國家藥品抽檢檢驗機構(gòu)調(diào)研現(xiàn)狀及對策*

朱嘉亮，李 睿，喬 涵，劉 文，郗 昊，馮 磊，王 翀，朱 炯**

1 中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2 江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，南京210019

1 工作背景

國家藥品抽檢（以下簡稱“國抽”）作為一個全國上下聯(lián)動的協(xié)作項目，由國家藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)籌組織，采取“分散抽樣、集中檢驗、探索研究、綜合評價”的工作模式。32 個省級藥品監(jiān)管部門組成的組織管理和工作保障體系，負(fù)責(zé)組織各自行政區(qū)域內(nèi)的抽樣、報告書傳遞、風(fēng)險排查、核查處置、數(shù)據(jù)報送等任務(wù)，在檢驗研究環(huán)節(jié)中，遵循依照標(biāo)準(zhǔn)檢驗和探索性研究并重的模式，由中檢院等47 個檢驗機構(gòu)組成的技術(shù)支撐體系，對抽檢樣品進行深度“體檢”，涵蓋了所有的省級藥品檢驗機構(gòu)、口岸藥品檢驗機構(gòu)以及軍隊藥品檢驗機構(gòu)。由于藥品抽檢具有鏈條長、環(huán)節(jié)多、周期性強以及參與單位和人員較多的特點，整個項目實施需要藥監(jiān)、藥檢通力合作，共同堅守上市后藥品安全質(zhì)量底線[1-3]。為了考察整個國抽政策的執(zhí)行流程是否清晰明確,驗證國抽檢驗機構(gòu)內(nèi)部運作是否合規(guī)有效，國家藥品監(jiān)督管理局每年組織調(diào)研和抽查工作，以提升國抽工作質(zhì)量和效能。

通過對照藥品檢驗機構(gòu)質(zhì)量管理體系等要求，梳理近年來在調(diào)研國抽工作中發(fā)現(xiàn)的問題，主要對抽檢組織、樣品管理、原始記錄及報告書等問題進行分析，就如何在新的藥品監(jiān)管模式下做好抽檢工作提出建議。

1.1 調(diào)研對象

每年從32 個省級藥品監(jiān)管部門、47 個檢驗機構(gòu)中隨機抽取15 個單位開展調(diào)研工作。

1.2 調(diào)研依據(jù)

依據(jù)《藥品質(zhì)量抽查檢驗管理辦法》（以下簡稱《辦法》）《藥品抽樣原則及程序》[4，5]《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步加強國家藥品抽檢管理工作的通知》（國藥監(jiān)藥管〔2020〕18 號）、年度國家藥品抽檢工作計劃和實施方案，借鑒檢驗檢測機構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定和CNAS 實驗室認(rèn)可與專項監(jiān)督經(jīng)驗，結(jié)合RB/T 214-2017《檢驗檢測機構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評價檢驗檢測機構(gòu)通用要求》、CNAS-CL01：2018 《檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[6]（ISO/IEC 17025：2017[7]）及相關(guān)應(yīng)用說明[8]、檢驗機構(gòu)的質(zhì)量管理體系文件、檢驗標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等相關(guān)要求。

1.3 調(diào)研目的和方法

通過審核抽檢程序文件、抽查檢驗報告書、實地考察實驗室并查看記錄文件、訪談工作人員等多種形式，對抽檢組織、樣品管理、檢驗報告及記錄、不合格產(chǎn)品的復(fù)檢/復(fù)試、質(zhì)量風(fēng)險評估、培訓(xùn)組織、體系文件、設(shè)施及環(huán)境等方面的全面核查，對承檢機構(gòu)的國抽任務(wù)完成情況和質(zhì)量管理體系運行情況進行全面評估。

2 調(diào)研結(jié)果

2.1 抽檢組織情況

各檢驗機構(gòu)均能制定較為全面的抽檢工作實施方案或計劃，科學(xué)部署任務(wù)及培訓(xùn)，按時完成法定檢驗，并能基于風(fēng)險評估積極開展探索性研究。在檢查中發(fā)現(xiàn)，部分檢驗機構(gòu)在抽檢組織或檔案管理中存在一些問題：檢驗科室的業(yè)務(wù)培訓(xùn)缺乏針對性，或不能提供探索性研究方案的討論和決策記錄；部分檢驗機構(gòu)未能結(jié)合當(dāng)年國家藥品抽驗政策和要求的變化修訂并完善制度體系，存在部分質(zhì)量管理體系文件與當(dāng)年國抽文件不相適應(yīng)的情況。

2.2 檢驗樣品管理

國抽樣品的管理是影響檢驗結(jié)果的重要環(huán)節(jié)，樣品出現(xiàn)混淆、污染、變更、替換等情況，將直接影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性、真實性[9]。各檢驗機構(gòu)均制定收樣、留樣、退樣等樣品管理等相關(guān)程序文件，業(yè)務(wù)受理收樣、樣品運輸與儲存等環(huán)節(jié)均有交接記錄。按照樣品特性進行儲存、流轉(zhuǎn)、處置等管理，也均依照規(guī)定按時支付購樣費用。設(shè)有專門的留樣室，留樣管理人員能定時檢查環(huán)境溫度、濕度并保證留樣環(huán)境符合儲存要求?，F(xiàn)場核查留樣庫并抽查留樣均賬物相符。檢查中發(fā)現(xiàn)部分檢驗機構(gòu)在樣品標(biāo)識、儲存、流轉(zhuǎn)等方面存在不同程度的問題：

（1）樣品標(biāo)識問題。留樣封簽未保持完好以致影響復(fù)驗；留樣缺少樣品狀態(tài)標(biāo)識；留樣中不合格樣品無明顯標(biāo)識等。

（2）樣品流轉(zhuǎn)問題。樣品存放房間未控制人員出入，且無必要的安全措施；檢畢剩余樣品應(yīng)按程序文件要求進行處置，但有關(guān)科室不能提供相應(yīng)記錄等。

（3）樣品儲存問題。檢驗科室的待檢、正檢或檢畢樣品未分區(qū)放置；檢驗人員辦公室存放有藥材、中成藥，未監(jiān)控存放環(huán)境條件；留樣室濕度不符合要求，未配備必要的除濕裝置；樣品溶液放置在標(biāo)識為標(biāo)準(zhǔn)品的冰箱內(nèi)等。

2.3 檢驗記錄及報告書檢查情況

藥品檢驗報告作為實驗室的最終“產(chǎn)品”，其數(shù)據(jù)來源于實驗室大量準(zhǔn)確的檢驗信息和數(shù)據(jù)，是具有法律效力的技術(shù)文件，也是藥品監(jiān)督管理部門的執(zhí)法依據(jù)和司法部門的裁判依據(jù)。檢驗記錄作為出具檢驗報告的重要基礎(chǔ)和原始資料，是檢驗過程和檢驗結(jié)果的真實反映[10，11]。因此，檢驗記錄應(yīng)當(dāng)做到科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、原始真實、內(nèi)容完整齊全、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可重現(xiàn)、字跡清晰整潔?？傮w而言，上述要求基本滿足，但也存在一些問題。

2.3.1 原始檢驗記錄規(guī)范問題解析

（1）原始記錄信息不完整

缺少設(shè)備溯源信息。有關(guān)物質(zhì)、含量測定用的液相色譜法，未記錄儀器設(shè)備型號、使用的色譜柱廠家和編號、試劑的純度和廠家等信息；裝量檢查記錄、缺少使用標(biāo)化量具的相應(yīng)信息；裝量差異中缺少標(biāo)準(zhǔn)量器的編號等可溯源的信息；在溶液的顏色檢測中，未注明標(biāo)準(zhǔn)比色液的來源、依據(jù)等相關(guān)信息。

缺少檢驗過程信息。微生物檢查缺少具體取樣值信息；在薄層鑒別、性狀等檢驗記錄中，只描述標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，缺少具體檢驗過程信息；系統(tǒng)性適用性試驗未描述操作過程，僅顯示圖譜；干燥失重檢查記錄缺少空皿、皿+樣品的恒重時間信息；微生物檢驗僅記錄微生物培養(yǎng)的起止日期，未記錄具體時間，缺少陰性對照、陽性對照的詳細(xì)制備信息等。

缺少關(guān)鍵檢驗數(shù)據(jù)。重量差異檢查項的檢驗結(jié)果描述為“符合規(guī)定”，缺少檢驗結(jié)果的具體數(shù)據(jù)；烘干法水分測定沒有空瓶恒重數(shù)據(jù)；微生物檢驗缺少實驗室觀察現(xiàn)象的信息等。

（2）不合格項目未按規(guī)定開展檢驗結(jié)果偏差（out of specitication，OOS）調(diào)查

檢驗機構(gòu)發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果不符合規(guī)定，多采取換人復(fù)測的方式對結(jié)果有效性進行確認(rèn)；有復(fù)測記錄，但未在復(fù)測或復(fù)試前對初試過程進行全面的回顧性分析。例如，實驗人員未對不合格項目干燥失重檢驗所用真空干燥箱的溫度和真空度進行確認(rèn)。也有機構(gòu)對不合格項目進行了回顧性分析，實驗室使用的檢驗超標(biāo)結(jié)果調(diào)查表未設(shè)置人員簽字，記錄也未隨檢驗記錄歸檔。

（3）記錄的修改不規(guī)范

部分檢驗報告書的底稿存在多處修改，但在修改處既無修改人簽名，也未標(biāo)識修改日期；原始記錄有涂改，未按規(guī)定杠改，或有杠改，但未標(biāo)注杠改日期。

2.3.2 檢驗報告書規(guī)范問題解析

（1）檢驗標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果表述不規(guī)范

檢驗報告中化合物分子式?jīng)]有下標(biāo)，與《中國藥典》表述不符；報告中有多個含量測定，未在檢驗項目欄分別表述；有關(guān)物質(zhì)檢驗標(biāo)準(zhǔn)和檢驗結(jié)果分別為“應(yīng)符合規(guī)定”和“符合規(guī)定”，未給出限度值和具體檢測結(jié)果，不能充分反映檢品的質(zhì)量差異。

（2）檢驗報告缺少必要的信息

檢驗報告缺少樣品編號信息；檢驗機構(gòu)有兩個檢測場所，但設(shè)計檢驗報告格式時缺少分場所的相關(guān)信息。

3 討論

國抽調(diào)研工作不僅是評價國抽內(nèi)部體系是否有效運行、驗證檢驗機構(gòu)是否合規(guī)運作的重要手段之一，也是檢驗機構(gòu)完善自身質(zhì)量管理體系的良好契機。從近年來調(diào)研情況分析，部分藥品檢驗機構(gòu)仍存在一些問題，表現(xiàn)在質(zhì)量管理意識淡薄、檢驗原始記錄缺陷、監(jiān)管措施不到位等問題。檢驗機構(gòu)應(yīng)以自我內(nèi)部核查為主，及時梳理問題清單，根據(jù)自身管理體系不斷調(diào)整管理的重點和模式。

3.1 重視頂層設(shè)計，完善制度體系建設(shè)

為貫徹新修訂《藥品管理法》和習(xí)近平總書記“四個最嚴(yán)”工作要求，檢驗機構(gòu)應(yīng)以更高的標(biāo)準(zhǔn)加強制度化建設(shè)，特別是重新制定的藥品抽檢管理制度，對抽檢工作提出了更高的要求。通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，部分檢驗機構(gòu)存在制度和文件更新不及時、憑證設(shè)計記錄不完整等問題，說明在檢驗機構(gòu)制度建設(shè)中仍存在缺陷，應(yīng)以檢查為著力點查找不足，并結(jié)合CNAS 相關(guān)管理規(guī)定，從頂層設(shè)計入手，強化制度體系建設(shè)。同時開展有針對性的培訓(xùn)，如加大法律法規(guī)、業(yè)務(wù)知識的培訓(xùn)力度，將檢驗合規(guī)性納入績效考核。

3.2 樹立風(fēng)險思維，強化全面質(zhì)量管理

健全的質(zhì)量管理體系是出具科學(xué)公正、準(zhǔn)確可信檢驗檢測結(jié)果的重要保證，也是保證原始記錄及時準(zhǔn)確、真實完整，實現(xiàn)檢驗檢測結(jié)果可溯源的主要手段[12]。

檢驗機構(gòu)應(yīng)強化全面質(zhì)量管理，確保檢驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠。根據(jù)本實驗室運行情況對風(fēng)險管理實施動態(tài)評估和管理的模式，切實發(fā)揮風(fēng)險管理的效能。實驗室應(yīng)加強對運行過程中影響因素的有效控制，重視各項檢測工作的關(guān)鍵控制點，進行有效的動態(tài)維護，不斷發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，特別是人、機、料、法、環(huán)、測等環(huán)節(jié)，即檢驗人員、儀器設(shè)備、實驗物料、環(huán)境設(shè)施等方面的監(jiān)督管理及質(zhì)量監(jiān)控，持續(xù)規(guī)范和完善檢驗過程的質(zhì)量體系，確保各項質(zhì)量活動處于受控狀態(tài)。

以最嚴(yán)格的監(jiān)管做好抽檢質(zhì)量保障工作，重視檢驗數(shù)據(jù)的可靠性，強化對檢驗報告及記錄的管理，做到格式規(guī)范、內(nèi)容真實、信息完整、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、結(jié)果明確可追溯，保存期限不少于6 年。同時對相關(guān)質(zhì)量管理、技術(shù)動作等記錄應(yīng)明確相關(guān)規(guī)定，統(tǒng)一記錄格式，及時真實記錄。以最嚴(yán)厲的處罰和最嚴(yán)肅的問責(zé)確保各項數(shù)據(jù)與行為的合規(guī)性與可追溯性，讓檢驗結(jié)果經(jīng)得起訴訟的考驗，保證檢驗行為公平公正、合法合規(guī)。

3.3 注重流程管理，完善樣品管理程序

樣品管理應(yīng)規(guī)范有序。收樣涉及樣品寄到檢驗機構(gòu)后的登記、核對、分配等多項環(huán)節(jié)，對后續(xù)樣品開檢、檢驗時限、報告書傳遞等均有重要影響。要嚴(yán)格控制檢驗時限，及時收樣，盡早分配流轉(zhuǎn)，避免樣品混淆；認(rèn)真核對樣品信息，如樣品名稱、批號、規(guī)格、有效期、生產(chǎn)企業(yè)稱謂等，應(yīng)與國抽信息系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)保持一致。留樣作為檢驗報告最原始的實物檔案，用于復(fù)驗、仲裁和追溯等檢驗。對于檢驗不符合規(guī)定樣品，應(yīng)嚴(yán)加管理，按藥品說明書要求保持封簽完好，予以明確分區(qū)、標(biāo)識警示。