GnRH 拮抗劑治療晚期前列腺癌的機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

郭晨明 王星 周逢海

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿外科的常見(jiàn)病、多發(fā)病[1]，近年來(lái)其發(fā)病率和病死率逐年上升。前列腺癌是一種雄激素敏感性腫瘤，臨床常用的一線(xiàn)療法為雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），其目的是將血清睪酮抑制到去勢(shì)水平，阻止雄激素受體（androgen receptor，AR）的激活。ADT 主要包括手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)，手術(shù)去勢(shì)即手術(shù)切除雙側(cè)睪丸，是抑制睪酮簡(jiǎn)單的方法且效果顯著，但由于這一過(guò)程不可逆，易造成患者性功能永久喪失，因此，藥物去勢(shì)更易被患者接受。

目前ADT 常用藥物是促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑，如戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）等，其主要作用于下丘腦－垂體－性腺軸，通過(guò)刺激腦垂體的GnRH 受體，大量釋放和合成促性腺激素［如促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）］進(jìn)而支配睪丸功能產(chǎn)生大量睪酮。當(dāng)持續(xù)給予GnRH 激動(dòng)劑治療時(shí)，垂體的GnRH 受體將被持續(xù)消耗，此過(guò)程稱(chēng)作垂體脫敏，使LH 和FSH 激素減少，睪酮降到去勢(shì)水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步生長(zhǎng)[2]。然而，GnRH 激動(dòng)劑會(huì)在初始階段因睪酮急劇上升而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖并產(chǎn)生一些藥物不良反應(yīng)[3]，因此，患者在使用GnRH 激動(dòng)劑時(shí)?？诜?、比卡魯胺等非甾體抗雄激素藥物緩解上述不良影響。GnRH 拮抗劑可為前列腺癌的內(nèi)分泌治療提供新的選擇，有可能替代GnRH 激動(dòng)劑成為ADT 一線(xiàn)治療藥物，其主要代表藥物有地加瑞克、瑞格列克等。本文綜述GnRH 拮抗劑的作用機(jī)制、發(fā)展歷程及相關(guān)臨床研究的有效性、安全性，以期為晚期前列腺癌的治療提供新的思路。

1 GnRH 類(lèi)似物及拮抗劑的作用機(jī)制

GnRH 是一類(lèi)由下丘腦節(jié)律性分泌的十肽酰胺，其與垂體前葉G 蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，刺激肌醇分解為肌醇1，4，5-三磷酸和二酰甘油，這些第二信使啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放和蛋白激酶C 的激活，兩者對(duì)促性腺激素的分泌和合成至關(guān)重要[4]。腫瘤細(xì)胞中的GnRH 受體不僅可被GnRH 激動(dòng)劑激活，也可被GnRH 拮抗劑抑制[5]。前列腺癌細(xì)胞GnRH 受體主要與抑制性G 蛋白α/環(huán)磷酸腺苷通路有關(guān)，觸發(fā)酪氨酸磷酸酶的活性，繼而使酪氨酸激酶受體失活，最后干擾下游不同的分子通路[6]。GnRH 拮抗劑與GnRH 受體結(jié)合具有高度的親和力，與GnRH 激動(dòng)劑不同的是，GnRH 拮抗劑藥物能夠直接阻斷GnRH受體，且不會(huì)導(dǎo)致下丘腦－垂體－性腺軸的激活，阻止LH 和FSH 的釋放，快速抑制睪酮的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，避免GnRH 激動(dòng)劑藥物誘發(fā)睪酮激增的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 GnRH拮抗劑治療晚期前列腺癌的臨床研究進(jìn)展

早期的GnRH 拮抗劑是親水性的，會(huì)誘發(fā)組胺釋放，導(dǎo)致一過(guò)性水腫和其他嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[8]。2008 年，地加瑞克（Degarelix）作為第三代GnRH拮抗劑獲美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)。與前兩代相比，地加瑞克和垂體中的GnRH 受體競(jìng)爭(zhēng)性可逆結(jié)合，具有組胺釋放低、生物活性持久、溶解度高等特點(diǎn)，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)被廣泛使用[9]。2020 年，瑞格列克（Relugolix）完成治療晚期前列腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性和有效性[10]。

2.1 地加瑞克

Ozono等[11]進(jìn)行一項(xiàng)為期3 個(gè)月的研究，比較地加瑞克和戈舍瑞林的療效，起始劑量地加瑞克240mg 和戈舍瑞林3.6mg，28d 后維持劑量分別為480mg 和10.8mg，結(jié)果顯示，地加瑞克組和戈舍瑞林組的累積去勢(shì)率分別為95.1%和100.0%，說(shuō)明地加瑞克組的去勢(shì)效果并不劣于戈舍瑞林組，與戈舍瑞林組相比，地加瑞克組顯示睪酮、LH、FSH 和前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平下降更快。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、Ⅲ期臨床研究[12]，評(píng)估患者第28 天至第364 天地加瑞克與戈舍瑞林在抑制和維持去勢(shì)睪酮水平方面的差異，結(jié)果顯示，地加瑞克不僅在睪酮抑制方面不遜于戈舍瑞林，且在腫瘤控制方面更為有效，可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的PSA無(wú)進(jìn)展生存期。綜上所述，地加瑞克能安全快速降低睪酮和PSA 水平，比GnRH 激動(dòng)劑更有優(yōu)勢(shì)。

2.2 瑞格列克

瑞格列克是一種高選擇性非肽性GnRH 拮抗劑，能在治療后1 周內(nèi)迅速將睪酮濃度降至去勢(shì)水平[13]，是首個(gè)治療晚期前列腺癌患者的口服GnRH 拮抗劑藥物。Shore等[10]進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，將試驗(yàn)納入的930 例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為兩組，一組在首次劑量320mg 后每天口服瑞格列克120mg，另一組每3 個(gè)月按2∶1 的比例注射亮丙瑞林，總周期為48 周。主要終點(diǎn)是睪酮持續(xù)抑制至去勢(shì)水平（<50ng/dl），次要終點(diǎn)是去勢(shì)后第4 天睪酮水平低于20ng/dl，第15 天睪酮水平仍低于20ng/dl。結(jié)果主要終點(diǎn)中，接受瑞格列克治療的患者有96.7%達(dá)到去勢(shì)水平，接受亮丙瑞林的患者約88.8%達(dá)到去勢(shì)水平，瑞格列克療效優(yōu)于亮丙瑞林；次要終點(diǎn)中，瑞格列克被證實(shí)優(yōu)于亮丙瑞林（56% vs0%）。停止治療90d 后，對(duì)184例患者的睪酮恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示瑞格列克組和亮丙瑞林組的睪酮均值分別為288.4ng/dl 和58.6ng/dl。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、開(kāi)放、平行試驗(yàn)中[14]，103例首次放療聯(lián)合輔助ADT 的中等風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者被分成兩組，分別接受口服瑞格列克或注射地加瑞克治療，總周期為24 周，以1.73nmol/l 和0.7nmol/l為閾值，瑞格列克的去勢(shì)率分別為95%和82%，地加瑞克的去勢(shì)率分別為89%和68%，停止治療3 個(gè)月后，對(duì)患者睪酮恢復(fù)水平進(jìn)行評(píng)估，瑞格列克組52%的患者恢復(fù)，而地加瑞克組僅16%的患者恢復(fù)。

3 GnRH 拮抗劑治療晚期前列腺癌的安全性

3.1 變態(tài)反應(yīng)

GnRH 拮抗劑有顯著的組胺釋放活性，能引起全身變態(tài)反應(yīng)，曾被限制使用。經(jīng)過(guò)對(duì)該類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)的不斷改進(jìn)，第三代GnRH 拮抗劑將第6 位的D-精氨酸被D-脲基烷基氨基酸（D-瓜氨酸或D-高瓜氨酸）取代，組胺釋放活性得以降低[15]。然而，注射部位反應(yīng)仍是GnRH 拮抗劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在Sciarra等[16]的薈萃分析中，地加瑞克組的注射部位反應(yīng)率（49%）明顯高于GnRH 激動(dòng)劑組（0.6%）（95%CI：2.94～38.31）。Ozono等[17]報(bào)道顯示這些不良反應(yīng)主要為疼痛，其次是紅斑、瘙癢和腫脹等。此外，第一次注射部位的反應(yīng)比后續(xù)維持劑量注射反應(yīng)更常見(jiàn)。

3.2 心血管事件

前列腺癌患者心血管事件的發(fā)病率和病死率均很高[18]，選擇不同去勢(shì)方法可對(duì)心血管事件結(jié)果產(chǎn)生不同影響。研究發(fā)現(xiàn)，接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者心血管事件的發(fā)生率增加，特別是在開(kāi)始治療的第1年[19]。來(lái)自6 項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)分析，與GnRH 激動(dòng)劑相比，接受GnRH 拮抗劑治療的既往有心血管疾病史的患者在開(kāi)始治療后1 年內(nèi)發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要低得多（95%CI：0.26～0.74）[20]。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、開(kāi)放、前瞻性研究共納入80 例患者，其中GnRH 拮抗劑和GnRH 激動(dòng)劑分別為41 例和39 例，結(jié)果顯示，20%接受GnRH激動(dòng)劑治療的患者發(fā)生心血管事件，而接受GnRH拮抗劑治療患者的心血管事件僅3%。使用GnRH 拮抗劑12 個(gè)月時(shí)的主要心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低18.1%（95%CI：4.6～31.2）[21]。最近Abufaraj等[22]評(píng)估GnRH 拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床安全性和腫瘤學(xué)結(jié)果的不同影響，結(jié)果顯示GnRH 拮抗劑組的總病死率低于GnRH 激動(dòng)劑組（95%CI：0.26～0.90）。GnRH 拮抗劑組和GnRH激動(dòng)劑組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.8%和11%（95%CI：0.73～1.17）。GnRH 拮抗劑相較GnRH 激動(dòng)劑有較低的心血管事件概率（95%CI：0.34～0.80）。有研究報(bào)道，與亮丙瑞林相比，瑞格列克可降低54%的主要心血管事件的發(fā)生率，特別是在患有心血管合并癥的患者中[23]。

事實(shí)上，雄激素具有心臟保護(hù)作用，除了促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)外，還可減輕血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[24]。ADT 引起的胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、肥胖等可增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。GnRH受體表達(dá)于巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞的增殖和活化，這些細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[26]。GnRH 拮抗劑可完全阻斷受體，不能激活T 細(xì)胞增殖和活性增加，導(dǎo)致較少的纖維化破壞和斑塊不穩(wěn)定。

3.3 骨不良事件

性激素在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，在性腺功能低下的男性患者中，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β 和C 反應(yīng)蛋白升高，而抗炎細(xì)胞因子IL-10 降低，這些促炎細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞分化和骨吸收[27]。此外，氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞分化[28]。

一項(xiàng)為期12 個(gè)月的Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)比較了前列腺癌患者接受地加瑞克和亮丙瑞林對(duì)前列腺癌患者骨重建的影響。研究發(fā)現(xiàn)，地加瑞克相比亮丙瑞林更能降低血清堿性磷酸酶水平[29,30]，提示對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者可能更具有保護(hù)作用。Klotz等[31]一項(xiàng)納入1925 例前列腺癌患者的薈萃分析顯示，與接受 GnRH 激動(dòng)劑治療的患者相比，接受地加瑞克治療的患者出現(xiàn)肌骨關(guān)節(jié)相關(guān)事件較少?？傊琴|(zhì)破壞在GnRH拮抗劑停藥后是可逆的，可通過(guò)減少治療劑量和時(shí)間或選擇替代治療改善預(yù)后。對(duì)易骨折的患者，使用抗骨質(zhì)疏松劑如雙膦酸鹽和地諾單抗，可提供進(jìn)一步的保護(hù)作用[31]。

3.4 下尿路癥狀

約45%的晚期前列腺癌患者會(huì)有中重度下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）[32]。ADT治療通常會(huì)縮小前列腺癌體積。垂體外GnRH 受體存在于前列腺上皮和平滑肌細(xì)胞、浸潤(rùn)前列腺的外周淋巴細(xì)胞和膀胱黏膜中，抑制這些細(xì)胞中的GnRH受體導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子、各種生長(zhǎng)因子下調(diào)，從而松弛前列腺平滑肌[33]。Mason等[34]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評(píng)估地加瑞克與戈舍瑞林改善前列腺癌患者下尿路感染的效果。共納入463 例前列腺癌患者，其中289 例接受地加瑞克240/80mg，174 例接受戈舍瑞林3.6mg 加比卡魯胺50mg 治療，結(jié)果顯示，治療開(kāi)始12 周后，地加瑞克組的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分下降幅度明顯大于戈舍瑞林組（95%CI：2.33～0.14）。中重度下尿路梗阻患者（95%CI：1.19～4.47）和晚期前列腺癌患者（95%CI：1.10～5.04）中，地加瑞克組的LUTS 緩解率尤為明顯。

綜上，GnRH 拮抗劑與GnRH 激動(dòng)劑相比似乎能更多獲益，如更快地抑制睪酮和PSA 水平、治療初始無(wú)睪酮激增發(fā)生、安全性和耐受性更高等。