罕見孤立型17α羥化酶缺陷癥病例分析及文獻回顧

徐瑜，徐雯，黃元華 ，馬燕琳，劉平

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是指由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成酶系中某種或數(shù)種酶的先天性缺陷，導致鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、性激素生成異常的一組疾病，呈常染色體隱性遺傳，常見的為21羥化酶缺乏癥。

17α羥化酶缺陷癥(17α-hydroxylase deficiency，17-OHD)罕見，約占CAH的1%[1]。其相關(guān)基因為CYP17A1，位于10號染色體。17α羥化酶同時具有17α羥化酶和17，20-碳鏈裂解酶活性。在腎上腺皮質(zhì)激素合成通路中，17α羥化酶催化孕烯醇酮及孕酮轉(zhuǎn)化為17羥孕烯醇酮及17羥孕酮,17羥孕烯醇酮及17羥孕酮進一步生成糖皮質(zhì)激素和雄激素，其中雄激素生成途徑需要17，20-碳鏈裂解酶活性作用(如下頁圖1所示)。17-OHD臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)17α羥化酶缺乏的類型和嚴重程度，可分為完全型17-OHD、部分型17-OHD以及孤立型17-OHD。完全型17-OHD患者17α羥化酶活性和17，20-碳鏈裂解酶活性完全喪失，糖皮質(zhì)激素及雄、雌激素生成障礙，孕酮底物堆積引起鹽皮質(zhì)激素生成過多，臨床常表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、高促腎上腺皮質(zhì)激素，以及性分化異常，如男性假兩性畸形、女性性發(fā)育不良。部分型17-OHD患者也有以上表現(xiàn)，但癥狀較輕。孤立型17-OHD是指17α羥化酶活性正常，17，20-碳鏈裂解酶活性喪失，表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素生成正常而性激素生成異常[2]。自Biglieri等人于1966年報道首例17-OHD至今，在全球各地均有散在病例報道，其中大部分為完全型17-OHD，其它類型少見。孤立型17-OHD全球罕見，目前檢索到的相關(guān)病例報道全球不足30例，國內(nèi)僅見2例。本文對接診中遇到的1例孤立型17-OHD患者進行報道，分析其臨床特征和實驗室檢查，以提高對孤立型17-OHD的認識和診斷能力。

圖1 腎上腺皮質(zhì)激素代謝路徑圖

1 病例資料

1例25歲女性表型的患者，因“原發(fā)不孕”于2020年就診于我院?；颊?2歲月經(jīng)來潮，周期紊亂，5～6天/15天，量中等，無痛經(jīng)。在外院檢查診斷為多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，給予達因35治療，無明顯改善。23歲結(jié)婚后因不孕在外院促排卵指導同房，自訴有排卵未孕。2020年來我院就診。促排卵過程中發(fā)現(xiàn)排卵前孕酮異常升高達14 nmol/L,遂進行進一步檢查。患者訴父母非近親結(jié)婚，亦無家族性遺傳病史。患者身高161 cm，體重64 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.69 kg/m2，血壓112/83 mmHg。膚色正常，患者無腋毛，乳房發(fā)育分期為BP2。婦科檢查：女性外陰，無陰毛，大小陰唇正常，陰道暢，宮頸光滑，內(nèi)診子宮略小，雙附件區(qū)未捫及異常。超聲檢查：月經(jīng)第4天B超檢查宮體偏小，宮頸前后徑約21 mm,內(nèi)見分離區(qū)，寬約6 mm。雙側(cè)卵巢均見12+竇卵泡。雙側(cè)腎上腺大小、形態(tài)未見明顯異常。激素及電解質(zhì)測定：其中月經(jīng)第3天性激素六項采用電化學發(fā)光法測定，皮質(zhì)醇、17α羥孕酮采用放射免疫法測定。結(jié)果詳見下頁表1，患者的睪酮及雌二醇均低于女性卵泡期正常值范圍的低值，孕酮及17α羥孕酮顯著升高，早晨8點血清皮質(zhì)醇正常，下午4點皮質(zhì)醇高于正常值。外周血染色體核型分析：46,XX。先天性腎上腺皮質(zhì)激素增生癥相關(guān)基因檢測(測序+MLPA)：檢測到CYP17A1 Exon 8上c.1459_1467del雜合變異,文獻已證實為致病變異；同時檢測到Exon 7 上c.1210_1212del 雜合變異，目前無文獻報道，其臨床意義未明。

表1 生殖激素及腎上腺皮質(zhì)激素檢測結(jié)果

2 討論

17-OHD為罕見病，目前全國僅報道200余例。由于基因缺陷部位和類型不同，酶活性缺失程度不同，患者臨床表現(xiàn)也不同，這增加了診斷的困難度。目前文獻報道多數(shù)為完全性聯(lián)合型17-OHD，少數(shù)為部分型17-OHD，孤立型17-OHD罕見。Zachmann等[3]在 1972年首次報道以來，目前國內(nèi)外共約25例，國內(nèi)僅有2例[4-5]。

孕酮升高為本例患者重要診斷線索?；颊甙Y狀隱匿，體格檢查除了陰毛、腋毛稀少，其余與正常女性無異。臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)失調(diào)，B超檢查雙卵巢呈多囊狀，極易被診斷為PCOS?；颊咻氜D(zhuǎn)幾家醫(yī)院，均以PCOS進行治療，未注意到基礎(chǔ)性激素中孕酮異常升高。這提醒我們要熟悉腎上腺皮質(zhì)激素代謝通路的各個關(guān)鍵酶的作用以及酶缺乏時對應(yīng)的臨床表現(xiàn)和輔助檢查，避免誤診誤治。

患者2 h血糖升高顯示糖耐量受損，結(jié)合患者月經(jīng)失調(diào)、雙卵巢多囊狀，易被認為是PCOS伴發(fā)的血糖代謝異常。但筆者認為，患者血糖代謝異常還有其他原因。患者是孤立型17-OHD，僅雄激素合成通路受阻，17α羥孕酮升高，糖皮質(zhì)激素通路底物增加，皮質(zhì)醇合成增加，我們注意到患者下午4點測得的皮質(zhì)醇高于參考值。而內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥患者中，糖尿病發(fā)生率為20%～45%，糖耐量異常比例為10%～30%，總體糖代謝異常率高達70%[6]。

患者月經(jīng)第3天性激素檢查示雌激素、雄激素均低于正常值的下限，促排卵過程雌激素上升緩慢、遠遠落后于卵泡大小的增長。提示患者雌激素生成受限。結(jié)合患者卵泡期孕酮值異常升高，考慮患者可能有17α羥化酶缺陷，腎上腺皮質(zhì)激素代謝通路中孕酮不能轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮而造成雌雄激素合成障礙，同時底物孕酮升高。進一步檢查17α羥孕酮，發(fā)現(xiàn)17α羥孕酮異常升高，并非典型17α羥化酶缺陷所表現(xiàn)的17α羥孕酮低下。也就是說孕酮羥化為17羥孕酮這個過程沒有問題，問題在于17,20-碳鏈裂解酶活性異常，由此推測患者為孤立型17-OHD。

檢測患者先天性CAH相關(guān)基因檢測(測序+MLPA)，發(fā)現(xiàn)患者CYP17A1基因攜帶兩個雜合致病變異。一個位于外顯子8，c.1459_1467del p.(Asp487_Phe489del)，為致病變異，另一個位于外顯子7，c.1210_1212del p.(Lys404del) ，目前沒有文獻報道，也無相關(guān)數(shù)據(jù)庫表明其臨床意義。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和基因檢測，最終確診該患者為罕見的孤立型17-OHD。外顯子8 c.1459_1467del p.(Asp487_Phe489del)為中國17-OHD最常見致病變異[7]，在人群中攜帶率約為1/1 000[8],高頻出現(xiàn)說明其具有祖先效應(yīng)[9]。純合突變會引起完全型17-OHD[10-11]，本例患者雜合突變僅影響了17,20-碳鏈裂解酶活性。17-OHD基因型和表型的關(guān)系還需要進一步研究。

以往認為，此類患者因為排卵前孕激素持續(xù)升高，子宮內(nèi)膜在孕激素的持續(xù)作用下，無正常胚胎種植窗，胚胎無法種植[12-13]，因此而不孕。但近些年輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使這類患者妊娠成為可能[14]。助孕可分為兩個步驟，第一步控制性超促排卵，可以獲得正常的卵子，授精后形成胚胎凍存。第二步的關(guān)鍵在于降低卵泡期的孕激素至正常水平，使子宮內(nèi)膜在正常雌孕激素作用下產(chǎn)生正常種植窗，然后進行胚胎移植，患者則有希望獲得妊娠。