基于物理指紋圖譜的養(yǎng)胃顆粒浸膏質(zhì)量一致性評價方法

滕凱旋，傅 豪，王中昌，沈逸群，謝欣媛，趙 潔，瞿海斌*

基于物理指紋圖譜的養(yǎng)胃顆粒浸膏質(zhì)量一致性評價方法

滕凱旋1, 2，傅 豪1, 2，王中昌3，沈逸群3，謝欣媛1, 2，趙 潔1, 2，瞿海斌1, 2*

1. 浙江大學(xué)藥學(xué)院 藥物信息學(xué)研究所，浙江 杭州 310058 2. 組分中藥國家重點實驗室浙江大學(xué)交叉創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310058 3. 正大青春寶藥業(yè)有限公司，浙江 杭州 310023

構(gòu)建養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理指紋圖譜，建立其質(zhì)量一致性評價方法。構(gòu)建由密度、pH值、固含量、表面張力、接觸角、平均粒徑、電導(dǎo)率、動力黏度8個物理參數(shù)組成的物理指紋圖譜，基于物理指紋圖譜進行一致性評價，結(jié)合多元統(tǒng)計分析方法進行統(tǒng)計分析及異常樣品判斷。17批次養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理指紋圖譜存在差異，主要體現(xiàn)在平均粒徑、電導(dǎo)率和動力黏度3個指標(biāo)上；經(jīng)主成分分析得出物理參數(shù)間的相關(guān)性關(guān)系，由DModX控制圖診斷出1批異常樣品，貢獻圖分析得到異常波動原因。構(gòu)建了養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理指紋圖譜，展現(xiàn)了浸膏的物理質(zhì)量屬性及其差異，證明基于物理指紋圖譜的養(yǎng)胃顆粒浸膏質(zhì)量一致性評價方法的可行性。

養(yǎng)胃顆粒；浸膏；質(zhì)量評價；物理指紋圖譜；一致性評價；密度；表面張力；接觸角；電導(dǎo)率；動力黏度

中藥顆粒劑是在湯劑和糖漿劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種現(xiàn)代新劑型，具有吸收快、顯效迅速、方便保存等優(yōu)點，還可以通過薄膜包衣來達到提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋某些中藥的不適氣味和緩釋的目的[1]。其中，制粒是中藥顆粒劑制備的關(guān)鍵步驟，轉(zhuǎn)移工序少、操作強度低的流化床一步制粒技術(shù)則成為中藥顆粒劑常用的制粒方法之一[2]。該法通過霧化的黏合劑液滴將處于流化狀態(tài)的物料聚結(jié)成目標(biāo)顆粒，可以通過選擇合適的物料、調(diào)整制粒過程中的工藝參數(shù)達到目標(biāo)顆粒的質(zhì)量要求。

養(yǎng)胃顆粒處方包括炙黃芪、黨參、白芍、甘草、陳皮、香附、烏梅、山藥8味藥材。在養(yǎng)胃顆粒的制備過程中，陳皮提取揮發(fā)油后的藥渣備用，其余7味加水煎煮2次，第2次煎煮時加入陳皮藥渣，濾過，合并2次煎煮濾液，靜置，取上清液濃縮至相對密度為1.25～1.30（60 ℃）的清膏即為養(yǎng)胃顆粒浸膏[3]，養(yǎng)胃顆粒浸膏與藥用輔料共同進行制粒即可獲得養(yǎng)胃顆粒產(chǎn)品。

目前，流化床一步制粒技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于養(yǎng)胃顆粒的生產(chǎn)，養(yǎng)胃顆粒浸膏則是養(yǎng)胃顆粒流化床制粒工藝中黏合劑的主要物料組成。然而，作為流化床制粒的主要物料，養(yǎng)胃顆粒浸膏在《中國藥典》2020年版中僅以濃縮液的相對密度作為制備標(biāo)準，而眾多的研究文獻表明，除了密度外，液體的其他理化性質(zhì)同樣影響噴霧或者流化床制粒過程。例如，噴霧參數(shù)保持不變的情況下，液體黏度、表面張力的不同導(dǎo)致噴霧形成的液滴大小存在差異[4-5]，進而影響液滴與顆粒碰撞后的狀態(tài)，最終影響顆粒質(zhì)量；在流化床制粒過程中，黏合劑的pH值以及成分的差異導(dǎo)致產(chǎn)品顆粒的形態(tài)及粒徑不同[6]，黏合劑與粉末的接觸角衡量液體對固體表面的潤濕行為，決定液滴與粉末的結(jié)合方式來影響顆粒性質(zhì)[7]。另外，有關(guān)靜電霧化的研究文獻中，液體電導(dǎo)率是影響噴霧液滴的重要性質(zhì)之一[8]，而在流化床制粒過程中，顆粒-顆粒、顆粒-壁面間的摩擦和碰撞過程中發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生了靜電場[9]，電導(dǎo)率不同的黏合劑產(chǎn)生的液滴在靜電場中可能受到不同的影響，進而產(chǎn)生液滴與顆粒結(jié)合過程的差異。密度雖然是液體質(zhì)量的重要參數(shù)，但是無法反映液體成分及其他性質(zhì)的變化。

在養(yǎng)胃顆粒的實際生產(chǎn)過程中，獲取的不同批次浸膏密度差異較小，固含量存在一定的波動，由于缺乏更多有效的浸膏性質(zhì)表征，無法了解因原材料以及批次間提取濃縮操作差異而導(dǎo)致的其他性質(zhì)的變化，這些尚未明確的性質(zhì)差異導(dǎo)致流化床制粒工藝的不穩(wěn)定，無法形成過程知識，使制粒工藝很大程度上依賴于操作人員的經(jīng)驗。養(yǎng)胃顆粒浸膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證制粒工藝穩(wěn)定的重要前提，其質(zhì)量評價方法需要進一步的補充完善。本實驗針對養(yǎng)胃顆粒浸膏的質(zhì)量評價方法進行了探索研究。

物理指紋圖譜是一種在粉體物理性質(zhì)的綜合表征中廣泛應(yīng)用的評價系統(tǒng)[10]，已經(jīng)在中藥粉體、藥用輔料、制劑成型過程質(zhì)量評價和制劑處方設(shè)計中進行了較為廣泛的研究[11]，在中藥注射液的質(zhì)量評價中也有應(yīng)用研究，如生脈注射液[12]、熱毒寧注射液[13]、參附注射液[14]，但在中藥浸膏質(zhì)量一致性評價中的應(yīng)用研究很少。因此，本研究將物理指紋圖譜應(yīng)用于養(yǎng)胃顆粒浸膏的質(zhì)量一致性評價中，以便為后續(xù)制粒工藝研究中有關(guān)浸膏關(guān)鍵質(zhì)量屬性篩選以及實現(xiàn)浸膏質(zhì)量控制提供了一定的依據(jù)。

1 材料與設(shè)備

AB204-N電子天平，Mettler Toledo儀器有限公司；S40 SevenMulti pH計，Mettler Toledo儀器有限公司；DDBJ-350便攜式電導(dǎo)率儀，杭州齊威儀器有限公司；NDJ-8SN數(shù)字黏度計，上海精密科學(xué)儀器有限公司；DropMeter A-100P接觸角表面張力測量儀，海曙邁時檢測科技有限公司；HY-12手動粉末壓片機，天津天光光學(xué)儀器有限公司；Nano-S90激光粒度分析儀，英國馬爾文儀器有限公司；IBAO-250鼓風(fēng)干燥箱，施都凱儀器設(shè)備（上海）有限公司；DF-101SA集熱式恒溫磁力攪拌器，杭州惠創(chuàng)儀器設(shè)備有限公司。糊精，海鹽六和藥業(yè)有限公司；養(yǎng)胃顆粒浸膏，正大青春寶藥業(yè)有限公司，17個批次，編號S1～S17。

2 方法與結(jié)果

2.1 養(yǎng)胃顆粒浸膏關(guān)鍵物理質(zhì)量屬性的篩選與表征

通過前期對文獻的挖掘與分析以及養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過程的經(jīng)驗知識，共確定8個養(yǎng)胃顆粒浸膏的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。參考《中國藥典》2020年版以及相關(guān)文獻資料對其進行測定，篩選指標(biāo)及檢測方法具體如下。

2.1.1 密度（） 是物質(zhì)的特性之一，表示特定體積內(nèi)質(zhì)量的度量，與物質(zhì)的種類、含量相關(guān)。實驗采用質(zhì)量體積法進行測定。

2.1.2 pH值（pH） 表征液體中的氫離子活度，黏合劑的pH值會影響制粒產(chǎn)品的形態(tài)，因此不同批次浸膏應(yīng)保持pH值相近，減少其對制粒產(chǎn)品的影響。實驗使用pH計進行測定，測定前采用標(biāo)準緩沖液校正儀器。

2.1.3 固含量（SC） 用于計算不同批次浸膏后續(xù)制粒輔料用量的指標(biāo)，反映浸膏液體中固體物質(zhì)的多少。實驗采用烘干法測定。

2.1.4 表面張力（） 液體本身的一種性質(zhì)，由液體種類決定，影響噴霧液滴尺寸大小，液滴大小與粉末粒徑的比例決定了潤濕成核的機制，進而影響形成顆粒的大小。實驗使用接觸角表面張力測量儀以懸滴法測定[15]，選擇適當(dāng)尺寸的針管形成一個懸滴，并設(shè)置液滴相和周圍環(huán)境相密度值、地心引力常數(shù)以及成像放大倍數(shù)等參數(shù)后，拍照計算即可獲得表面張力的計算結(jié)果。

2.1.5 接觸角（） 一液氣界面碰到一固體表面時，二者在接觸角界線上形成的夾角即為接觸角，由固體和液體的雙方屬性決定，是表面物理化學(xué)的重要參數(shù)之一，衡量液體對固體表面的潤濕行為，決定了液滴在粉末表面的擴散行為，直接影響獲得顆粒的脆碎性和堆積特性[7]。實驗使用接觸角表面張力測量儀以座滴法測定[16]，以糊精粉末壓成的表面平整的糊精片作為固體樣品面置于儀器樣品臺上，推動注射器至針管的端口形成一指定體積的懸滴，通過接觸將液滴轉(zhuǎn)移至固體樣品面，完成轉(zhuǎn)移后進行測量計算，即可獲得接觸角。

2.1.6 平均粒徑（） 反映浸膏中不溶性顆粒大小的指標(biāo)，過大會引起噴槍的堵塞，導(dǎo)致制粒失敗。用去離子水將浸膏稀釋5倍，測定前將稀釋液顛倒混勻后倒入比色皿中，使用激光粒度分析儀進行測定，即可獲得平均粒徑。

2.1.7 動力黏度（） 流體對流動產(chǎn)生阻抗能力的性質(zhì)，是影響噴霧特性的重要液體質(zhì)量屬性，其大小直接影響噴霧液滴大小，進而影響形成顆粒大小。使用NDJ-8SN數(shù)字黏度計進行測定，將約30 mL待測浸膏倒入夾套中，以3號轉(zhuǎn)子，在12 r/min轉(zhuǎn)速下測定60 min，穩(wěn)定后的黏度示數(shù)即為動力黏度。

2.1.8 電導(dǎo)率（） 反映溶液內(nèi)含溶質(zhì)鹽或其他可以分解為電解質(zhì)的物質(zhì)，電導(dǎo)率不同的黏合劑產(chǎn)生的噴霧液滴在流化床產(chǎn)生的靜電場中受到的影響作用可能會影響液滴與顆粒的結(jié)合過程。浸膏的電導(dǎo)率采用電導(dǎo)率儀測定，按照電導(dǎo)率儀的使用說明書對儀器進行校正并進行溫度補償，將鉑黑電極浸入待測浸膏溶液中，待示數(shù)穩(wěn)定后讀取數(shù)據(jù)，乘以相應(yīng)的電極常數(shù)，即得到浸膏的電導(dǎo)率。

各指標(biāo)檢測之前，將17批次浸膏樣品自冷藏室取出，于室溫環(huán)境下靜置2 h，浸膏溫度平衡至25～26 ℃后，上下顛倒混勻之后取樣進行檢測，取重復(fù)檢測數(shù)據(jù)的平均值作為檢測結(jié)果，如表1所示。

2.2 物理質(zhì)量指標(biāo)的標(biāo)準化轉(zhuǎn)換

由于物理質(zhì)量指標(biāo)數(shù)值、量綱之間存在差異，直接分析會影響評價結(jié)果的準確性，因此，根據(jù)藥典標(biāo)準以及浸膏性質(zhì)檢測的先驗知識確定了各物理屬性的可能數(shù)值范圍，對各指標(biāo)測量結(jié)果進行標(biāo)準化處理至同一尺度，將轉(zhuǎn)換后的數(shù)值控制在0～10[12]，各指標(biāo)數(shù)據(jù)范圍及標(biāo)準化轉(zhuǎn)換公式如表2所示。各批次浸膏的檢測數(shù)據(jù)標(biāo)準化轉(zhuǎn)換后的結(jié)果如表3所示。

表1 養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理質(zhì)量屬性檢測結(jié)果

Table 1 Detection results of physical parameters of Yangwei Granule extracts

浸膏ρ/(g?mL?1)pHSC/%γ/(mN?m?1)θ/(°)d/nmμ/(Pa·s)σ/(μs?cm?1) S11.268 34.12949.2345.0338.11 1713.60327.88 S21.289 54.11250.0444.9636.51 5244.80364.30 S31.251 74.23348.5844.7336.51 6531.92387.04 S41.251 04.27649.1544.5241.59541.98372.50 S51.289 54.16952.2545.1238.06854.18268.58 S61.258 44.17945.4145.2740.72 1981.92471.95 S71.277 44.18947.4345.1438.41 3492.93386.57 S81.261 34.20248.8844.4641.61 3102.82351.88 S91.278 84.22847.6644.9136.82 4211.66377.84 S101.275 34.22048.1746.1141.41 2811.99384.68 S111.273 54.17548.3546.1933.11 4622.46392.08 S121.247 94.12747.4044.7333.81 3082.25397.27 S131.269 44.08348.8944.6339.31 0792.72368.65 S141.267 54.21247.2644.4039.61 3212.99417.60 S151.266 64.19347.7944.7840.91 1693.90409.90 S161.271 54.20748.4845.3336.32 6663.94384.11 S171.265 54.19047.5145.0534.81 1523.80403.81

2.3 物理指紋圖譜的構(gòu)建

按照“2.2”項將每個物理質(zhì)量指標(biāo)進行標(biāo)準化至同一尺度，即0～10，當(dāng)上述8個物理指標(biāo)的標(biāo)準化值均為10時，用線段將各指標(biāo)值連接起來形成正八邊形，然后將每個測定的物理指標(biāo)的標(biāo)準化轉(zhuǎn)換值連接起來，構(gòu)成不規(guī)則八邊形，即構(gòu)成養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理指紋譜，樣品S1的物理指紋圖譜如圖1所示。構(gòu)建的物理指紋圖譜可以直接顯示出浸膏的各檢測指標(biāo)的水平。

表2 養(yǎng)胃顆粒浸膏物理質(zhì)量指標(biāo)的標(biāo)準化轉(zhuǎn)換方法

Table 2 Standardized conversion method of physical quality index of Yangwei Granule extracts

物理指標(biāo)單位數(shù)值范圍（x）轉(zhuǎn)換公式 ρg?mL?10～25x pH?0～52x SC%40～60x/6 γmN?m?140～50x/5 θ°30～50x/5 dnm0～3000x/300 μPa?s0～52x σμs?cm?10～500x/50

表3 養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理質(zhì)量標(biāo)準化數(shù)值

Table 3 Standard values of of physical quality index of Yangwei Granule extracts

浸膏ρ/(g?mL?1)pHSC/%γ/(mN?m?1)θ/(°)d/nmμ/(Pa·s)σ/(μs?cm?1) S16.341 58.2588.219.017.623.907.206.60 S26.447 58.2238.348.997.305.089.617.33 S36.258 58.4678.108.957.295.513.847.79 S46.255 28.5528.198.908.303.183.967.50 S56.447 58.3378.719.027.612.288.375.40 S66.292 08.3587.579.058.157.333.849.50 S76.387 28.3787.909.037.674.505.867.78 S86.306 68.4038.158.898.334.375.647.08 S96.394 18.4567.948.987.368.073.327.60 S106.376 58.4418.039.228.274.273.987.74 S116.367 68.3508.069.246.634.874.927.89 S126.239 38.2547.908.956.764.364.517.99 S136.346 88.1668.158.937.853.605.447.42 S146.337 38.4247.888.887.924.405.988.40 S156.332 88.3867.978.968.173.907.818.25 S166.357 38.4158.089.077.258.897.897.73 S176.327 68.3817.929.016.973.847.608.13

2.4 物理指紋圖譜的應(yīng)用評價

物理指紋圖譜可用于浸膏批次間質(zhì)量一致性的評價[12,17-18]，評價方法包括直觀評價法和相似度評價法。直觀評價法是將各批次浸膏的物理指紋圖譜疊加，如圖2所示，可以直觀地展示不同批次浸膏在各質(zhì)量指標(biāo)上的相似或差異程度。由疊加物理指紋圖譜可以看出，此17批次浸膏的、指標(biāo)水平較為集中，SC、指標(biāo)水平存在較小的差異，而、、指標(biāo)水平差異較大，此3指標(biāo)水平最高和最低的浸膏分別為樣品S2、S16、S6和樣品S9、S5、S5。

基于養(yǎng)胃顆粒浸膏物理指紋圖譜，將各批次間的浸膏物理指紋圖譜進行相似度分析，從整體角度評價批次間的相似性。采用Origin軟件計算養(yǎng)胃顆粒浸膏批次間的Pearson相關(guān)系數(shù)，相似度絕對值越接近1表明浸膏的物理性質(zhì)越相近（表4）。養(yǎng)胃顆粒浸膏物理指紋圖譜的相似度分析結(jié)果顯示，樣品S16與其他16批次浸膏的相似度均低于0.45，樣品S2、S6、S9分別與其他16批次浸膏的相似度均低于0.90，樣品S5則與除樣品S1之外所有批次浸膏的相似度低于0.90，這表明此5批次浸膏的綜合性質(zhì)與其他批次相比存在較大差異。此外，樣品S16的密度數(shù)值為1.271 5 g/mL，與密度值在1.270 0～1.280 0 g/mL內(nèi)的其他批次（S7、S9～S11）浸膏進行相似度對比發(fā)現(xiàn)，樣品S7、S10、S11相互之間相似度為0.90～0.95，但樣品S9、S16與其余批次浸膏的相似度均低于0.70。由此可見，養(yǎng)胃顆粒浸膏不同批次間的相似度存在差異，浸膏質(zhì)量不穩(wěn)定，且密度差異較小的浸膏其綜合性質(zhì)也可能存在差異，以單一指標(biāo)密度作為《中國藥典》中養(yǎng)胃顆粒浸膏的生產(chǎn)要求，不能充分反映浸膏批次間的質(zhì)量差異。結(jié)合疊加物理指紋圖譜可以看出，不同批次浸膏的物理屬性差異主要體現(xiàn)在在、、3個指標(biāo)上。因此，物理指紋圖譜可以結(jié)合更多的理化性質(zhì)綜合反映和評價浸膏性質(zhì)的相似程度，補充現(xiàn)有的生產(chǎn)標(biāo)準的不足。

圖1 由8個物理指標(biāo)構(gòu)成的養(yǎng)胃顆粒浸膏(S1) 物理指紋圖譜

圖2 17批次養(yǎng)胃顆粒浸膏疊加物理指紋圖譜

表4 17個批次養(yǎng)胃顆粒浸膏的相似度評價

Table 4 Similarity evaluation of 17 batches of Yangwei Granule extracts

浸膏|相似度| S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10S11S12S13S14S15S16S17 S11.000 0 S20.827 41.000 0 S30.598 70.136 41.000 0 S40.811 80.379 20.909 61.000 0 S50.955 70.885 60.359 10.639 01.000 0 S60.225 20.193 30.876 30.688 10.066 81.000 0 S70.891 60.566 40.867 00.964 30.726 30.627 21.000 0 S80.903 00.530 50.845 40.974 70.761 10.576 60.970 61.000 0 S90.151 80.302 70.849 20.581 60.105 10.893 80.491 90.492 41.000 0 S100.743 10.284 00.954 40.987 00.537 90.782 80.946 10.949 00.690 81.000 0 S110.752 70.397 30.946 90.913 40.547 70.743 50.942 40.878 30.676 80.930 91.000 0 S120.750 70.374 00.952 00.943 90.543 30.763 00.956 20.897 90.661 10.955 30.993 01.000 0 S130.909 80.564 40.840 30.976 00.769 20.568 20.988 50.984 10.443 70.944 20.909 70.930 91.000 0 S140.851 60.548 80.840 40.950 80.678 80.647 70.987 20.943 30.448 40.929 20.914 90.942 00.972 31.000 0 S150.928 10.821 50.546 50.785 10.857 40.288 60.886 30.848 80.054 10.714 10.715 40.739 40.886 20.904 81.000 0 S160.078 20.173 30.246 10.014 90.042 40.293 90.116 70.070 10.440 80.070 80.249 10.162 40.010 00.062 40.007 01.000 0 S170.919 50.844 50.570 70.752 50.845 30.283 40.883 80.805 80.088 40.688 20.777 70.780 80.866 50.888 40.967 40.083 51.000 0

2.5 養(yǎng)胃顆粒浸膏物理質(zhì)量屬性的多變量數(shù)據(jù)分析

主成分分析（principal component analysis，PCA）是一種常用的多元統(tǒng)計分析方法，該方法可以降低數(shù)據(jù)的維度，同時保留數(shù)據(jù)集中的大部分信息[19]。采用SIMCA 14.1軟件對17批養(yǎng)胃顆粒浸膏樣品標(biāo)準化后的物理指紋圖譜數(shù)據(jù)進行PCA，通過得分圖和載荷圖對模型進行解釋，應(yīng)用Hotelling’sT和DModX控制圖對不同批次的樣品質(zhì)量進行監(jiān)測。17個批次養(yǎng)胃顆粒浸膏的主成分得分圖、載荷圖如圖3-A、B所示，浸膏物理屬性指標(biāo)對主成分的貢獻率如圖4所示。PCA提取出2個主成分，方差解釋率為99.33%，第1主成分（PC1）和第2主成分（PC2）分別提取98.4%、0.93%的數(shù)據(jù)信息。由主成分得分圖（圖3-A）可知，不同批次浸膏物理性質(zhì)存在差異，其中，樣品S2、S5、S6、S9、S16的主成分得分差異較大，且在得分圖中的分布位置較為分散，與其他批次浸膏位置距離較遠，可知此5批浸膏的物理性質(zhì)與其他批次浸膏差異較大。另外，對密度值在1.270 0～1.280 0 g/mL內(nèi)的浸膏批次（S7、S9、S10、S11、S16）進行分析，其主成分得分差異以及位置分布情況證明這些密度差異較小的浸膏批次間物理性質(zhì)波動較大。在載荷圖中，一般認為位于相鄰位置的變量呈正相關(guān)，位于原點兩側(cè)的變量呈負相關(guān)[18]。圖3-B中，參數(shù)、、、pH位于同一區(qū)域，互為正相關(guān)；、、pH、、與SC、分別位于原點的兩側(cè)，表明2類參數(shù)呈負相關(guān)。主成分貢獻率圖（圖4）顯示，、SC、、、pH、等物理參數(shù)對PC1的貢獻較大，、對PC1的貢獻相對較小，在PC2的貢獻參數(shù)中以、為主。

Hotelling’s2和DModX統(tǒng)計量作為批次一致性評價指標(biāo)，同時用作監(jiān)控，是2個互補的多變量分析手段。Hotelling’s2表示的是每個選定觀察點與模型平面中原點的距離，為模型的內(nèi)部變化度量；DModX表示數(shù)據(jù)在變量空間到主成分模型的距離，為模型外部的數(shù)據(jù)變化度量，反映出采樣點偏離模型的程度[20-21]。通常認為超出控制限的產(chǎn)品為異常批次樣品，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某個批次超出控制限時，在貢獻圖上可以分析批次過程的異常波動受哪些變量的影響。養(yǎng)胃顆粒浸膏樣品的Hotelling’s2和DModX控制圖如圖5所示，圖中的2Crit（99%）和D Crit為控制限，其控制上限分別為13.565 6和1.834；2Crit（95%）為警戒限，上限為7.855 59?？刂茍D顯示，養(yǎng)胃顆粒浸膏樣品的17個批次均在Hotelling’s2的警戒限內(nèi)，但有1個批次超出DModX的控制限，即樣品S16出現(xiàn)了異常狀況。通過樣品S16的DModX貢獻圖（圖6）可以辨識出引起該樣品異常的主要物理屬性參數(shù)為、，較為快速準確地分析了異常波動的原因。

圖4 浸膏不同物理屬性對PC1、PC2的貢獻率

圖5 17批養(yǎng)胃顆粒浸膏樣品的Holtelling’s T2和DModX控制圖

圖6 樣品S16物理屬性參數(shù)的DModX貢獻圖

3 討論

本研究首次將物理指紋圖譜分析方法用于養(yǎng)胃顆粒浸膏的一致性評價。物理指紋圖譜包含的參數(shù)越多，所表征的信息越豐富，但是檢測指標(biāo)越多的情況下，需要的時間、測試成本越高，因此，選取關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)既可以獲取目標(biāo)信息，也可以節(jié)約成本。本研究選取了密度、pH值、固含量、表面張力、接觸角、平均粒徑、電導(dǎo)率、動力黏度8個物理屬性參數(shù)構(gòu)建養(yǎng)胃顆粒浸膏的物理指紋圖譜，以雷達圖直觀地展現(xiàn)各批次浸膏的綜合物理特征，應(yīng)用Pearson相關(guān)系數(shù)進行批次間的相似度評價，并結(jié)合多變量數(shù)據(jù)分析進一步評價比較不同批次養(yǎng)胃顆粒浸膏的質(zhì)量屬性，以統(tǒng)計量Hotelling’s2和DModX分析診斷異常樣品，由貢獻圖辨識造成質(zhì)量波動的物理屬性參數(shù)。

此外，物理指紋圖譜方法可以結(jié)合實驗設(shè)計方法對流化床制粒過程進行工藝優(yōu)化，篩選獲得對產(chǎn)品質(zhì)量具有顯著影響的原料關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其設(shè)計空間，建立原料質(zhì)量控制標(biāo)準和工藝設(shè)計空間，使產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)期[22]。依據(jù)浸膏質(zhì)量屬性的設(shè)計空間可以進行其質(zhì)量控制，例如通過調(diào)整溫度、輔料/水的添加量，濾過等處理方法對浸膏的物理性質(zhì)進行調(diào)控[23-24]。物理指紋圖譜方法在浸膏質(zhì)量評價中的應(yīng)用為建立養(yǎng)胃顆粒原料質(zhì)量控制標(biāo)準提供了新的科研思路。由于還未建立成熟的工藝模型，因此無法獲得養(yǎng)胃顆粒浸膏質(zhì)量屬性的設(shè)計空間來建立浸膏的質(zhì)量控制標(biāo)準，本課題組將在后續(xù)工作中進行詳細研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Quality consistency evaluation method for Yangwei Granule extracts based on physical fingerprint

TENG Kai-xuan1, 2, FU Hao1, 2, WANG Zhong-chang3, SHEN Yi-qun3, XIE Xin-yuan1, 2, ZHAO Jie1, 2, QU Hai-bin1, 2

1. Institute of Pharmaceutical Informatics, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China 2. Cross Innovation Center in Zhejiang University, State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Hangzhou 310058, China 3. Chiatai Qingchunbao Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou 310023, China

To establish physical fingerprints of Yangwei Granule (養(yǎng)胃顆粒) extracts and evaluate quality consistency.Physical fingerprints were constructed with density, pH value, solid content, surface tension, contact angle, average size, conductivity and dynamic viscosity. The quality consistency of the extracts was evaluated based on physical fingerprints, and statistical analysis and abnormal sample identification were implemented with multi-statistical analysis methods.Differences of physical fingerprints and parameters existed in 17 batches of Yangwei Granule extracts, mainly reflected in average size, conductivity and dynamic viscosity. Principal component analysis showed correlations among the physical parameters. A batch of abnormal sample was diagnosed by DModX control chart, and the cause of abnormal fluctuation was analyzed by contribution chart.Physical fingerprints were successfully constructed and directly exhibited physical properties and the differences of different batches of extracts, which demonstrated the feasibility of evaluating the quality consistency of Yangwei Granule extracts by physical fingerprints.

Yangwei Granule; extracts; quality evaluation; physical fingerprint; consistency evaluation; density; surface tension; contact angle; electrical conductivity; dynamic viscosity

R283.6

A

0253 - 2670(2022)03 - 0712 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.009

2021-09-02

國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”（2018ZX09201011-002）

滕凱旋（1991—），女，博士研究生，研究方向為中藥科學(xué)與工程學(xué)。Tel: 15868610259 E-mail: 11919038@zju.edu.cn

瞿海斌，博士生導(dǎo)師，從事中藥制藥過程質(zhì)量控制研究。Tel: (0571)88208428 E-mail: quhb@zju.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]