組織膠聯(lián)合聚桂醇治療胃底靜脈曲張療效和安全性的Meta分析

高霞,王林恒,2,張偉戈,2,王婷玉,孟捷,2

【提要】目的 系統(tǒng)評價內(nèi)鏡下組織膠聯(lián)合聚桂醇治療胃底靜脈曲張的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，搜集關(guān)于組織膠聯(lián)合聚桂醇治療胃底靜脈曲張的隨機對照試驗(RCT)和隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年6月，由2名評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究偏倚后，采用RevMan5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入22個研究(10個RCT，12個隊列研究)，2 325例患者。Meta結(jié)果顯示，與單用組織膠相比，組織膠聯(lián)合聚桂醇能提高術(shù)后6個月(OR=2.12，95% CI 1.31～3.43，P=0.002)和12個月(OR=2.88，95% CI 1.27～6.53，P=0.01)胃底靜脈曲張(GV)改善率，降低術(shù)后1個月(OR=0.32，95% CI 0.13～0.78，P=0.01)、3個月(OR=0.29，95% CI 0.14～0.57，P=0.0003)和6個月(OR=0.36，95% CI 0.23～0.55，P<0.00001)再出血率，縮短GV緩解時間(MD=-2.40，95% CI -3.14～-1.67，P<0.00001)和消失時間(MD=-2.33，95% CI -3.84～-0.82，P=0.002)，同時降低排膠再出血(OR=0.46，95% CI 0.22～0.98，P=0.04)、異位栓塞(OR=0.24，95% CI 0.09～0.65，P=0.005)及術(shù)中出血(OR=0.33，95% CI 0.15～0.77，P=0. 01)發(fā)生率，但會增加術(shù)后1個月潰瘍面積(MD=2.56，95% CI 2.01～3.12，P<0.00001)。兩組的止血成功率、術(shù)后1個月GV改善率、術(shù)后12個月再出血率、局部潰瘍、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、菌血癥發(fā)生率以及死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 組織膠聯(lián)合聚桂醇能提高遠期胃底靜脈曲張改善率，降低近期再出血率，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

胃底靜脈曲張(gastric varices，GV)是肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，其破裂出血的發(fā)生率為15%～30%，且因其大小、形態(tài)、位置和側(cè)支血管的多樣性大，血流豐富，一旦破裂，出血量多，止血難度大，病情發(fā)展迅速，如治療不及時或病情控制不佳，病死率可達45%～55%，且初次干預后即使病情得到控制，仍有3%～89%再出血的風險[1-4]。目前消化內(nèi)鏡是診斷及治療胃底靜脈曲張破裂出血(gastric variceal bleeding, GVB)的主要手段，不僅操作相對簡單，而且止血迅速，創(chuàng)傷小，很大程度上提高了GVB的治療效果。其中內(nèi)鏡下組織膠注射治療療效確切，止血效果顯著，能有效消除曲張靜脈，已成為GV及GVB一線治療和二級預防方案[3,5]。但研究發(fā)現(xiàn)組織膠注射術(shù)后容易發(fā)生異位栓塞、近期排膠出血、局部黏膜壞死等并發(fā)癥，且單獨應(yīng)用無法阻礙新生曲張靜脈的產(chǎn)生，再出血率仍難以控制[6-8]。聚桂醇作為一種廣泛應(yīng)用的硬化劑，能促使局部產(chǎn)生血栓，通過炎癥、纖維化的作用，達到預防曲張靜脈再出血及新生血管形成的目的，彌補了傳統(tǒng)單獨組織膠注射治療的不足[9]。鑒于此，組織膠和聚桂醇的聯(lián)合應(yīng)用在GV及GVB的治療中得到廣泛推廣。我國組織膠注射方法主要是李坪教授創(chuàng)立的“三明治夾心法”，以往多為組織膠聯(lián)合碘油、0.9%氯化鈉、50%葡萄糖或蒸餾水，目的主要是為了防止組織膠與器械的誤粘合，并無任何治療作用[10]。而改良“三明治夾心法”，用組織膠聯(lián)合聚桂醇，優(yōu)勢互補，不僅可以提高臨床療效，還可降低再出血發(fā)生率[11]，現(xiàn)為進一步客觀評價其療效，本研究對國內(nèi)外現(xiàn)有相關(guān)隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和隊列研究結(jié)果進行系統(tǒng)分析，探討組織膠聯(lián)合聚桂醇治療GVB的臨床療效，為GVB的治療方式選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和 CBM數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于組織膠聯(lián)合聚桂醇治療GV的RCT和隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年6月。中文檢索詞包括：胃底靜脈曲張、聚桂醇、組織膠等；英文檢索詞包括：gastric varices、tissue adhesive、 lauromacrogol等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型

隨機對照試驗(RCT)和隊列研究。

1.2.2 研究對象

明確診斷為胃底靜脈曲張的患者，不限國家、種族、年齡、性別。

1.2.3 干預措施

試驗組采用改良“三明治夾心法”于胃曲張靜脈內(nèi)注射組織膠及聚桂醇；對照組采用傳統(tǒng)“三明治夾心法”于胃曲張靜脈內(nèi)注組織膠聯(lián)合碘油或0.9%氯化鈉或50%葡萄糖或蒸餾水。

1.2.4 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標(參考《食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案》[12]標準)：止血成功率；GV改善率(術(shù)后1、6、12個月)；再出血率(術(shù)后1、3、6、12個月)。次要結(jié)局指標：GV緩解時間；GV消失時間；GV組織膠總用量；一個月后潰瘍面積。安全性指標：不良反應(yīng)發(fā)生率(排膠再出血、術(shù)中出血、發(fā)熱、異位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、局部潰瘍及菌血癥)；死亡率(全因死亡率、出血相關(guān)性死亡率)。

1.2.5 排除標準

①治療措施聯(lián)合其他內(nèi)鏡操作(如套扎術(shù)、金屬鈦夾夾閉等)；②文摘、會議文獻、個案報道、經(jīng)驗總結(jié)等；③研究數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計結(jié)果不包含上述結(jié)局指標；④重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者嚴格根據(jù)納入和排除標準單獨篩選文獻、提取資料并交相核對數(shù)據(jù)，如有異議則通過討論或與第3位研究者協(xié)商解決。文獻篩選時首先根據(jù)文獻題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，剩下文獻再進一步閱讀全文決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究文獻的題目、第一作者、發(fā)表的雜志及發(fā)表時間等；②研究對象的基線特征：各組的樣本量、年齡、性別等；③干預措施的具體細節(jié)：藥物類別、劑量、注射頻次等以及隨訪周期；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻的偏倚風險評價

由2名研究者獨立對納入的研究進行偏倚風險評價，隨機對照試驗(RCT)按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價，隊列研究按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa quality scale，NOS)進行偏倚風險評價，≥6分者為高質(zhì)量研究[13]，將風險評價結(jié)果交叉核對，如遇分歧，則通過咨詢第3位研究者解決。

1.5 統(tǒng)計處理

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初篩共獲得737篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終共納入22個研究(10個RCT，12個隊列研究)，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果 *所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻數(shù)具體如下：PubMed(n=17)、The Cochrane Library(n=7)、EMbase(n=82)、CNKI(n=236)、VIP(n=59)、WanFang Data(n=222)和 CBM(n=114)

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻共有2 325例患者，其中試驗組1 218例，對照組1 107例。試驗組和對照組納入研究的基本特征如年齡、性別等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示試驗組與對照組組間基線一致，具有良好的可比性。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

納入的RCT研究共10個，其中4篇提及采用隨機數(shù)字表、計算機隨機、區(qū)組隨機分組，余6篇僅提及“隨機”，未論述具體分組方法，2個研究采用密閉信封隱藏，1個研究結(jié)局測量者施盲，其余均未提及具體隨機隱藏方法和盲法，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)報告完整，但關(guān)于選擇性報告評分結(jié)果及其他偏倚來源均未敘述，結(jié)果見表2。納入的12個隊列研究，NOS評分均≥6分，提示均為高質(zhì)量研究，具體結(jié)果見表3。

表2 納入 RCT 偏倚風險評價結(jié)果

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價結(jié)果 (分)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 止血成功率

6個研究[14,17,26-27,31,33]報告了止血成功率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組止血效果略優(yōu)于單純組織膠組，但是差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.79，95%CI0.78～4.10，P=0.17),見圖2。

圖2 聯(lián)合組與單藥組止血成功率比較的Meta分析

2.4.2 GV改善率

2個研究[16,34]報告了術(shù)后1個月GV改善率，3個研究[30,32,34]報告了術(shù)后6個月GV改善率，5個研究[18,24,27-28,31]報告了術(shù)后12個月GV改善率。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖3)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組的術(shù)后1個月GV改善率略優(yōu)于單純組織膠組，但差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.60，95%CI0.71～3.60，P=0.26)；術(shù)后6個月(OR=2.12，95%CI1.31～3.43，P=0.002)和12個月(OR=2.88，95%CI1.27～6.53，P=0.01)GV改善率均高于單純組織膠組，差異有統(tǒng)計學意義。提示組織膠聯(lián)合聚桂醇組的遠期GV改善率高于單純組織膠組。

圖3 聯(lián)合組與單藥組GV改善率比較的Meta分析

2.4.3 再出血率

4個研究[22,26,29,33]報告了術(shù)后1個月再出血率，4個研究[6,26,29,33,]報告了術(shù)后3個月再出血率，7個研究[15,19-20 26,31,33-34]報告了術(shù)后6個月再出血率，6個研究[18,24,27,28,31,33]報告了術(shù)后12個月再出血率。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖4)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組的術(shù)后1個月[OR=0.32，95%CI(0.13，0.78)]，P=0.01]、3個月[OR=0.29，95%CI(0.14，0.57)，P=0.0003]和6個月[OR=0.36，95%CI(0.23，0.55)，P<0.00001]再出血率均低于單純組織膠組，差異有統(tǒng)計學意義；但兩組術(shù)后12個月再出血差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.53，95%CI(0.28，1.01)]，P=0.05]。提示組織膠聯(lián)合聚桂醇組的近期再出血率低于單純組織膠組，遠期效果尚待進一步研究。

圖4 聯(lián)合組與單藥組再出血率比較的Meta分析

2.4.4 GV緩解時間

3個研究[21,23,25]報告了GV緩解時間，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖5)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組GV較單純組織膠組更快得到緩解，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.40，95%CI-3.14～-1.67，P<0.00001)。

圖5 聯(lián)合組與單藥組GV緩解時間比較的Meta分析

2.4.5 GV消失時間

2個研究[23,25]報告了GV消失時間，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖6)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組胃曲張靜脈較單純組織膠組更快消失，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.33，95%CI(-3.84，-0.82)，P=0.002]。

圖6 聯(lián)合組與單藥組GV消失時間比較的Meta分析

2.4.6 1個月后潰瘍面積

2個研究[6,14]報告了一個月后潰瘍面積，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖7)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂組的術(shù)后一個月潰瘍面積比單純組織膠組更大，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.56，95%CI(2.01，3.12)，P<0.00001]。

圖7 聯(lián)合組與單藥組1個月后潰瘍面積比較的Meta分析

2.4.7 死亡率

12個研究[6,14-15,19-20,23-24,27,30-31,33-34]報告了全因死亡率，2個研究[20-22]報告了出血相關(guān)性死亡率，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果(圖8)顯示，組織膠聯(lián)合聚桂醇組和單純組織膠組的全因死亡率[OR=0.95，95%CI(0.56，1.63)]，P=0.86]及出血相關(guān)性死亡率[OR=1.00，95%CI(0.14，7.25)]，P=1.00]差異無統(tǒng)計學意義。

圖8 聯(lián)合組與單藥組死亡率比較的Meta分析

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生率

對報道了排膠再出血、術(shù)中出血、發(fā)熱、異位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、局部潰瘍及菌血癥不良反應(yīng)發(fā)生情況的研究進行Meta分析，結(jié)果顯示組織膠聯(lián)合聚桂醇組的排膠再出血發(fā)生率[OR=0.46，95%CI(0.22，0.98)]，P=0.04]、異位栓塞發(fā)生率[OR=0.24，95%CI(0.09，0.65)]，P=0.005]及術(shù)中出血發(fā)生率[OR=0.33，95%CI(0.15，0.77)]，P=0.01]均低于單純組織膠組，差異有統(tǒng)計學意義，兩組局部潰瘍、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹及菌血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學差異，見表4。

表4 聯(lián)合組與單藥組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.9 敏感性分析

采用轉(zhuǎn)變模型和逐一剔除各個文獻的方法進行敏感性分析，所有合并結(jié)果的方向均未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好。其中12個月GV改善率、12個月再出血率、GV消失時間結(jié)果顯示異質(zhì)性較大，考慮異質(zhì)性來源可能與各研究納入研究對象的病情嚴重程度、組織膠和聚桂醇劑量、內(nèi)鏡操作順序以熟練程度、結(jié)果判讀標準不盡相同有關(guān)，而且隨訪過程涉及到胃鏡檢查，可能存在失訪病例未報道的情況，因隨訪時間較長，患者自身服用藥物以及生活習慣的差異亦是異質(zhì)性較大的可能原因。

2.5 發(fā)表偏倚

針對不良反應(yīng)“發(fā)熱”這一結(jié)局指標繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，漏斗圖結(jié)果顯示效果估計值分布位置偏中上，各研究點左右分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大(圖9)。

圖9 針對發(fā)熱結(jié)局指標的漏斗圖

3 討論

組織黏合劑主要含有正丁基-2氰基丙烯酸酯或2-辛基氰基丙烯酸酯，是一種液體，在微量陰離子存在的情況下,能瞬間產(chǎn)生聚合反應(yīng)而固化，且在生物組織上固化的速度最快，接觸血液3～5 s即發(fā)生聚合反應(yīng), 從液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)，在靜脈內(nèi)形成栓子，達到即刻止血效果，這使其成為立即控制活動性出血的理想材料[15,35]。研究表明，組織粘合劑在活動性出血的初始控制上優(yōu)于硬化療法，初始止血率為98.25%，但是2年再出血率達25%，這與組織膠不能被人體吸收，機體免疫作用會產(chǎn)生排膠反應(yīng)有關(guān)，如果組織膠在血管閉塞前排出可能導致GV再次出血[36-38]。而且組織膠導致局部炎癥和血管纖維化的作用相對較弱，不僅難以使GV消失，而且不能阻止新的曲張靜脈產(chǎn)生，使再出血風險增加[39]。

聚桂醇是一種應(yīng)用廣泛的硬化劑，在曲張靜脈注射后能夠在局部損傷血管內(nèi)皮，發(fā)生無菌性炎癥反應(yīng)，促進血栓形成，阻塞血管，血栓被肉芽組織代替并逐漸纖維化，壓迫曲張靜脈，使曲張靜脈逐漸機化甚至消失，同時有效防止旁支靜脈曲張，降低復發(fā)率及再出血率，而且聚桂醇具有較高的組織相容性，可被機體吸收，不會像組織膠一樣出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)[23,40]。但是聚桂醇初始止血效果不如組織膠，而且單獨應(yīng)用時，拔針后穿刺點會有出血現(xiàn)象，當加用組織膠后,組織膠由于固化速度快可以有效封堵穿刺點而避免或者減少針孔出血概率[41]。因此用組織膠聯(lián)合聚桂醇，可達到優(yōu)勢互補的目的，提高臨床療效。

本研究采用Meta分析的方法，評價內(nèi)鏡下組織膠聯(lián)合聚桂醇注射對胃底靜脈曲張的療效和安全性。結(jié)果顯示：組織膠聯(lián)合聚桂醇的三明治夾心法治療GVB的止血效果比單一組織膠更好，但差異沒有統(tǒng)計學意義，這與以往研究結(jié)論相一致[42]。既往有薈萃分析[33,43]認為組織膠聯(lián)合聚桂醇治療GV可顯著調(diào)高臨床療效，降低再出血率，但是其研究過程未按照隨訪時間不同進行分組研究。本研究分組后發(fā)現(xiàn)組織膠聯(lián)合聚桂醇能降低術(shù)后1、3、6個月再出血率，而術(shù)后12個月再出血率與單純組織膠組無統(tǒng)計學差異，提示組織膠聯(lián)合聚桂醇治療GV可有效防止近期再出血，但是遠期再出血控制情況尚待進一步研究。相較于單純組織膠注射，組織膠聯(lián)合聚桂醇能促進GV更快緩解和消失，且遠期胃底曲張靜脈改善率明顯高于單純組織膠治療，但近期GV改善率并無明顯差異。

在安全性方面，聯(lián)合組的排膠再出血、術(shù)中出血以及異位栓塞發(fā)生率均顯著低于單純組織膠組，且聯(lián)合組并未增加胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、菌血癥、發(fā)熱、局部潰瘍不良反應(yīng)的發(fā)生和死亡率。但是組織膠聯(lián)合聚桂醇組在術(shù)后1個月后形成的潰瘍面積比單純組織膠組大，研究[14]發(fā)現(xiàn)潰瘍面積與聚桂醇用量呈正相關(guān)，所以在臨床治療過程中當嚴格控制聚桂醇用量，探索既能達到最大治療效果又能盡量減少潰瘍風險的合適劑量，且術(shù)后加強抑酸、保護胃黏膜治療。

本研究的局限性：①由于聚桂醇為國產(chǎn)藥物，國外應(yīng)用較少，納入研究基本來自中國，可能會影響本研究的適應(yīng)性和外推性；②納入大部分研究隨機方法、盲法、分配隱藏報道不全，可能存在偏倚；③12個月GV改善率，12個月再出血率，GV消失時間異質(zhì)性較大，影響Meta分析結(jié)果的準確性；④漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚，可能存在陰性結(jié)果未報到的情況，影響結(jié)果的可靠性。

當前有限證據(jù)表明，組織膠聯(lián)合聚桂醇能提高遠期胃底靜脈曲張改善率，降低近期再出血率，減少并發(fā)癥的發(fā)生。