靈芝多糖在糖尿病及其并發(fā)癥防治中的研究進(jìn)展

陳嘉駿，王 穎，桑婷婷，陳超杰，王興亞

靈芝多糖在糖尿病及其并發(fā)癥防治中的研究進(jìn)展

陳嘉駿，王 穎，桑婷婷，陳超杰，王興亞*

浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 311400

糖尿病是一種血糖水平異常增高的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，糖尿病及其并發(fā)癥的流行已經(jīng)對全球健康構(gòu)成了重大威脅。靈芝是我國珍貴的傳統(tǒng)中藥材，而靈芝多糖是靈芝的主要有效成分之一，具有多種藥理作用，包括抗腫瘤、提高免疫、抗肥胖及降血糖等。就靈芝多糖對糖尿病的作用及分子機(jī)制，重點是靈芝多糖對改善糖尿病并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括糖尿病腎病、糖尿病相關(guān)心臟疾病、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病足，并闡明其可能的分子作用機(jī)制。從多方面為靈芝多糖抗糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

靈芝多糖；糖尿??；糖尿病腎?。惶悄虿∠嚓P(guān)心臟疾?。惶悄虿∩窠?jīng)病變；糖尿病足；降血糖；調(diào)血脂

糖尿病已成為世界上繼腫瘤、心腦血管疾病之后第3大嚴(yán)重危害人類健康的常見慢性病，持續(xù)高濃度的血糖會引起全身性血管損傷，影響心臟、眼睛、腎臟和神經(jīng)，并會導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2019年全球糖尿病患者達(dá)4.63億，預(yù)計到2045年，糖尿病患者數(shù)量將增加至7億[1]。我國是世界上糖尿病患病率上升最快的國家之一，目前約有1.1億人口患有糖尿病，是糖尿病患者人數(shù)最多的國家[2]。因此，迫切需要實施相應(yīng)措施來預(yù)防糖尿病，加強(qiáng)糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)及治療，并利用生活方式和藥物干預(yù)手段來預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)展為并發(fā)癥。開發(fā)新的潛在藥物來防治糖尿病及其并發(fā)癥，具有非常重大的理論意義和實用價值。

靈芝為擔(dān)子菌綱，多孔菌科真菌赤芝(Leyss. ex Fr.) Karst或紫芝Zhao, Xu et Zhang的干燥子實體。最早記載于2000多年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》中。根據(jù)中醫(yī)陰陽五行學(xué)說，按五色將靈芝分為黃芝、赤芝、黑芝、白芝、青芝，統(tǒng)稱五芝，并附紫芝。書中闡述了6類靈芝的氣味、藥性和主治疾病?？偨Y(jié)概括起來，靈芝宜“心、肝、脾、肺、腎五臟之氣”，具有益心氣、扶正固本、延年益壽的功效，且“六芝皆無毒”的特性[3]。在民間，靈芝更是被視為“不死草”“仙藥”。因此，靈芝在傳統(tǒng)中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用源遠(yuǎn)流長，已有2000余年的藥用歷史[4]?，F(xiàn)代研究表明，從靈芝中分離出的各種化合物已超過200種，主要的活性成分有多糖、三萜、甾醇、蛋白質(zhì)、腺苷等。其中靈芝多糖是靈芝最關(guān)鍵的有效成分之一，在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、降血糖、調(diào)血脂等方面具有較好的藥理作用[5-7]。

關(guān)于靈芝多糖的結(jié)構(gòu)，通過前期的大量研究，人們已經(jīng)從靈芝子實體、菌絲體、孢子粉中提取和分離出不同種類的生物活性多糖。Xiao等[8]通過熱水浸提、DEAE Sepharose Fast Flow色譜柱法和凝膠滲透色譜從靈芝子實體中提取分離出由葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖和半乳糖組成，以β-糖苷鍵連接的、相對分子質(zhì)量為1.59×104的雜多糖。Xu等[9]通過超聲降解法、Sevag法、DEAE纖維素色譜柱以及Sephadex G-100分子排阻色譜法從靈芝子實體中提取分離出一種相對分子質(zhì)量為1.36×104，含有(1,4)-α--Glcp、2,3,4-α--Manp結(jié)構(gòu)，由鼠李糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸按照不同比例組成的雜多糖。Liu等[10]通過熱水浸提、Sevag法以及凝膠滲透色譜法從靈芝菌絲體中提取分離了以α--Glcp(1→6)、α--Glcp、α--Manp為主鏈，相對分子質(zhì)量為3.5×103的雜多糖，其單糖組成為鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖。而本課題組通過熱水浸提、Sevag法以及凝膠滲透色譜法從靈芝孢子粉中提取分離出一種相對分子質(zhì)量為2.6×104的β--葡聚糖，含有(1→3)-β--Glcp、(1→3,6)-β--Glcp、(1→6)-β--Glcp和末端-β--Glcp部分，且其由葡萄糖、甘露糖和半乳糖構(gòu)成[11]。由此可見，靈芝多糖的化學(xué)組成結(jié)構(gòu)與靈芝的提取部位、提取分離方法等密切相關(guān)。此外，目前有關(guān)靈芝多糖精細(xì)結(jié)構(gòu)的研究處在起步階段，仍需要大量的研究工作進(jìn)行補(bǔ)充確定。

近年來，靈芝多糖（赤芝為主）因其潛在的藥用價值，深受國內(nèi)外學(xué)者的探索和研究，并取得了進(jìn)展[12]。然而，靈芝多糖對糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的防治作用及其機(jī)制研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚缺乏有效的臨床研究。此外，有關(guān)靈芝多糖抗糖尿病及其并發(fā)癥的綜述研究十分缺乏。因此，本文首先對近年來靈芝多糖對糖尿病的防治作用及其機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述，其次對靈芝多糖在糖尿病并發(fā)癥中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)概括，為靈芝多糖的開發(fā)利用及臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù)。

1 靈芝多糖對糖尿病的防治作用及其機(jī)制

1.1 調(diào)控肝葡萄糖代謝酶及改善糖代謝紊亂

持續(xù)高濃度的血糖是糖尿病最主要的特征。目前為止，國內(nèi)外均有研究表明靈芝多糖具有降血糖、改善糖代謝紊亂的作用，并闡明了其降血糖的作用機(jī)制。Xiao等[13]研究表明在高脂飲食加ip鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，靈芝多糖（50、100 mg/kg）顯著降低模型小鼠的空腹血糖。其降糖作用可能與下調(diào)糖異生或糖原分解的幾種關(guān)鍵葡萄糖代謝酶有關(guān)，如糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）、果糖-1,6-二磷酸酶（fructose-1,6-bisphosphatase，F(xiàn)BPase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）等[13]。Xiao等[8]進(jìn)一步研究表明靈芝多糖的降糖作用機(jī)制可能是通過活化單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）引起的GP、FBPase、PEPCK、G6Pase等肝葡萄糖代謝酶的表達(dá)下調(diào)實現(xiàn)的。

1.2 改善脂代謝紊亂

胰島素不僅影響著血糖的高低，其還是脂質(zhì)代謝的主要調(diào)控因素。當(dāng)糖尿病患者胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙時，常伴有脂代謝紊亂，從而出現(xiàn)高血脂問題。在高脂飼料誘導(dǎo)的小鼠模型中，與模型組相比，靈芝多糖可下調(diào)小鼠血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平，并上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平，改善動脈粥樣硬化指數(shù)（atherosclerosis index，AI），減少小鼠肝臟組織細(xì)胞中脂質(zhì)小滴的積累[9]。此外，Wu[14]和Zhu等[15]研究表明靈芝多糖（100～500 mg/kg）能降低血清中TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平。以上研究都證實了靈芝多糖具有改善脂代謝紊亂，起到調(diào)血脂的作用。

1.3 保護(hù)胰島β細(xì)胞，改善胰島素抵抗

胰島β細(xì)胞能分泌胰島素，起調(diào)節(jié)血糖的作用。若胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌絕對或相對不足，從而引發(fā)糖尿病。長期刺激胰島β細(xì)胞分泌大量的胰島素，會加重胰島β細(xì)胞的工作負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致β細(xì)胞發(fā)生功能障礙及受損，形成惡性循環(huán)。Zhang等[16]研究表明在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，經(jīng)靈芝多糖（50、100、200 mg/kg）ig后，可劑量相關(guān)性地降低小鼠血糖濃度。而通過體外胰島細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖降低血糖的作用機(jī)制可能與保護(hù)胰島細(xì)胞免受自由基損傷有關(guān)[16]。Zhu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖不僅可以降低糖尿病大鼠的血糖和調(diào)節(jié)血脂水平，而且通過胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）和定量胰島素敏感性檢查指數(shù)（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）測試發(fā)現(xiàn)與模型組相比，靈芝多糖可明顯降低HOMA-IR指數(shù)、升高QUICKI值，表明靈芝多糖具有改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性的作用。此外，通過對胰島組織進(jìn)行蘇木精和曙紅染色，靈芝多糖可以改善糖尿病大鼠表現(xiàn)出胰島縮小和胰腺痤瘡的現(xiàn)象[15]。Zhu等[15]還通過對胰島組織進(jìn)行免疫組化分析，進(jìn)一步指出靈芝多糖抑制胰腺細(xì)胞中促凋亡蛋白Bcl-2-相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)，并增加抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，指出靈芝多糖還具有保護(hù)胰腺細(xì)胞的作用。胰十二指腸盒因子1（pancreatic duodenal homeobox-1，PDX-1）是胰腺分化發(fā)育關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，PDX-1基因的活化可促進(jìn)胰島素、生長抑素等胰腺β細(xì)胞重要基因的表達(dá)，是胰腺干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞的必要條件之一。Zheng等[17]研究表明，靈芝多糖不僅可以降低的mRNA表達(dá)水平，還可以升高和的mRNA水平，起到抑制胰島細(xì)胞凋亡，改善胰島素抵抗的作用。

1.4 調(diào)控氧化應(yīng)激相關(guān)因子及通路的表達(dá)

氧化對許多有機(jī)體來說是必不可少的，它們產(chǎn)生能量來為生物過程提供燃料。然而，過度氧化會衍生出自由基。長期高血糖的環(huán)境下，機(jī)體中的蛋白會發(fā)生糖基化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活等都會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并對細(xì)胞造成危害。有研究表明，靈芝多糖具有較好的還原能力、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除能力和氧自由基清除能力[18-19]。大量研究表明，在糖尿病大、小鼠模型中，靈芝多糖能顯著降低血清、肝臟或胰腺中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT）等抗氧化酶的活性，并抑制活性氧類（reactive oxygen species，ROS）對細(xì)胞的損害，起到抗氧化的功效[9,14,17,20]。核因子E2-相關(guān)因子-2（nuclear factor E2-related factor-2，Nrf2）是調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，同時也是維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的中樞調(diào)節(jié)者。活化的Nrf2逃離Keap1（kelch-like ECH-associated protein 1）介導(dǎo)的螯合并轉(zhuǎn)移到核中，從而激活血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。Li等[20]通過免疫組化和Western blotting法，闡明靈芝多糖促進(jìn)Nrf2和HO-1的表達(dá)，指出靈芝多糖通過調(diào)控Nrf2/HO-1通路來起到抗氧化作用。

1.5 抑制炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞浸潤

研究表明，炎癥反應(yīng)參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[21]。并有學(xué)者指出，炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗有著密切的關(guān)系[22]。靈芝多糖的抗炎作用在動物和細(xì)胞模型中已得到證實。Zhang等[23]研究表明，靈芝多糖不僅能夠抑制L-選擇素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而且能夠抑制補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，提出了靈芝多糖為糖尿病抗炎療法的新藥開發(fā)提供了可能。在2型糖尿病誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝小鼠模型中，高劑量的靈芝多糖（400 mg/kg）可以抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，起到保護(hù)肝損傷的作用[20]。在高脂飼料喂養(yǎng)13周的糖尿病小鼠中，Xu等[24]通過ig靈芝多糖（200 mg/kg），發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以降低小鼠血清中TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等炎癥因子的表達(dá)。此外，靈芝多糖還可以降低小鼠脂肪組織中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，）的mRNA表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞的浸潤，起到抗炎作用。Chang等[25]研究也表明，靈芝菌絲體多糖可降低高脂所誘導(dǎo)的肝臟組織和脂肪組織中、、、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，）、等促炎細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)，而上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)。此外，還發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可降低Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）以及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的蛋白表達(dá)，提出靈芝菌絲體多糖可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來改善炎癥代謝，并提高胰島素敏感性[25]。本課題組最新研究發(fā)現(xiàn)，雖然破壁靈芝孢子粉多糖沒有顯著降低高脂所誘導(dǎo)的小鼠血糖升高，但可以下調(diào)高脂誘導(dǎo)的血清和脂肪組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等炎癥細(xì)胞因子水平的上升[11]。通過CD68免疫組化染色，證明破壁靈芝孢子粉多糖抑制巨噬細(xì)胞的浸潤，減少炎癥因子的釋放，并抑制TLR4/ MyD88/NF-κB信號通路的表達(dá)[11]。

1.6 調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

腸道菌群對于機(jī)體的生理功能起到至關(guān)重要的作用。越來越多的研究表明許多風(fēng)險因素都會破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致益生菌減少，致病菌增加。而結(jié)構(gòu)紊亂的菌群與肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病如2型糖尿病等具有一定的相關(guān)性[26-27]。Chen等[28]研究顯示，在高脂飲食加ip STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠模型中，靈芝多糖（400 mg/kg）經(jīng)ip 4周后，血糖水平較模型組顯著下降，血清中IL-1β、IL-6等炎癥因子明顯下調(diào)，且提高SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化酶的活性。此外，通過高通量測序技術(shù)檢測大鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能以及糞便代謝產(chǎn)物，靈芝多糖可以使2型糖尿病大鼠的腸道微生物菌群恢復(fù)到正常水平，促進(jìn)腸道微生物菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），并修飾宿主的代謝產(chǎn)物以實現(xiàn)其抗糖尿病的作用。Chang等[25]研究也表明，靈芝菌絲體多糖可以作為益生元，增加有益菌的數(shù)量、減少有害菌的數(shù)量、降低小鼠血清中內(nèi)毒素脂多糖以及游離脂肪酸的含量、維持小腸屏障的完整度、改善腸道屏障功能，進(jìn)而起到降血糖的作用，提出靈芝菌絲體多糖可能通過改善腸道菌群來改善胰島素抵抗。本課題組最新研究也發(fā)現(xiàn)破壁靈芝孢子粉多糖可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、增加短鏈脂肪酸的生成、降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生、改善腸道屏障功能，如增加緊密連接蛋白（Occludin、Claudin-1、ZO-1）的表達(dá)[11]。此外，還發(fā)現(xiàn)破壁靈芝孢子粉多糖能激活脂肪組織中的短鏈脂肪酸G蛋白偶聯(lián)受體43（G-protein coupled receptor 43，GPR43）的表達(dá)，可能是其調(diào)節(jié)代謝并抑制肥胖的作用機(jī)制之一[11]。另外，本課題組還通過糞便移植實驗，表明破壁靈芝孢子粉多糖的體質(zhì)量減輕和炎癥調(diào)節(jié)作用至少部分取決于腸道菌群。

綜上所述，目前的實驗研究表明靈芝多糖具有防治糖尿病的作用，其作用機(jī)制包括調(diào)控肝葡萄糖代謝酶、改善糖代謝紊亂、改善脂代謝紊亂、保護(hù)胰島細(xì)胞、調(diào)控氧化應(yīng)激相關(guān)因子、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和腸道屏障功能等。近年來主要的靈芝多糖防治糖尿病的藥理作用及機(jī)制研究見圖1。

圖1 靈芝多糖防治糖尿病的藥理作用及機(jī)制

2 靈芝多糖對糖尿病并發(fā)癥的防治作用及其機(jī)制

2.1 糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）

DKD是由糖尿病引起的常見慢性微血管并發(fā)癥。在臨床實踐中，大約一半的2型糖尿病患者和三分之一的1型糖尿病患者會發(fā)展為DKD，并逐漸形成終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD），是糖尿病患者死亡的主要原因。

He等[29]利用STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型，證實了靈芝多糖可以預(yù)防或延緩DKD的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可劑量相關(guān)性地降低血糖、TG水平，降低小鼠尿白蛋白排泄（urine albumin excretion，UAE）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urine nitrogen，BUN）的水平，提示靈芝多糖具有改善腎功能的作用。此外，靈芝多糖能降低小鼠血清MDA水平，提高血清SOD活性，有效改善DKD小鼠的代謝失衡[29]。馬靜等[30]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖對DKD具有顯著的療效，其作用機(jī)制可能通過抑制NF-κB/NLRP3炎癥小體的活化，減輕炎癥反應(yīng)，降低血清中IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的表達(dá)水平，改善腎功能，從而恢復(fù)DKD小鼠血液及尿液的生化指標(biāo)。在體外細(xì)胞實驗中，王艷梅[31]研究表明，靈芝多糖可以抑制高糖環(huán)境下大鼠腎小球系膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）和IV型膠原蛋白（collagen type IV，Col-IV）的過度表達(dá)，推測靈芝多糖抑制腎組織纖維化的發(fā)生和發(fā)展，起到改善DKD的作用。此外，鐘濤等[32]研究表明，靈芝多糖能夠抑制2型糖尿病db/db小鼠腎組織α-平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）、纖維黏連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、波形蛋白（vimentin）、TGF-β1及TGF-β信號通路中重要的轉(zhuǎn)運蛋白p-Smad2、p-Smad3的表達(dá)，增加E-鈣黏蛋白表達(dá)來抑制小鼠腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial–mesenchymal transition，EMT），提出靈芝多糖保護(hù)DKD的作用可能是通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號通路來實現(xiàn)的。

此外，Lai等[33]利用靈芝水提物（含有大量的多糖和少量的核苷酸和三萜）探討其對白蛋白誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損傷的作用。研究發(fā)現(xiàn)靈芝水提物可以逆轉(zhuǎn)白蛋白誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，下調(diào)IL-18、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）的表達(dá)，減少細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，起到保護(hù)腎臟的作用。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠模型中，Hassan等[34]闡明了靈芝提取物具有保護(hù)腎臟、改善糖尿病腎臟損傷的作用；并對其保護(hù)機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)靈芝提取物不僅可以抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）和ROS的表達(dá)起到改善腎功能指標(biāo)的作用，而且可以抑制TLR4/NF-κB信號通路的傳導(dǎo)，抑制下游炎癥介質(zhì)IL-1β的表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以下調(diào)Bax，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而起到抗細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善腎臟損傷的作用。Mahran等[35]探討了靈芝提取物對順鉑誘導(dǎo)的腎毒性起到保護(hù)作用。一方面，靈芝提取物可以改善順鉑誘發(fā)的腎小管壞死，降低大鼠血清中Scr、BUN、H2O2的表達(dá)，增加SOD的表達(dá)水平；另一方面，靈芝提取物還可以降低高遷移率族蛋白B-1（high mobility group box-1，HMGB-1）、NF-κB、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGFR）的表達(dá)，闡明靈芝提取物可能通過抑制HMGB-1/NF-κB和EGFR信號通路的表達(dá)發(fā)揮作用，并指出靈芝提取物保護(hù)腎臟的作用可能也與細(xì)胞自噬和凋亡有關(guān)[35]。

總之，以上研究表明無論是靈芝多糖還是靈芝提取物均具有較好的改善腎臟功能，包括對DKD的作用。基于以上研究，可推測靈芝多糖通過抗氧化、抗炎、抑制腎組織纖維化、調(diào)控自噬和細(xì)胞凋亡發(fā)揮改善DKD的作用。然而，仍然需要更多的研究在明確靈芝多糖具有保護(hù)DKD的作用基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入探究其作用機(jī)制。

2.2 糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）

DN也是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)。其中最常見的神經(jīng)病理表現(xiàn)是遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變，這可能導(dǎo)致感覺障礙，運動力下降甚至截肢，占了所有DN的50%以上[36]。DN的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。近年來研究認(rèn)為，高糖引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、晚期糖基化、蛋白激酶C的激活等在DN中扮演著重要的角色[37-39]。

研究表明，靈芝多糖可顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的小腦顆粒細(xì)胞的凋亡，降低Caspase-3、Bax和Bim（Bcl-2 interacting mediator of cell death）蛋白表達(dá)，增加Bcl-2等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[40]。在體內(nèi)外模擬腦缺血損傷模型中，Zhou等[41]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖（100、200、400 mg/kg）能在體內(nèi)呈劑量相關(guān)性地對大鼠缺血皮層的組織損傷和大腦中動脈閉塞引起的神經(jīng)功能缺損顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。而在體外采取的缺氧和葡萄糖缺乏培養(yǎng)的大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞實驗中，靈芝多糖（0.1、1、10 μg/mL）呈劑量相關(guān)性地降低凋亡神經(jīng)元的占比數(shù)量。通過Western blotting法，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖通過下調(diào)活化的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9以及Bax的表達(dá)，抑制Bcl-2的下調(diào)而起到神經(jīng)保護(hù)作用[41]。Gokce等[42]研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖對大鼠創(chuàng)傷性脊髓損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，指出靈芝多糖（400 mg/kg）可以下調(diào)脊髓組織中Caspase-3、TNF-α、髓過氧化氫酶（myeloperoxidase，MPO）、MDA、一氧化氮（nitric oxide，NO）的表達(dá)，并上調(diào)SOD的表達(dá)，起到抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡的作用。Cai等[43]研究闡明，在小鼠阿爾茨海默癥模型中，靈芝多糖下調(diào)脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）或淀粉樣β肽（amyloid beta，Aβ）誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6、MCP-1的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子TGF-β、精氨酸-1（arginase-1，Arg-1）的表達(dá)，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移、形態(tài)和噬菌體等行為調(diào)節(jié)，提示靈芝多糖的神經(jīng)保護(hù)功能可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和行為反應(yīng)來實現(xiàn)。侯欣微等[44]通過建立大鼠阿爾茨海默癥模型，采用靈芝多糖ig治療，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以上調(diào)大鼠腦組織中的鈣調(diào)蛋白（calmodulin，）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV（calmodulin-dependent protein kinase IV，）以及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，）的基因表達(dá)，提示靈芝多糖可能通過調(diào)節(jié)CaLM/CaMKIV/CREB信號通路的活化來改善阿爾茨海默癥的認(rèn)知障礙。在無Mg2+離子培養(yǎng)液作用 3 h建立的癲癇細(xì)胞模型中，靈芝多糖可以抑制Ca2+離子在模型組的異常積累，促進(jìn)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IIα的表達(dá)，起到保護(hù)癲癇神經(jīng)元的作用[45]。此外，Tang等[46]通過臨床研究表明，靈芝多糖具有改善患者神經(jīng)衰弱癥狀的作用。

綜上所述，到目前為止，國內(nèi)外尚未有靈芝多糖對DN的直接研究報道。然而，以上有關(guān)靈芝多糖改善神經(jīng)性病變的直接研究結(jié)果為靈芝多糖防治DN提供了積極的啟示。這些研究預(yù)示靈芝多糖可能是防治DN的潛在藥物，具有較高的研究開發(fā)價值。而其發(fā)揮保護(hù)DN作用的機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制腦組織Ca2+離子異常積累、保護(hù)神經(jīng)元等有關(guān)。這些研究結(jié)果為將來開展有關(guān)靈芝多糖抗DN的基礎(chǔ)研究提供理論支持。

2.3 糖尿病心臟?。╠iabetic heart disease，DHD）

DHD是指糖尿病患者所并發(fā)或伴發(fā)的心臟病，其中包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⑻悄虿⌒孕募〔?、自主神經(jīng)紊亂所致的心律及心功能失常等[47]。糖尿病患者加速的動脈粥樣硬化性心臟病和心肌病的發(fā)生除因高血糖之外，主要還與其常合并脂質(zhì)代謝異常、高血壓發(fā)生率增加、血液流變學(xué)異常及胰島素抵抗或高胰島素血癥等有關(guān)[48]。而心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和心肌內(nèi)小動脈病變是主要的病理特征[49]。

馮艷[50]研究表明，SD大鼠在高脂飲食加STZ誘導(dǎo)造模成功后給予靈芝多糖治療，結(jié)果顯示靈芝多糖中、高劑量（400、800 mg/kg）能有效降低血糖水平，降低心肌組織MDA含量，升高NO、SOD、GSH-Px、CAT的表達(dá)水平，提示靈芝多糖可明顯降低心肌組織氧化應(yīng)激的水平，對2型糖尿病大鼠心肌組織具有保護(hù)作用。此外，鄭麗[51]指出糖尿病心肌纖維化與氧化應(yīng)激之間關(guān)系密切。靈芝多糖可使Van Gieson（VG）染色的糖尿病大鼠血管周圍和間質(zhì)膠原明顯減少，心肌組織中羥脯氨酸含量下降，提示心肌交聯(lián)程度得到明顯改善。與此同時，心肌和血清中的抗氧化酶GSH-Px、CAT等的活性也明顯增強(qiáng)，表明靈芝多糖對糖尿病大鼠心肌纖維化的保護(hù)作用可能與其抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)[51]。

除了與DHD相關(guān)的直接研究外，多個研究報道了靈芝多糖改善非糖尿病相關(guān)心血管疾病的作用及分子機(jī)制。Xu等[52]研究發(fā)現(xiàn)ip阿霉素復(fù)制大鼠心肌損傷模型，靈芝多糖可以逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心臟指數(shù)的降低，降低大鼠血清中乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），肌酸激酶（creatine kinase，CK）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）的表達(dá)，下調(diào)心臟組織MDA、TNF-α、IL-6的表達(dá)，上調(diào)SOD、GSH-Px、CAT以及IL-10的表達(dá)，起到抗氧化、抗炎作用。此外，Xu等[52]還采用靈芝多糖體外預(yù)處理心肌細(xì)胞，再與阿霉素共培養(yǎng)，驗證了靈芝多糖不僅通過抗氧化、抗炎作用來保護(hù)心肌細(xì)胞，還能改善Bcl-2與Bax的比值，起到抗細(xì)胞凋亡的作用。研究進(jìn)一步指出靈芝多糖可能通過Nrf2/HO-1以及NF-κB通路來改善心臟損傷。

血管黏附分子（如ICAM-1）的表達(dá)以及隨后的白細(xì)胞募集是動脈粥樣硬化等血管疾病的關(guān)鍵因素。Lin等[53]研究發(fā)現(xiàn)，在LPS培養(yǎng)人主動脈平滑肌細(xì)胞（human aortic smooth muscle cells，HASMCs）中，LPS誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)，而靈芝多糖預(yù)處理可以抑制ICAM-1的上調(diào)。通過Western blotting法和siRNA敲除法，該項研究驗證了靈芝多糖通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化和NF-κB的活化來抑制ICAM-1的表達(dá)，指出靈芝多糖在如動脈粥樣硬化等心血管疾病中可能具有治療作用。Wang等[54]研究表明，靈芝多糖可以抑制血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘導(dǎo)HASMCs的增殖，并通過流式細(xì)胞凋亡技術(shù)、Western blotting法和siRNA敲除法，證明靈芝多糖調(diào)控主動脈平滑肌細(xì)胞增殖的作用可能與細(xì)胞周期進(jìn)程停滯和抑制JNK磷酸化有關(guān)。

綜上所述，靈芝多糖對糖尿病相關(guān)及非相關(guān)心臟病均有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與降低心肌組織氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)黏附因子表達(dá)、調(diào)控主動脈平滑肌細(xì)胞增殖等相關(guān)。這些結(jié)果表明靈芝多糖在防治DHD方面具有潛在效應(yīng)和研究意義。然而，仍然需要更多的研究來驗證這些作用并繼續(xù)深入研究新機(jī)制，明確作用靶點。

2.4 糖尿病足（diabetic foot）

糖尿病足是指因糖尿病神經(jīng)病變或皮膚微血管病變以及細(xì)菌感染所導(dǎo)致的足部疼痛、足部潰瘍及足壞疽等病變。糖尿病患者處于高血糖狀態(tài)，患處血液循環(huán)不良和氧氣供應(yīng)不足，就有可能導(dǎo)致感染和壞疽形成，會中斷傷口的愈合，導(dǎo)致糖尿病足部潰爛，嚴(yán)重者導(dǎo)致截肢，甚至死亡[55]。

在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中，對其進(jìn)行全厚度切除傷口處理，靈芝多糖（10、50、250 mg/kg）呈劑量相關(guān)性地加速糖尿病小鼠傷口的愈合，改善皮膚潰爛現(xiàn)象[56]。此外，靈芝多糖可以降低糖尿病小鼠傷口組織中線粒體超氧陰離子的產(chǎn)生、硝基酪氨酸的形成和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性；減少皮膚組織中MDA的表達(dá)，增加SOD、GSH-Px、CAT的表達(dá)水平，表明靈芝多糖通過抑制線粒體氧化應(yīng)激來加速糖尿病傷口愈合[56]。Cheng等[57]對糖尿病大鼠進(jìn)行后頸傷口處理后，采用含有靈芝多糖的水乳膏進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果顯示與模型組相比，含有靈芝多糖的水乳膏能加快大鼠傷口愈合，顯著增加大鼠血清中抗氧化因子的活性，表明靈芝多糖能通過抗氧化作用來加速糖尿病傷口的愈合。

此外，還有研究報道了靈芝多糖促進(jìn)傷口愈合的直接相關(guān)研究。如Hu等[58]研究發(fā)現(xiàn)，在體外細(xì)胞實驗中，靈芝多糖（10、20、40 μg/mL）可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活力和遷移，提高成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白的能力，以及增加TGF-β1和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的表達(dá)，提示靈芝多糖通過上調(diào)TGF-β1的表達(dá)或激活Wnt/β-catenin信號通路來促進(jìn)傷口愈合。該研究還通過小鼠模型實驗驗證了靈芝多糖可顯著縮短小鼠模型中皮膚傷口愈合的時間。Sun等[59]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖（0.1、1、10 mg/mL）通過刺激腸上皮細(xì)胞中的細(xì)胞增殖、遷移和分化來促進(jìn)傷口修復(fù)，并指出細(xì)胞遷移的改善是獨立于TGF-β途徑的。鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）是多胺生物合成中的初始速率決定酶，是原癌基因c-Myc的生理轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)有關(guān)。Sun等[59]研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖通過上調(diào)ODC和c-Myc的表達(dá)來改善腸上皮細(xì)胞損傷。

總之，以上研究為靈芝多糖改善糖尿病足提供了積極的啟示。這些研究表明，靈芝多糖可能通過抑制線粒體氧化應(yīng)激、增加組織抗氧化活性、促進(jìn)成纖維細(xì)胞活力及遷移、增加上皮細(xì)胞增殖分化及遷移、提高膠原蛋白合成能力等作用機(jī)制來促進(jìn)傷口愈合。然而，尚需更多的研究明確靈芝多糖改善糖尿病足的作用，并深入研究其作用機(jī)制。

綜上所述，靈芝多糖不僅具有降血糖及防治糖尿病的作用，還具有抑制其并發(fā)癥發(fā)展的作用。目前的研究證明靈芝多糖在保護(hù)糖尿病所引起的腎臟病變、心臟損傷和足病等方面具有顯著作用，并可能對糖尿病神經(jīng)損傷具有潛在作用。然而，目前尚缺乏有關(guān)靈芝多糖抑制糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜病變的研究。近年來靈芝多糖防治糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及可能機(jī)制研究見圖2。

3 討論及展望

糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的流行，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的全球性問題。目前，天然產(chǎn)物因其毒副作用低而深受研究學(xué)者的大量關(guān)注。靈芝多糖作為靈芝的主要活性成分在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面的研究還處在起步階段，尚未有大量的文獻(xiàn)報道。目前的研究表明，靈芝多糖具有多靶點的藥理活性，其可能與糖尿病及其并發(fā)癥的多因素發(fā)病機(jī)制具有一定的契合度和相關(guān)性，有望成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的潛在臨床藥物。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)孢子粉來源的靈芝多糖可通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）/ERK信號通路抑制自噬相關(guān)蛋白Beclin-1非依賴性細(xì)胞自噬來誘導(dǎo)結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞凋亡[60]。最新研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[61]。前期研究還發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過誘導(dǎo)非甾體抗炎藥激活的基因1（nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene 1，NAG-1）或生長分化因子15（transforming growth factor 15，GDF15）表達(dá)來抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖[62]。而NAG-1/GDF15在肥胖所誘導(dǎo)的胰島素抵抗中起抑制作用[63]。在今后的研究中，將繼續(xù)研究靈芝多糖是否通過調(diào)控細(xì)胞自噬來改善糖尿病及其相關(guān)癥狀，并深入研究NAG-1/GDF15是否是其作用分子靶點。

圖2 靈芝多糖防治糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及可能機(jī)制

此外，靈芝多糖的深入研究和臨床新藥的開發(fā)利用仍有許多問題亟待解決。例如，如何標(biāo)準(zhǔn)化靈芝多糖的質(zhì)量，如何理解靈芝多糖的藥效學(xué)以及如何進(jìn)行可靠的靈芝多糖的藥動學(xué)研究等。而且靈芝多糖具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異受到產(chǎn)地、分離提純及鑒定方法等多因素的影響。而目前為止，靈芝多糖的種類及結(jié)構(gòu)特征，包括多糖相對分子質(zhì)量大小、單糖組成、支鏈結(jié)構(gòu)的多樣性等都尚未明確。眾所周知，多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其藥理藥效密切相關(guān)。然而，目前有關(guān)靈芝多糖改善糖尿病及其并發(fā)癥的研究尚缺乏對其結(jié)構(gòu)的闡述。因此，進(jìn)一步闡明靈芝多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)并研究其抗糖尿病及其并發(fā)癥的藥理作用應(yīng)是以后的研究方向之一。另外，目前靈芝多糖在糖尿病及其并發(fā)癥的研究還停留在動物層面，缺乏相應(yīng)的體外細(xì)胞實驗和臨床試驗，故今后的研究充滿了挑戰(zhàn)。相信隨著科技的進(jìn)步和相關(guān)研究的飛速發(fā)展，將繼續(xù)促進(jìn)有關(guān)靈芝多糖防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥效關(guān)系和作用機(jī)制的研究。在明確靈芝多糖藥理作用及分子靶點和信號通路的基礎(chǔ)上，將推動其在臨床上加以應(yīng)用和驗證?？傊?，靈芝多糖作為一種新型的天然藥物，具有潛在的發(fā)展空間，將在保健及醫(yī)藥研究領(lǐng)域受到更加廣泛的關(guān)注與應(yīng)用，相信其會為人類的健康產(chǎn)業(yè)做出重要貢獻(xiàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onpolysaccharide in prevention and treatment of diabetes and its complications

CHEN Jia-jun, WANG Ying, SANG Ting-ting, CHEN Chao-jie, WANG Xing-ya

School of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 311400, China

Diabetes is an endocrine system disease with abnormally high blood sugar levels. The prevalence of diabetes and its complications has posed a major threat to global health. Lingzhi () is a precious traditional Chinese medicine (TCM) in China.polysaccharide is one of the main bioactive compounds of. It has a variety of pharmacological effects, including antitumor, immune regulation, anti-obesity and blood glucose lowering effects. In this review, the anti-diabetic role and the underlying molecular mechanisms ofpolysaccharide from the literatures were reviewed for the first time. The progress ofpolysaccharide in improving diabetes complications were focused on, including diabetic kidney disease, diabetic heart disease, diabetic neuropathy and diabetic foot, and its possible molecular mechanisms was clarified. This review will provide theoretical basis for the laboratory studies and clinical application ofpolysaccharide in diabetes and its complications therapy from a broad aspect.

polysaccharide; diabetes; diabetic kidney disease; diabetic heart disease; diabetic neuropathy; diabetic foot; hypoglycemic effect; hypolipidemic effect

R285

A

0253 - 2670(2022)03 - 0937 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.034

2021-07-18

國家自然科學(xué)基金項目（81973521）；浙江省重點研發(fā)計劃項目（2019C02100）

陳嘉駿（1997—），男，碩士研究生，從事肥胖及慢性代謝疾病研究。Tel: 15270997929 E-mail: 892316911@qq.com

王興亞（1975—），女，“錢江學(xué)者”特聘教授，研究員，博士生導(dǎo)師，從事肥胖及慢性代謝疾病研究。Tel: 18668093229 E-mail: xywang@zcmu.edu.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]