腸道菌群對(duì)中青年高血壓影響的研究進(jìn)展

李森浩 周軍 陳麗娜

高血壓是臨床常見的慢性病?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》顯示，我國(guó)高血壓患者約2.45億，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)；此外血壓處于正常高值的人群占比不斷升高，多見于65歲以下的中青年[1-2]。國(guó)內(nèi)外研究表明，中青年高血壓及血壓正常高值人群雖然短期心血管風(fēng)險(xiǎn)較低，但由于預(yù)期壽命長(zhǎng)，長(zhǎng)期或終生風(fēng)險(xiǎn)較高[3-4]。因此，加強(qiáng)中青年高血壓的管理和控制，避免和減少腦卒中、心肌梗死等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）的發(fā)生顯得尤為重要。高血壓發(fā)病原因復(fù)雜，受環(huán)境和基因等多因素影響，高鈉飲食、肥胖、糖脂代謝紊亂均是高血壓患病的危險(xiǎn)因素[5-7]。《中國(guó)中青年高血壓管理專家共識(shí)》中指出，與老年高血壓以動(dòng)脈硬化、容量負(fù)荷增加等為主的病理生理特征不同，中青年高血壓患者的外周阻力增加，但大動(dòng)脈彈性多無明顯異常，且有癥狀不典型、輕度高血壓居多、合并超重或肥胖及代謝異常比例高、治療依存性差等特點(diǎn)[2]。近年來多項(xiàng)研究表明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在肥胖、中青年高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝等ASCVD危險(xiǎn)因素的發(fā)病過程中起到了一定作用。本文就腸道菌群對(duì)中青年高血壓影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群組成與中青年高血壓的關(guān)系

腸道菌群被稱為人體的第二基因組，廣泛分布于人體的口腔、胃腸道、皮膚等部位，參與人體生長(zhǎng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)等進(jìn)程。目前，在人腸道中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌種類達(dá)1 000余種，其中厚壁菌門和擬桿菌門占80%～90%，此兩者的比值（firmicutes/bacteriodetes ratio，F(xiàn)/B）是反映腸道菌群紊亂程度的重要指標(biāo)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是自發(fā)性高血壓大鼠還是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型，均出現(xiàn)了腸道菌群豐度的明顯下降，F(xiàn)/B顯著增加[8]。Sun等[9]在一項(xiàng)橫斷面研究中納入529例中青年患者，研究結(jié)果表明腸道菌群豐度與中青年高血壓呈負(fù)相關(guān)。Li等[10]通過一項(xiàng)針對(duì)高血壓、高血壓前期及健康人群腸道菌群分布的臨床研究結(jié)果也得出了類似的結(jié)論。高血壓與高血壓前期人群腸道菌群特征相似，與健康人群比較，均出現(xiàn)了腸道菌群多樣性降低，擬桿菌門及產(chǎn)丁酸鹽菌屬數(shù)目減少，表明在高血壓確診之前可能已經(jīng)出現(xiàn)了腸道菌群的改變。而在將高血壓患者糞便樣本通過糞菌移植至無菌小鼠后，發(fā)現(xiàn)受體小鼠血壓明顯升高，這說明存在一種以腸道菌群為載體的高血壓傳遞現(xiàn)象。

2 腸道菌群影響中青年高血壓的機(jī)制

2.1 腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響中青年高血壓 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的過度激活對(duì)于中青年高血壓的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜40歲的高血壓患者相對(duì)于同年齡層正常血壓人群，存在SNS過度激活的患者占64%，而年齡≥40歲的高血壓患者這項(xiàng)數(shù)據(jù)僅為23%[5]。另有研究將158例高血壓患者根據(jù)年齡分為＜50歲、50～60歲、＞60歲3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管緊張素活性、AngⅡ水平隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸下降[6]。這些研究均提示中青年與老年原發(fā)性高血壓患者SNS和RAS水平不同，SNS和RAS的水平與高血壓患者的年齡呈負(fù)相關(guān)。SNS和RAS的激活可能是中青年原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機(jī)制。

腦-腸軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)組成的雙向交流通路。Santisteban等[11]在自發(fā)性高血壓大鼠中通過免疫熒光標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂增強(qiáng)了腸道和下丘腦室旁核之間的交感神經(jīng)元通訊。而在將健康大鼠腸道菌群移植給高血壓大鼠后，腦室旁核炎癥和交感神經(jīng)興奮減少，血壓穩(wěn)定下降。這表明腸道菌群失衡可以增強(qiáng)腸和SNS的信息傳遞，引起SNS過度激活。SNS激活后也可以反過來影響腸道菌群的代謝，進(jìn)而引發(fā)菌群豐度改變，刺激腸嗜鉻細(xì)胞，調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)活性物質(zhì)的異常分泌而影響血壓[12]。由此可見，高血壓在一定程度上是腸道菌群與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通過與嗅覺受體78結(jié)合引起血壓升高，和G蛋白耦聯(lián)受體41結(jié)合引起血壓降低，其中SCFAs與前者結(jié)合可引起腎素分泌增加，進(jìn)一步導(dǎo)致RAS過度激活[13-14]。因此，腸道菌群不僅可以通過直接激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓，還能夠通過SCFAs與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用影響血壓。

2.2 腸道菌群通過糖脂代謝影響中青年血壓 近年來中青年高血壓患者伴發(fā)肥胖、糖脂代謝紊亂、高尿酸血癥的比例逐漸增加。血糖、血脂異常和肥胖是公認(rèn)的高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素。糖脂代謝及肥胖可與腸道菌群結(jié)構(gòu)相互影響。腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)膽固醇的重分布、影響膽鹽的肝腸循環(huán)等方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，影響體重[15]，而過量攝入高脂飲食會(huì)促進(jìn)部分有害腸道菌群生長(zhǎng)，這些有害物質(zhì)可促進(jìn)血管的收縮，導(dǎo)致血壓升高。雙歧桿菌和乳酸桿菌是腸道內(nèi)的主要益生菌，能夠促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制有害菌群生長(zhǎng)，這兩類益生菌可產(chǎn)生SCFAs、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制肽及γ-氨基丁酸，有潛在的降壓作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，人體血清血脂含量與腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌和腸球菌數(shù)量呈反比。肥胖者腸道菌群與正常人群相比，厚壁菌門增加，擬桿菌門減少，這與高血壓患者的腸道菌群變化相似[17-18]，表明肥胖和過度攝入糖脂的人群可能通過影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步促進(jìn)了高血壓的發(fā)生。

氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是乳類、蛋類、肉類在腸道內(nèi)經(jīng)腸道菌群作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。有研究顯示，TMAO可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展；血漿TMAO水平與小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷呈正相關(guān)[19-20]。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，當(dāng)小鼠增加攝入TMAO劑量，可監(jiān)測(cè)到清道夫受體A表達(dá)增加，泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，增加高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.3 腸道菌群通過炎癥和免疫反應(yīng)影響中青年血壓 越來越多的證據(jù)支持炎癥和免疫反應(yīng)是腸道菌群調(diào)控高血壓的重要途徑。脂多糖可能參與高血壓的發(fā)病機(jī)制[21]。脂多糖是大多數(shù)革蘭陰性菌外膜的主要成分，有助于這類陰性菌結(jié)構(gòu)的完整性。在血液中，脂多糖可通過激活免疫反應(yīng)導(dǎo)致白介素1和白介素18等促炎細(xì)胞因子的釋放影響血壓[22]。一項(xiàng)來自動(dòng)物糞便樣本的宏基因組和代謝組學(xué)分析表明，脂多糖增加與宿主的高血壓有關(guān)[23]，這可能與腸道代謝失調(diào)和腸道通透性增加有關(guān)。然而，脂多糖和血壓之間的關(guān)系可能較復(fù)雜，因感染時(shí)循環(huán)中高水平的脂多糖與感染性休克和低血壓相關(guān)[24]。目前需進(jìn)一步研究確定脂多糖在高血壓中的作用，并確定不同劑量脂多糖對(duì)血壓水平的影響。Wilck等[25]發(fā)現(xiàn)高鹽飲食可導(dǎo)致腸道菌群紊亂尤其是乳酸桿菌豐度降低，血液中輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）17含量增加，促進(jìn)其介導(dǎo)的炎性介質(zhì)白介素17、腫瘤壞死因子過度表達(dá)，促進(jìn)腎小管對(duì)鈉離子的重吸收，從而引起鹽敏感高血壓。而Bartolomaeus等[26]在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充丙酸鹽可以使AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠血液中Th17含量減少，這種變化通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞拮抗Th17介導(dǎo)的炎癥因子增多實(shí)現(xiàn)。

3 腸道菌群作為靶點(diǎn)防治中青年高血壓的前景

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此可著眼于調(diào)節(jié)腸道菌群來控制血壓，通過補(bǔ)充益生菌、高纖維飲食或中藥制劑甚至通過糞菌移植恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

3.1 通過飲食干預(yù)高血壓 飲食干預(yù)是調(diào)節(jié)腸道菌群最直接的途徑。Bartolomaeus等[26]發(fā)現(xiàn)丙酸鹽具有慢性降壓作用；地中海飲食能夠增加擬桿菌門和雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量，改善高血壓狀態(tài)[27]，這說明增加高血壓患者飲食中纖維膳食含量可能是一種可行的非藥物治療方法。一項(xiàng)臨床研究證明，人體減少攝入鈉鹽總量可以使血清中SCFAs增加，血壓下降[28]，表明低鈉飲食可能會(huì)影響腸道菌群的代謝,進(jìn)而影響血壓。

3.2 通過益生菌或益生元干預(yù)高血壓 補(bǔ)充益生菌或益生元可以直接影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和代謝，參與血壓調(diào)節(jié)。一項(xiàng)納入多項(xiàng)臨床研究的薈萃分析表明，補(bǔ)充益生菌可以使體內(nèi)具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制活性的多肽增加，降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓[29]，表明高血壓患者增加口服益生菌或其發(fā)酵產(chǎn)品（如酸奶）可能會(huì)得到一定獲益。

3.3 通過中藥干預(yù)高血壓 中藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)血壓。有研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以改善自發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群中乳酸桿菌等益生菌的豐度；鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加糞便中SCFAs的含量[30-31]。部分中藥和復(fù)方制劑對(duì)腸道菌群有積極的調(diào)控作用，但目前中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)高血壓仍局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。不同中藥可調(diào)節(jié)的腸道菌群可能也存在差異，仍需在腸道菌群與中藥及復(fù)方之間的作用機(jī)制及相關(guān)靶點(diǎn)等方面加強(qiáng)研究。

4 展望

綜上所述，腸道菌群對(duì)血壓的調(diào)節(jié)是雙向的，且不同的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)血壓的影響各有差異。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活、糖脂代謝、炎癥和免疫反應(yīng)在中青年高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。深入研究腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的相關(guān)性有望從微生物學(xué)的角度揭示高血壓的發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)臨床采取調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)策略，對(duì)高血壓這類慢性疾病的防治具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)飲食調(diào)節(jié)、補(bǔ)充益生菌及益生元、中藥等可以將腸道菌群作為靶點(diǎn)阻斷其影響高血壓的通路，但目前部分結(jié)論僅從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲取，仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來進(jìn)行進(jìn)一步探索，驗(yàn)證其在不同個(gè)體上的可重復(fù)性。