用于治療腎性貧血可能還需很長時間。

4.4 以ERFE為靶點(diǎn)的藥物 ERFE在人類骨髓中高表達(dá)，主要由未成熟紅細(xì)胞合成分泌。目前認(rèn)為ERFE可抑制鐵調(diào)素Hep的表達(dá)，促進(jìn)鐵的吸收和釋放。ESA低反應(yīng)貧血患者Hep升高，限制了鐵吸收和利用，以ERFE靶點(diǎn)的藥物對這類患者可能是非常有價值的。

5Activintraps

Activin屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，可通過影響紅系祖細(xì)胞或前體細(xì)胞來調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成。Sotatercept 是ActRIIA-IgG1融合蛋白。一項(xiàng)針對ESRD患者的Ⅱ 期多中心研究結(jié)果顯示，sotatercept皮下給藥時Hb反應(yīng)率(>100g/L)高于安慰劑組，同時有減緩CKD患者的血管疾病進(jìn)展的作用[26]。

6 小結(jié)

新型口服藥物HIF-PHIs對腎性貧血的管理具有里程碑式意義，但考慮到目前的HIF-PHIs特異性不高，其他潛在不良影響還需要在未來的臨床應(yīng)用中去發(fā)現(xiàn)，特別是對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響。此外，鐵調(diào)素通路抑制劑、激活素以及其他藥物，包括EPO基因技術(shù)、維生素D等，都有望成為治療腎性貧血的有效方法。