芪參還五膠囊聯(lián)合吡拉西坦膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型的療效及對(duì)患者認(rèn)知功能、日常生活能力和氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響※

霍飛飛 崔友祥 王世信 胡方梅 劉國華 王樹峰

(1．河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病三科，河北 滄州 061001；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥藥學(xué)部，河北 滄州 061001；3. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，河北 滄州 061001；4. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院影像科，河北 滄州 061001)

血管性癡呆是因各種腦血管病變所引起的以進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙及人格改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的腦功能障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)老年期癡呆中有40%以上屬于血管性癡呆，該病已成為繼阿爾茨海默病之外老年期癡呆的主要病因[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，引起血管性癡呆的腦血管疾病多發(fā)生于顳葉、額葉、邊緣系統(tǒng)等部位，上述部位損傷后可對(duì)患者的記憶、注意力、語言等認(rèn)知功能造成損害，對(duì)于該病的治療主要以改善疾病部位神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧及代謝紊亂，防止神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步受損為目的，雖然西醫(yī)治療有一定效果，但其療效尚有提高的空間[3-4]。根據(jù)血管性癡呆的表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”“癡證”“善忘”范疇，此類患者辨證多為痰瘀互結(jié)證，痰濁與瘀血互結(jié)可致腦髓壅塞而使腦竅昏蒙，元神被擾，神志欠清，加上此類患者多有中風(fēng)病史，發(fā)病初期多有氣血運(yùn)行無力、氣血瘀滯的表現(xiàn)，對(duì)于該病的治療應(yīng)以補(bǔ)氣活血、行氣祛瘀為主[5]。芪參還五膠囊為我院院內(nèi)制劑，在補(bǔ)陽還五湯基礎(chǔ)上加減而成，該藥用于血管性癡呆的研究雖有報(bào)道，但機(jī)制尚不明確。2019年1月至2020年1月，我們?cè)谶晾魈鼓z囊治療基礎(chǔ)上加用芪參還五膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型47例，并與單純應(yīng)用吡拉西坦膠囊治療47例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者認(rèn)知功能、日常生活能力和氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國癡呆診療指南》[6]中癡呆的相關(guān)診斷；有腦血管病引起的神經(jīng)學(xué)體征，有明確的腦血管病史并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；癡呆與腦血管病有因果關(guān)系，癡呆發(fā)生于腦血管病后3個(gè)月內(nèi)或突然發(fā)作。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中痰瘀互結(jié)證的相關(guān)診斷，主癥：智力下降，頭痛頭重；次癥：脘腹脹滿，唇甲紫黯，肢體困重，面色晦黯；舌脈：齒痕舌，舌淺黯或有瘀點(diǎn)，舌苔白膩，脈滑或弦澀。主癥符合2項(xiàng)，次癥符合2項(xiàng)以上，舌象及脈象符合其中任1項(xiàng)則可明確辨證。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)治療藥物過敏者；因全身性疾病、遺傳性等因素引起的癡呆或阿爾茨海默病患者；腦血管疾病前即有認(rèn)知障礙者；嚴(yán)重肝腎功能異常者；酒精依賴者。

1.2 一般資料 全部94例均為我院腦病三科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組47例，男33例，女14例；年齡55～71歲，平均(62.97±5.88)歲；病程3～13個(gè)月，平均(9.02±2.35)個(gè)月；合并原發(fā)性高血壓38例，2型糖尿病21例。對(duì)照組47例，男31例，女16例；年齡56～73歲，平均(63.18±5.74)歲；病程4～15個(gè)月，平均(8.93±2.17)個(gè)月；合并原發(fā)性高血壓39例，2型糖尿病23例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂等常規(guī)治療，合并原發(fā)性高血壓、2型糖尿病者予降壓、降糖治療。

1.3.1 對(duì)照組 予吡拉西坦膠囊(延邊大學(xué)草仙藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026700)0.8 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予芪參還五膠囊。藥物組成：黃芪、人參、地龍、僵蠶、全蝎、水蛭、川芎、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、醋大黃、冰片。由醫(yī)院制劑室制備，上述藥物按一定比例混合后打粉裝膠囊，每粒含藥粉0.45 g，每次1.8 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效。②治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中痰瘀互結(jié)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，主癥2項(xiàng)分別記0～6分，次癥4項(xiàng)分別記0～3分，舌脈各記0～1分，總分26分，得分越高病情越嚴(yán)重。③治療前后采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)[8]進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，該量表共5個(gè)項(xiàng)目，總分30分，得分越高患者認(rèn)知功能越好。④在治療前后采用日常生活能力量表(ADL)[9]進(jìn)行評(píng)估，該量表共14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目1～4分，總分56分，得分越高日常生活能力越強(qiáng)。⑤治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，置含抗凝劑試管中以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min后分取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(ADVIA XPT型，美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司)檢測(cè)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及腦損傷指標(biāo)中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。⑥記錄并比較治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 采用MMSE療效指數(shù)判定臨床療效。療效指數(shù)=(治療后MMSE評(píng)分-治療前MMSE評(píng)分)/治療前MMSE評(píng)分×100%。顯效：療效指數(shù)>20%；有效：療效指數(shù)在12%～20%之間；無效：療效指數(shù)<12%[8]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率85.11%(40/47)，對(duì)照組總有效率65.96%(31/47)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分較本組治療前降低(P<0.05)，MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后SOD、MDA水平比較 2組治療后SOD水平較本組治療前升高(P<0.05)，MDA水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組SOD水平高于對(duì)照組(P<0.05)，MDA水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后SOD、MDA水平比較

2.4 2組治療前后S100β、NSE水平比較 2組治療后S100β、NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后S100β、NSE水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組47例，頭暈1例，惡心、嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.38%(3/47)；對(duì)照組47例，皮疹1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.26%(2/47)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

血管性癡呆是在腦血管疾病引起腦組織缺血、缺氧損傷基礎(chǔ)上發(fā)展而來的認(rèn)知功能障礙綜合征，該病的病情呈階梯狀進(jìn)展，若持續(xù)處于腦血流低灌注狀態(tài)則可引起不可逆損傷[10]。治療血管性癡呆的重點(diǎn)在于提高腦部血液供應(yīng)以保證其正常代謝[11]。本研究2組患者均予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂等常規(guī)治療，以改善微循環(huán)，合并原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等合并癥者予降壓、降糖治療。對(duì)照組在常規(guī)基礎(chǔ)上加吡拉西坦膠囊這一腦代謝改善藥物，可促進(jìn)腦內(nèi)ADP向ATP轉(zhuǎn)化，還可通過促進(jìn)乙酰膽堿合成及增強(qiáng)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)作用而促進(jìn)腦內(nèi)代謝，增加多巴胺釋放，以改善腦內(nèi)代謝能量狀態(tài)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管性癡呆多在中風(fēng)后發(fā)生，與毒損腦絡(luò)密切相關(guān)，此處之毒系指臟腑功能及氣血運(yùn)行失常而致體內(nèi)生理、病理產(chǎn)物無法排出在體內(nèi)蘊(yùn)積所成之毒[12]。中風(fēng)疾病之毒以痰濁、瘀血為主，不僅可破壞形體，痰濁、瘀血互結(jié)還可使腦氣與臟氣不相順接，使腦絡(luò)瘀阻，痰濁結(jié)于清竅，神機(jī)失用發(fā)為癡呆[13]。在《素問·調(diào)經(jīng)論》中有“血并于下，氣并于上，亂而善忘”的記載，《辨證錄》則有“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病”，可見古人認(rèn)為血管性癡呆可由痰瘀互結(jié)而成。但中風(fēng)患者多為老年人，正如《雜病源流犀燭》載“人至五六十歲，氣血就衰，乃有中風(fēng)之病”，老年人因臟腑虛損而致氣血運(yùn)行無力，使血行瘀滯，瘀血內(nèi)生，加上脾氣虧虛，失于運(yùn)化而使痰濕內(nèi)生，因此對(duì)于血管性癡呆痰瘀互結(jié)證的患者治療時(shí)除需行氣活血、祛瘀化痰之外，還需注意加以補(bǔ)氣、補(bǔ)血之品[14]。

芪參還五膠囊是在名方補(bǔ)陽還五湯基礎(chǔ)上加減而成，因考慮到血管性癡呆患者多發(fā)生于中風(fēng)病后，有氣血運(yùn)行無力、氣滯血瘀的表現(xiàn)，方中選擇黃芪作為君藥，有益氣和血、扶正祛邪作用，加人參大補(bǔ)元?dú)獾淖饔?，兩者合用可起到益氣健脾和胃的作用，以補(bǔ)益氣血；地龍、水蛭、僵蠶、全蝎等蟲類藥材則取其走竄之性，長(zhǎng)于祛風(fēng)通絡(luò)，化痰散結(jié)；當(dāng)歸有活血養(yǎng)血作用，既可活血化瘀又可補(bǔ)血，有化瘀而不傷血作用，當(dāng)歸與醋大黃配伍可瀉血分之熱，祛瘀滯之血；遠(yuǎn)志有益智安神、祛痰消腫之功，與蟲類藥材配伍可消除結(jié)于腦絡(luò)的痰濁；川芎素有血中氣藥之稱，有活血行氣、祛風(fēng)止痛作用，該藥藥性走竄，既可上行頭目，還可下達(dá)血海，有引藥上行作用；冰片可消諸竅之火。諸藥配伍，共奏補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)、熄風(fēng)化痰之功，使陰陽之氣順接，腦絡(luò)得通，髓海得養(yǎng)，神機(jī)復(fù)用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，冰片具有促進(jìn)其他藥物通過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積的作用，可加強(qiáng)對(duì)腦組織的保護(hù)作用[15-16]。

中醫(yī)證候評(píng)分為近年中醫(yī)臨床研究中常用的分級(jí)賦分方法，實(shí)現(xiàn)了將證候療效以客觀積分形式呈現(xiàn)，使中醫(yī)證候得以量化評(píng)估。MMSE評(píng)分則是目前常用的評(píng)估患者智力狀態(tài)、認(rèn)知功能缺損程度的量表，該量表為目前國內(nèi)外癡呆篩選的首選量表之一，本研究選擇該量表評(píng)估治療前后患者癡呆癥狀改善情況。ADL評(píng)分則主要通過對(duì)患者進(jìn)食、洗漱等為滿足生活而進(jìn)行的必要活動(dòng)進(jìn)行量化分析以評(píng)估患者的日常生活能力。本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分較本組治療前降低(P<0.05)，MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。提示芪參還五膠囊可改善血管性癡呆患者中醫(yī)證候，緩解癡呆癥狀，并提高患者的日常生活能力。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在血管性癡呆的病理損傷過程中發(fā)揮著重要的作用，腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷后可產(chǎn)生大量的氧自由基，氧自由基可改變神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的鈉鉀ATP酶活性并激活MDA受體，由其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性可損傷神經(jīng)元而影響患者的認(rèn)知功能。MDA為脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可直接反映組織受自由基損傷程度，SOD則為人體氧自由基清除酶，主要起阻斷自由基損傷，抑制一氧化氮合成的作用[17]。同時(shí)本研究還選擇S100β、NSE作為觀察指標(biāo)，S100β為鈣離子結(jié)合蛋白的一種，在神經(jīng)元受損后可釋放入血以反映神經(jīng)元壞死程度；NSE則主要存在于神經(jīng)組織中，當(dāng)神經(jīng)元損傷時(shí)其可透過血腦屏障入血而使其在血液中濃度升高[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后SOD水平較本組治療前升高(P<0.05)，MDA水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組SOD水平高于對(duì)照組(P<0.05)，MDA水平低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后S100β、NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示芪參還五膠囊治療血管性癡呆的作用機(jī)制可能與改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕腦組織損傷有關(guān)。這可能是因?yàn)檐螀⑦€五膠囊中含有黃芪甲苷等活性物質(zhì)，其通過提高活化氧簇水平而提高腦組織的抗氧化能力；人參皂苷則被證實(shí)可通過調(diào)控腦內(nèi)巢蛋白水解而改善缺血再灌注損傷；水蛭、全蝎等蟲類藥材則含有大量的水解蛋白酶等溶栓物質(zhì)，不僅可溶解血栓，還有軟化血管，恢復(fù)動(dòng)脈彈性的作用，并可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)而加速改善腦循環(huán)，緩解缺血缺氧性損傷有關(guān)，至于其具體分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究[19-20]。

綜上所述，芪參還五膠囊聯(lián)合吡拉西坦膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型，可提高患者臨床療效，改善患者認(rèn)知功能和日常生活能力，其作用機(jī)制可能與改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低腦損傷指標(biāo)有關(guān)。