中藥治療腎性貧血的研究概述

占永標(biāo) 沈萬生 周紅

[摘要] 腎性貧血是慢性腎臟病（CKD）患者的常見并發(fā)癥，主要與促紅細胞生成素（EPO）分泌不足、鐵代謝紊亂、氧化應(yīng)激和微炎癥狀等相關(guān)，目前主要采用補充外源性促紅細胞生成素和鐵劑的治療方案，臨床存在血紅蛋白達標(biāo)率低、患者依從性差的問題，且藥物所致心血管事件、感染等并發(fā)癥多。祖國醫(yī)學(xué)認為該病本虛標(biāo)實，虛實夾雜，阻礙新血生成，補腎健脾瀉濁是中醫(yī)治療腎性貧血的主要方法?，F(xiàn)代研究表明，中藥通過促進內(nèi)源性促紅素釋放，協(xié)同外源性促紅素補充提高療效，減輕氧化應(yīng)激和微炎癥，改善營養(yǎng)狀況等多靶點途徑促進血紅蛋白合成，糾正貧血，且中藥治療補血而不滯血，副作用少，價格相對低廉，具有廣闊的應(yīng)用前景，值得臨床進一步探討和推廣。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟病;腎性貧血;中藥;病機

[中圖分類號] R255.5;R556? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0148-05

Summary of research on traditional Chinese medicine in the treatment of renal anemia

ZHAN Yongbiao? ?SHEN Wansheng? ?ZHOU Hong

Department of Rheumatology， Immunology and Nephrology， Zhejiang Xiaoshan Hospital， Hangzhou? ?311202， China

[Abstract] Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease（CKD）patients. It is mainly related to insufficient secretion of erythropoietin（EPO）， iron metabolism disorder， oxidative stress， and mild inflammation symptoms. Exogenous erythropoietin and iron supplement are the main currently the main treatment plan. There are clinical problems of low hemoglobin compliance rate and poor patient compliance. And there are many complications such as cardiovascular events and infections caused by drugs. Traditional Chinese medicine believes that the disease has a deficiency in its origin and an excess in its original form， which is a mixture of deficiency and excess， which hinders the production of new blood. Invigorating the kidney， strengthening the spleen， and reducing turbidity is the main method of Chinese medicine to treat renal anemia. Modern research shows that traditional Chinese medicine promotes hemoglobin synthesis and corrects anemia by traditional Chinese medicine promoting the release of endogenous erythropoietin， cooperating with exogenous erythropoietin supplementation to improve efficacy， reducing oxidative stress and micro-inflammation， improving nutritional status. And Traditional Chinese medicine is a treatment for blood enrichment without blood stagnation， with few side effects and relatively low price. It has broad application prospects and is worthy of further clinical exploration and promotion.

[Key words] Chronic kidney disease; Renal anemia; Traditional Chinese medicine; Pathogenesis

慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）已經(jīng)成為我國一個重要的公共健康問題，而腎性貧血是慢性腎臟病患者的常見并發(fā)癥，有50%以上的慢性腎臟病患者存在貧血，有一半的新透析患者在透析前未進行貧血糾正[1]，嚴重影響患者的預(yù)后。腎性貧血的發(fā)生主要與患者體內(nèi)促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO，簡稱促紅素）分泌不足、紅細胞生成抑制物產(chǎn)生、鐵代謝紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥等相關(guān)。作為腎性貧血治療的主要方法，促紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑治療臨床達標(biāo)率低、患者依從性差，且藥物所致心血管事件、感染等并發(fā)癥多;腎性貧血雖為西醫(yī)病名，但中醫(yī)對此亦有較為深入的認識，主要將其歸為“虛勞”“腎勞”的范疇。研究表明，中藥治療腎性貧血具有多靶點、副作用較少的特點，費用相對低廉，因此值得臨床進一步探討，現(xiàn)報道如下。

1 中醫(yī)對腎性貧血的認識

中醫(yī)學(xué)素來認為，脾胃為后天之本，氣血生化之源，腎藏精，精血同源;因此，中醫(yī)將血的生成歸于營氣、津液以及腎藏之精的化生。中醫(yī)對腎性貧血的認識多基于以上理論，并結(jié)合慢性腎衰竭虛實夾雜的病機特點進行探索。如余承惠認為，該病本在脾腎虧虛，標(biāo)在濕熱、瘀血、濁毒，疾病早期宜補腎固本，健脾養(yǎng)胃，疾病后期則需利濕泄?jié)?，活血通絡(luò)[2]。曹式麗認為，本病根在脾腎虧虛，瘀血內(nèi)阻、腎絡(luò)不通是關(guān)鍵，因此當(dāng)脾腎同治，全程活血祛瘀，如聚水成濕，郁而化熱，形成熱毒，需祛除濕濁毒邪、活血化瘀利水[3]。茅燕萍認為，本病病位在脾、腎，本虛為先，最終呈現(xiàn)虛實夾雜之證，其將腎性貧血分為脾腎氣虛、腎精虛損以及濁瘀互結(jié)三證，分別予歸脾湯、左歸丸、桃核承氣湯加減治療[4]。馬鴻杰認為，血液的化生需要水谷精微和腎精，瘀血是腎臟疾病的主要病理產(chǎn)物，故腎性貧血的治療除補益脾腎、益氣養(yǎng)血外，當(dāng)活血化瘀，強調(diào)滋補不宜太過，活血不宜動血[5]。李一北等[6]認為，腎性貧血治療，宜補益脾腎治其本，活血和絡(luò)化濕治其標(biāo)，以達“祛邪匡正”之目的，重視顧護胃氣，全程使用理氣和胃、健脾助運之品，提倡“血肉有情之品”的使用，以契合脾腎衰敗、腎精虧虛的病機特點。

總之，中醫(yī)認為，腎性貧血以脾腎虧虛為本，夾雜瘀血、濕熱、毒濁等有形實邪，從而阻礙新血的生成。補腎健脾瀉濁是中醫(yī)治療本病的主要方法。

2 中醫(yī)藥參與腎性貧血治療的作用機制

2.1 促進內(nèi)源性促紅素釋放，協(xié)同外源性促紅素補充，提高療效

促紅細胞生成素是腎性貧血治療的最主要藥物，其主要由腎小管周圍間質(zhì)成纖維細胞合成，可作用于紅系集落形成單位、原始紅細胞、嗜堿性成紅細胞表面EPO受體，通過阻止紅系造血祖細胞的凋亡，從而增加外周血紅細胞數(shù)量[7]。外源性促紅素補充治療腎性貧血，開創(chuàng)了西醫(yī)腎性貧血治療的里程碑，但隨著促紅素抵抗的出現(xiàn)、促紅素的大劑量使用和鐵劑的濫用，導(dǎo)致心血管事件、感染等并發(fā)癥大量發(fā)生，增加了住院率和死亡率[8]。低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可促進內(nèi)源性促紅素生成，增加鐵的生物利用性，促進造血。與外源性促紅素和鐵劑相比，其可顯著改善預(yù)后，降低不良事件風(fēng)險[9]，但也存在著上呼吸道感染、動靜脈內(nèi)瘺血栓形成、高鉀血癥等并發(fā)癥[10]。而中藥在促進內(nèi)源性促紅素釋放，協(xié)同外源性促紅素補充提高療效，改善促紅素抵抗，有積極作用。

多種中藥和方劑可促進內(nèi)源性促紅素釋放，改善貧血。當(dāng)歸是中醫(yī)傳統(tǒng)補血要藥，研究表明，其提取物當(dāng)歸多糖可通過抑制HIF-2α的降解，緩解NF-κB和GATA2對EPO基因轉(zhuǎn)錄的抑制，并可能參與了對HIF信號通路的抑制，增加了內(nèi)源性EPO的釋放[11];此外，當(dāng)歸多糖聯(lián)合黃芪多糖對EPO的促進作用優(yōu)于單用當(dāng)歸多糖[12]。侯本華等[13]發(fā)現(xiàn)，在運動和復(fù)方壯陽中藥（由仙茅、黃芪、鹿茸、丹參等組成）的雙重刺激下，可以促進大鼠EPO的分泌，減輕運動所致的紅細胞、血紅蛋白下降。SEPOR（可溶性促紅素受體）是EPO結(jié)合EPOR的負性調(diào)節(jié)蛋白，可降低血清EPO濃度。而右歸飲可顯著升高CKD大鼠血清、睪丸和腎臟中EPO水平，降低SEPOR，升高EPO與SEPO比值[14]。復(fù)方阿膠漿能夠在整體上有效治療腎性貧血大鼠，其機制可能包括上調(diào)腎皮質(zhì)EPO mRNA和骨髓單個核細胞EPOR mRNA的水平，促進體內(nèi)EPO的表達，增強骨髓紅系造血功能[15]。

中藥聯(lián)合促紅素治療腎性貧血，可減少促紅素的使用劑量，提高療效。李玫等[16]在鐵劑、飲食控制、降壓等治療的基礎(chǔ)上，治療組予歸脾湯加減聯(lián)合EPO4000 U每周2次治療，對照組則予EPO4000 U，每周2～3次治療，治療3個月，治療組血紅蛋白、紅細胞壓積（HCT）、鐵蛋白較對照組明顯升高，因此作者認為上述治療方案較單純EPO治療長期療效更好，作用更持久。趙平[17]研究表明，黑地黃丸在提高腎性貧血患者紅細胞（RBC）、血紅蛋白、紅細胞壓積，改善腎功能的同時，能夠減少rHuEPO的使用劑量，且EPO劑量在治療的第3周后減少最明顯，在治療的4～5周開始，黑地黃丸可降低促紅素抵抗指數(shù)，促進貧血的糾正。郭傳琦等[18]將32例采用促紅素注射液、口服鐵劑、葉酸等治療方案的腎性貧血患者作為對照組，治療組則是在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味四物湯治療。3個月后治療組患者的RBC、HB、HCT均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，加味四物湯聯(lián)合含有促紅素的一般治療可顯著升高腎性貧血患者血紅蛋白，改善造血功能，減少促紅素注射液的使用劑量。

2.2 中藥調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，改善微炎癥狀態(tài)，糾正貧血

2.2.1 中藥減輕慢性腎功能衰竭患者氧化應(yīng)激反應(yīng)? ①氧化應(yīng)激參與腎性貧血發(fā)生的整個過程。其通過抑制EPO基因的表達，減輕EPO誘導(dǎo)的EPOR酪氨酸激酶的磷酸化，導(dǎo)致EPO抵抗[19];通過NF-κB通路上調(diào)鐵調(diào)素水平，導(dǎo)致鐵的吸收和利用障礙[20]，臨床靜脈鐵的應(yīng)用增加自由基的生成，加劇氧化反應(yīng)[21]。②中藥可減輕慢性腎衰竭患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。張永敏[22]研究表明，由黃芪、土茯苓、山萸肉等組成的扶正化濁通絡(luò)方可提高慢性腎衰竭患者超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，降低丙二醛（MDA），顯示本方可有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。劉興國等[23]研究表明，對慢性腎衰竭患者采用黃連溫膽湯聯(lián)合前列地爾治療后SOD、GSH-Px水平高于單純應(yīng)用前列地爾組，而MDA要低于單純前列地爾組，提示黃連溫膽湯可減輕氧化應(yīng)激損傷。王億平等[24]研究表明，在中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療外，采用清腎顆粒治療濕熱證慢性腎衰竭患者，結(jié)果顯示上述治療后ROS、MDA水平較治療前降低，而SOD較治療前升高，療效優(yōu)于單純中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療的對照組，提示清腎顆?？梢种茲駸嶙C慢性腎衰竭患者的氧化應(yīng)激，增強抗氧化能力。Wang 等[25]研究表明，白術(shù)提取物白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可提高5/6腎切除大鼠過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px、SOD活性，降低肌肉及血清MDA水平，減輕線粒體腫脹，抑制活性氧自由基（ROS）產(chǎn)生。Ji 等[26]研究表明，黃芪提取物黃芪甲素Ⅳ可減輕IS誘導(dǎo)的腎損傷大鼠氧化應(yīng)激標(biāo)志物8OHdG在腎小球和腎小管的表達，且20 mg/kg劑量的黃芪甲素Ⅳ治療可降低MDA水平，提高SOD活性，顯著降低細胞色素C表達，作者認為黃芪甲素改善IS誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損傷的機制與其抑制氧化應(yīng)激相關(guān)。

2.2.2 中藥對改善慢性腎功能衰竭患者微炎癥狀態(tài)的作用? ①導(dǎo)致慢性腎臟病患者慢性炎癥的因素眾多，如促炎因子產(chǎn)生增多、氧化應(yīng)激、酸中毒、慢性感染、脂質(zhì)代謝異常以及腸道微生態(tài)失調(diào)等[27]。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）可以快速、準(zhǔn)確的反映患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)[28]，當(dāng)CRP水平>3.0 mg/L可用于預(yù)測微炎癥發(fā)生的可能性[29]。腎性貧血患者的紅細胞數(shù)目與CRP呈負相關(guān)，紅細胞數(shù)目可以部分反映患者的炎癥狀況[30]。IL-6對腎性貧血的產(chǎn)生有很大的影響，Akchurin等[31]研究表明，IL-6通過誘導(dǎo)體內(nèi)鐵調(diào)素的升高，降低紅細胞生成過程中鐵的利用，加重慢性腎臟病早期EPO的抵抗，加劇腎臟纖維化，導(dǎo)致腎功能進展，進一步減少腎臟產(chǎn)生EPO，導(dǎo)致腎性貧血。中藥能夠通過改善CKD患者的微炎癥狀態(tài)，下調(diào)鐵調(diào)素，糾正鐵代謝紊亂，升高血紅蛋白水平[32-33]，從而達到治療腎性貧血的目的。②多種中藥和方劑可降低炎癥因子水平。溫偉倫等[34]研究表明，采用大黃水煎劑灌腸聯(lián)合西醫(yī)一般治療在降低慢性腎衰竭患者尿素氮、血肌酐、CRP及IL-6方面要顯著優(yōu)于單純一般西藥治療，提示上述方案在改善腎功能的同時，可改善微炎癥狀態(tài)。姜楠等[35]將實驗大鼠分為正常組、模型組、枯芩組和條芩組，除正常組外，其余均采用5/6腎切除造模慢性腎衰竭，正常組和模型組采用生理鹽水灌胃，枯芩組和條芩組分別予枯芩和條芩灌胃，8周后，枯芩組IL-6、CRP水平均明顯低于模型組，且枯芩組IL-6水平低于條芩組及正常組，12周后，條芩組和枯芩組IL-6、CRP水平均明顯低于模型組，表明黃芩可改善慢性腎衰竭大鼠的微炎癥狀態(tài)。龔學(xué)忠等[36]以制大黃、川芎為主藥的川黃1號方治療慢性腎臟病3期患者，觀察其對腎功能和微炎癥的影響，結(jié)果表明川黃1號治療后，eGFR明顯升高，SCr、BUN明顯下降，24 h尿蛋白減少;在炎癥指標(biāo)上，川黃1號明顯降低hs-CRP、TNF-α、IL-6水平，作者認為該方能有效保護CKD3期患者的腎功能，改善微炎癥狀態(tài)。胡蓉等[37]研究表明，由黃芪、人參、當(dāng)歸、大黃等中藥組成的腎衰營養(yǎng)膠囊可降低5/6腎切除CRF模型大鼠相關(guān)炎癥因子sICAM-1、VCAM-1、NF-κB、p65、TNF-α、IL-6等水平，提高了eNOS蛋白水平，因此，作者認為該膠囊可降低血管炎癥因子水平，抑制炎癥發(fā)生，減輕CKD大鼠腎功能損害。彭書玲等[38]將180例CKD3～4期患者隨機分為基礎(chǔ)組、對照組、試驗組，每組各60例，基礎(chǔ)組予飲食管理、控制血壓血糖、糾正貧血等治療，對照組在基礎(chǔ)治療外聯(lián)合金雙歧片，實驗組則在基礎(chǔ)治療外聯(lián)合金雙岐片和腎衰六君子湯，治療12周，結(jié)果表明，對照組和實驗組患者BNU、Scr、CRP、TNF-α以及嗜熱鏈球菌水平均較治療前降低，而保加利亞桿菌和長型雙歧桿菌數(shù)量則較治療前增加，因此，作者認為腎衰六君子湯結(jié)合益生菌治療，具有調(diào)節(jié)CKD患者腸道菌群紊亂、改善微炎癥的作用。

2.3 改善營養(yǎng)，促進血紅蛋白合成

由于蛋白質(zhì)分解加快，影響血紅蛋白的合成，臨床常用白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白等評估CKD患者的營養(yǎng)狀況[39]。中藥可改善其營養(yǎng)狀況，在升高血清白蛋白的同時還能有效糾正貧血。黃雪霞等[40]對60例行腹膜透析的尿毒癥患者隨機分為觀察組和對照組各30例，觀察組用參苓白術(shù)散聯(lián)合4 L/d的小劑量腹膜透析治療，對照組予8 L/d的常規(guī)腹膜透析治療，兩組治療6個月后，觀察組血白蛋白、血紅蛋白水平要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血肌酐、尿素氮并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，表明參苓白術(shù)散聯(lián)合小劑量腹膜透析在保持腎功能穩(wěn)定的情況下，可改善慢性腎衰竭患者的營養(yǎng)狀態(tài)。杜文[41]對167例存在營養(yǎng)不良的終末期腎病患者采用六君子湯治療2個療程，結(jié)果表明，與治療前相比，前白蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白顯著升高，Scr、BUN水平較前顯著降低，營養(yǎng)評分改善，上述有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，因此，作者認為對存在營養(yǎng)不良的終末期腎病患者給予六君子湯治療，可改善患者的營養(yǎng)不良狀況，提高免疫。張光等[42]將老年慢性腎衰竭患者隨機分為對照組和治療組，對照組采用降糖、降壓、糾酸等一般治療，治療組則在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎湯結(jié)腸透析，結(jié)果表明，治療組患者肌酐、尿素、C-反應(yīng)蛋白較前下降，營養(yǎng)指標(biāo)總蛋白、白蛋白和血紅蛋白較前升高，療效優(yōu)于一般治療的對照組，提示一般治療聯(lián)合益腎湯結(jié)腸透析在改善腎功能的同時，可有效改善營養(yǎng)狀況。于亞萍等[43]將60例脾腎氣虛型CKD患者分為對照組和治療組，對照組采用降糖降壓、保持酸堿平衡等一般治療，治療組在一般治療基礎(chǔ)上予益腎和胃方口服治療，結(jié)果表明，觀察組在白蛋白、血紅蛋白、BMI、肱三頭肌皮褶厚度方面較前顯著增高，而腎功能血肌酐、尿素氮則較前降低，對照組在上述兩方面變化不明顯，提示常規(guī)治療聯(lián)合益腎和胃方口服可顯著改善脾腎氣虛型CKD患者的腎功能及營養(yǎng)狀況。

綜上所述，中醫(yī)認為腎性貧血本虛標(biāo)實，治療當(dāng)補虛瀉實，補腎健脾瀉濁是中醫(yī)治療腎性貧血的主要方法。中藥治療腎性貧血具有促進內(nèi)源性促紅素釋放，協(xié)同外源性促紅素補充增加療效，減輕氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，以及改善營養(yǎng)狀況等多靶點作用，具有廣闊的應(yīng)用前景，值得臨床繼續(xù)深入探討。

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（收稿日期：2021-01-18）