牛牙癥1 例及其家系的臨床特點并文獻(xiàn)回顧

張 菁 李午麗 金 潔 孫 成 王 璐 趙春暉

安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 安徽省口腔疾病研究重點實驗室，安徽合肥 230032

牛牙癥是一種罕見的牙齒解剖形態(tài)異常，可累及乳恒牙，常見于磨牙。因不同種族和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，文獻(xiàn)報道的發(fā)病率差異較大，為0.57%～4.37%[1]。牛牙癥可以單獨發(fā)生，也可以伴發(fā)其他牙齒發(fā)育異常，也可以作為綜合征的伴發(fā)癥狀。其臨床表現(xiàn)為，患牙在釉牙骨質(zhì)界處（cemento-enamel junction，CEJ）缺乏收縮，CEJ 至根分叉的距離增加，導(dǎo)致髓室底和根分叉向牙根方移位，牙根短小[1-3]。該病可散發(fā)，也可表現(xiàn)出家族聚集性特點。牛牙癥多數(shù)為個案報道，家系少見[4-7]。本研究現(xiàn)報道1 例牛牙癥家系，其父母為三代內(nèi)旁系親屬結(jié)婚，暗示遺傳因素可能在本病例中發(fā)揮作用，因此采用全外顯子測序技術(shù)（whole-exome sequencing，WES）對該家系進(jìn)行測序分析，以探索該病的遺傳學(xué)病因，其結(jié)果可為提高臨床醫(yī)師對牛牙癥的認(rèn)識提供參考。

1 病例資料

患者，男，15 歲，因“左上后牙有大洞食物嵌塞，反復(fù)疼痛半年”于2020 年11 月5 日至安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院就診。既往史：自述體健，無系統(tǒng)性疾病。家族史：父母自述體健，無系統(tǒng)性疾病，父母的爺爺為兄弟關(guān)系，家族內(nèi)無類似疾病。檢查：26 腭頜面洞，洞內(nèi)大量黑色軟腐，可探及穿髓孔，探痛（-），叩痛（+），冷熱診無反應(yīng)，松動度無；牙齦輕度紅腫，菌斑較多，未探及牙周袋。X 線根尖片顯示：26 冠方低密度陰影達(dá)髓腔；26 髓腔高大、髓腔內(nèi)可見白色高密度鈣化物樣阻射影，髓室垂直高度大，根分叉低，牙根短?。▓D1）；錐體束計算機斷層掃描檢查提示：26 有4 個根管，髓腔內(nèi)可見髓石樣鈣化物（圖2A～B），患者的所有磨牙（排除尚未萌出的第三磨牙）均具有類似影像學(xué)特征（圖2C～D）。臨床印象為牛牙癥。參照文獻(xiàn)[1,7]，牛牙癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：髓室頂最低點到髓室底最高點間距離，即髓室垂直高度（V1），髓室頂最低點到最長牙根根尖處間距離（V2），當(dāng)V1/V2≥0.2，且髓室底最高點到CEJ 間距離（V3）＞2.5 mm 時即診斷為牛牙癥（圖3A）。牛牙癥指數(shù)（taurodontism index，TI）=V1/V2×100%，將牛牙癥分為輕度（20%～＜30%），中度（30%～＜40%），重度（40%～75%）。通過對患者錐體束計算機斷層掃描的測量分析，計算該患者磨牙的TI 指數(shù)如下：16 為41.8%，17 為35.1%，26 為45.3%，27 為37%，36 為23.9%，37 為37.2%，46 為20.5%，47 為29.9%。同時，對先證者家屬進(jìn)行了X 線檢查，先證者母親被診斷為牛牙癥（圖3B～C）。

圖1 牛牙癥先證者X 線檢查

圖2 錐體束計算機斷層掃描橫斷面觀、冠狀面觀及矢狀面觀

圖3 牛牙癥示意圖、X 線檢查及家系圖

基因?qū)W檢查：先證者父母希望進(jìn)一步了解牛牙癥的遺傳風(fēng)險。因此，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及患者家長的知情同意，抽取患者及其父母外周靜脈血2～3 ml，送北京智因東方公司進(jìn)行全外顯子測序分析。測序結(jié)果提示先證者7 號染色體上存在SLC26A4，c.1286（exon11）C＞A 基因雜合變異，該位點變異來源于父親，母親為野生型。參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會指南[8]，致病等級判定為致病突變，但是由于該突變的基因型與臨床表型無共分離現(xiàn)象，排除該突變與牛牙癥的相關(guān)性。綜合分析，該家系的全外顯子基因組測序未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性較高的變異。

診斷、治療及轉(zhuǎn)歸：先證者診斷為多發(fā)性牛牙癥伴髓腔髓石，26 慢性根尖炎；母親診斷為多發(fā)性牛牙癥伴髓腔髓石。26 即刻行顯微根管治療術(shù)，術(shù)后X線檢查顯示近頰根有較多糊劑溢出根尖孔，其余根管恰填。患者于2021 年5 月17 日復(fù)診，無不良主訴，X 線檢查顯示，根尖溢出糊劑已吸收，牙齒愈合良好（圖4）。

圖4 26 X 線根尖片

經(jīng)檢索在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫，牛牙癥表型相關(guān)的遺傳病數(shù)據(jù)共25 條，大致可以分為綜合征型和非綜合征型。非綜合征型共有8 種，包括單獨發(fā)生和伴有其他牙齒發(fā)育異常的牛牙癥。當(dāng)家系診斷為牛牙癥時，致病基因尚未發(fā)現(xiàn)。已報道存在致病基因突變的家系，其牙齒表型常常更加嚴(yán)重，家系的診斷為釉質(zhì)發(fā)育不全、先天性缺牙等（表1）。牛牙癥的遺傳方式可分為常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR）、X 染色體隱性遺傳（X-linked recessive inheritance，XR）、常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）。

表1 牛牙癥（非綜合征型）的臨床和遺傳學(xué)特點

2 討論

臨床上，牛牙癥的患牙與正常牙通常無明顯差異，常在X 線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，其臨床特點為髓腔解剖變異大，且根管口靠近根尖段，走向復(fù)雜[9-11]，且髓腔鈣化率高達(dá)26.7%[1]。這些特點都為牛牙癥的治療帶來難度和挑戰(zhàn)。本病例借助于錐體束計算機斷層掃描和牙科顯微鏡明確定位了髓室底、根管口和髓石的位置，這為術(shù)中完善的根管治療打下基礎(chǔ)[12-13]。因牛牙癥治療難度較大，建議患者提高口腔保健意識，早期預(yù)防和定期復(fù)查。

關(guān)于牛牙癥的病因，主要分為以下幾種：①牛牙癥是一種發(fā)育延遲或退化的返祖現(xiàn)象，與Hertwig’s上皮根鞘內(nèi)陷的延遲有關(guān)[14-15]。②基因突變、染色體異常等[16-18]。③高磨耗性飲食或者遺傳多樣性與遺傳漂變[15]。④個別發(fā)生于下頜磨牙的牛牙癥可能與下頜骨感染相關(guān)[7]。另外有研究表明，牛牙癥在非綜合征型唇腭裂患者中高達(dá)60%～70%[19-20]，在正畸患者中可達(dá)15.06%[21]，均明顯高于正常人群，提示基因和牙根發(fā)育期的環(huán)境因素均可能導(dǎo)致牛牙癥的發(fā)生。本研究的家系為兩代牛牙癥患者，因此考慮遺傳因素可能發(fā)揮作用，但是WES 檢測未發(fā)現(xiàn)與牛牙癥相關(guān)聯(lián)的基因突變。經(jīng)文獻(xiàn)回顧[3,18,22]，針對單獨發(fā)生的牛牙癥家系，目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的致病基因，提示牛牙癥的遺傳學(xué)背景復(fù)雜，有非編碼區(qū)發(fā)生突變的可能性，未來需積累更多的家系，進(jìn)行遺傳病因?qū)W分析。

本研究家系較小，無法確定其準(zhǔn)確的遺傳模式，但由于患者父母為三代內(nèi)旁系親屬結(jié)婚，提示該病可能為隱性遺傳模式[23]。本家系經(jīng)WES 檢測發(fā)現(xiàn)先證者及其父親攜帶SLC26A4 雜合致病突變，該基因為先天性耳聾的致病基因，需純合突變或雙位點雜合突變時才會發(fā)病[24]。因此，可為先證者提供的有益建議為，未來產(chǎn)前檢查應(yīng)注意排查SLC26A4 基因突變，如雙方均攜帶SLC26A4 突變，則極有可能造成子代聽力缺陷。

綜上所述，牛牙癥是一種口腔罕見病[25]，具有一定的隱匿性，這將導(dǎo)致其早期臨床檢出率較低，提示臨床醫(yī)師接診到牛牙癥患者，應(yīng)加強口腔衛(wèi)生宣教并進(jìn)行早期干預(yù)，避免牙髓疾病的發(fā)生。另外，牛牙癥可為綜合征的表型之一，有家族聚集性特點，臨床醫(yī)師應(yīng)注意詢問患者全身狀況及家族史，以明確遺傳因素在牛牙癥發(fā)病中的作用，這將有利于進(jìn)一步提高人們對于牛牙癥的病因?qū)W認(rèn)識。