心肌肌球蛋白激動劑治療心力衰竭的研究進(jìn)展

吳劉洋 嚴(yán)琪琦 王利宏

當(dāng)前，全世界心力衰竭（下稱心衰）患者約有2 600萬，在美國和歐洲每年需要住院治療的心衰患者超過100萬[1]。我國≥35歲的居民中，心衰患病率為1.3%，約1 370萬患者，其中約50%是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[2-3]。目前，HFrEF的藥物治療已從之前的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的血液動力學(xué)治療策略，轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗治療策略。近些年，一些新型藥物如血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制（angiotensin receptor-neprilysin inhibition，ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑在HFrEF患者治療中表現(xiàn)出顯著的臨床獲益，更是在《2021年美國心臟病學(xué)會專家共識決策路徑：優(yōu)化心力衰竭的治療》中推薦使用[4]。盡管目前針對心衰的治療方法有所進(jìn)步，但HFrEF發(fā)病率和病死率仍居高不下，住院治療后5年生存率僅為25%，迫切需要新的治療藥物加入心衰治療中。目前尚在臨床研究階段的新型藥物心肌肌球蛋白激動劑（omecamtiv mecarbil，OM）因其獨(dú)特的作用機(jī)制，且能改善HFrEF患者心功能，得到廣泛關(guān)注。本研究對OM的研究進(jìn)展作一綜述。

1 概述

OM是一種小分子、選擇性心肌肌球蛋白的激動劑[5]，其能選擇性激活心肌肌球蛋白的S1結(jié)構(gòu)域，但不激活骨骼肌、平滑肌的肌球蛋白,提高腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）-腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）能量轉(zhuǎn)換率，從而提高心肌收縮力[6]，屬于正性肌力藥物（圖1）。

圖1 OM的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 相關(guān)研究背景

自1775年Withering將毛地黃應(yīng)用于治療心衰以來，正性肌力藥一直用于治療心衰患者。從嚴(yán)格意義上，正性肌力藥物可定義為在不改變心率和負(fù)荷條件下增強(qiáng)心肌收縮性能的藥物。然而，負(fù)荷條件和心率在心衰患者中并不固定不變，可能會被一些正性肌力藥物改變。正性肌力藥物有些能增加心率，有些具有直接或間接的血管擴(kuò)張作用可改變心臟前后負(fù)荷。因此，正性肌力藥物應(yīng)用導(dǎo)致心肌收縮性能改善也大部分是由于負(fù)荷和心率的變化[7]。目前臨床上常用的正性肌力藥物，如腎上腺素能受體激動劑（多巴酚丁胺、多巴胺）、磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)）和鈣增敏劑（左西孟旦）通過環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和細(xì)胞內(nèi)鈣處理機(jī)制，增加心肌收縮力，但這些藥物的使用與氧耗增加、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加、心率加快、低血壓、心律失常和病死率升高有關(guān)[8]。理想的正性肌力藥包括：（1）應(yīng)在不改變心功能其他參數(shù)的情況下選擇性地增強(qiáng)心臟泵血功能；（2）不應(yīng)大幅增加心臟能量消耗；（3）不應(yīng)增加心律失常的發(fā)生率[9]。由于這些要求很難通過機(jī)械收縮上游的相互作用來滿足，因此下游步驟肌球蛋白與肌動蛋白結(jié)合成為研究的重點(diǎn)。OM正是通過與肌球蛋白的重鏈結(jié)合激活S1結(jié)構(gòu)域從而增加心肌收縮力，且不改變心肌細(xì)胞cAMP及Ca2+濃度變化。

3 作用機(jī)制

肌節(jié)是肌肉收縮和舒張的基本單位。兩條相鄰Z線之間區(qū)域?yàn)橐粋€(gè)肌節(jié)，包括一個(gè)位于中間含肌球蛋白（粗肌絲）的A帶和其兩側(cè)含肌動蛋白（細(xì)肌絲）的各1/2的I帶。肌球蛋白是骨骼肌、心肌和平滑肌產(chǎn)生力的運(yùn)動蛋白[10]。心肌肌節(jié)的激活可通過調(diào)節(jié)蛋白對Ca2+敏感或直接激活心臟肌球蛋白實(shí)現(xiàn)。OM通過直接激活肌球蛋白這一途徑從而增加心肌收縮力。在每次心肌收縮中，肌膜去極化激活L型鈣通道使Ca2+內(nèi)流，Ca2+結(jié)合與肌質(zhì)網(wǎng)膜中的鈣結(jié)合位點(diǎn)，引起肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+釋放[11]。這個(gè)過程稱為鈣觸發(fā)鈣釋放[12]。在舒張狀態(tài)，肌球蛋白的頭部（也稱作橫橋，具有ATP酶活性）將ATP水解，同時(shí)與ADP和磷酸基團(tuán)（phosphate，Pi）結(jié)合，此時(shí)橫橋?qū)?xì)肌絲中肌動蛋白的結(jié)合位點(diǎn)具有高親和力，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合從而暴露出肌動蛋白上的橫橋結(jié)合位點(diǎn)，兩者結(jié)合導(dǎo)致橫橋構(gòu)象改變從而使心肌細(xì)胞收縮，同時(shí)與橫橋結(jié)合的ADP和Pi解離，再與ATP結(jié)合，結(jié)合ATP后的橫橋?qū)?xì)肌絲中肌動蛋白的結(jié)合位點(diǎn)親和力降低導(dǎo)致橫橋與肌動蛋白分離。分離的橫橋再次分解ATP而重復(fù)上述過程，即完成1個(gè)橫橋周期[13]。研究人員將來自牛心臟（心?。?、兔腰大肌（骨骼?。?、雞胃（平滑?。┲蟹蛛x純化得到肌球蛋白、肌動蛋白、肌鈣蛋白和原肌球蛋白，重組制備成異源肌鈣蛋白-原肌球蛋白調(diào)節(jié)的肌動蛋白-肌球蛋白復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)OM只選擇性激活心肌肌球蛋白的S1結(jié)構(gòu)域，但不激活其他肌球蛋白，即不激活骨骼肌、平滑肌。OM能增加橫橋與肌動蛋白結(jié)合的數(shù)量，加速ATP水解，可提高ATP-ADP轉(zhuǎn)換速率，使肌球蛋白與肌動蛋白從弱結(jié)合狀態(tài)到強(qiáng)結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)變速率加快[6]。從弱到強(qiáng)結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是整個(gè)肌動蛋白-肌球蛋白ATP酶循環(huán)中限速步驟[14]（圖2），正是OM對肌球蛋白激活作用使心肌收縮力增加。

圖2 ATP酶循環(huán)過程

4 相關(guān)研究進(jìn)展

在犬心力衰竭模型中，OM的應(yīng)用使犬心肌收縮力增加，具體表現(xiàn)為左心室縮短分?jǐn)?shù)（fraction shortening，F(xiàn)S）增加，每搏輸出量增加，心輸出量增加[15]。研究者在健康志愿者中進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)OM能使收縮期射血時(shí)間、FS和射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）呈劑量依賴性增加[16]。在COSMIC-HF2期試驗(yàn)中，OM治療20周可增加左心室收縮期射血時(shí)間和每搏輸出量，縮小收縮末期和舒張末期內(nèi)徑，降低N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平[17]。上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)促使3期GALACTIC-HF試驗(yàn)EF≤35%或更低的心衰患者中進(jìn)行，以此驗(yàn)證OM的有效性及安全性[18]。

GALACTIC-HF 3期試驗(yàn)納入了8 256例EF≤35%有癥狀的慢性心衰患者（包括住院患者和門診患者），在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療基礎(chǔ)上分為OM組和安慰劑組，分別接受OM（根據(jù)藥代動力學(xué)決定劑量，25 mg、37.5 mg或50 mg/次，2次/d）或安慰劑治療。研究觀察的主要結(jié)局是由首次心衰事件（因心衰住院或緊急就診）或心血管原因死亡構(gòu)成的復(fù)合結(jié)局。隨訪中位時(shí)間21.8個(gè)月，兩組分別有1 523例（37.0%）和1 607例（39.1%）發(fā)生了主要結(jié)局事件（HR=0.92，95%CI：0.86～0.99，P＜0.05）。兩組分別有808例患者（19.6%）和798例患者（19.4%）因心血管原因死亡（HR=1.01，95%CI：0.92～1.11，P＞0.05）。在美國堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量量表總分相對于基線的變化方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。第24周時(shí)，在OM組中，中位NT-proBNP水平相對于基線的變化比安慰劑組小10%；前者的心肌肌鈣蛋白I中位水平比后者高4 ng/L。兩組的心臟缺血和室性心律失常事件發(fā)生率相似。最后得出結(jié)論是，在HFrEF患者中，OM組的復(fù)合結(jié)局（心力衰竭事件或心血管原因死亡）發(fā)生率低于安慰劑組。值得注意的是，LVEF＜28%的有癥狀患者的獲益更大。但次要終點(diǎn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OM并沒有降低心血管死亡、首次因心衰住院和全因死亡的發(fā)生率[19]。在對GALACTIC-HF人群進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn)OM治療可減少嚴(yán)重心衰患者發(fā)生首次心衰事件或心血管死亡時(shí)間的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生[20]。此外，在一項(xiàng)最新的METEORIC-HF研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)服用OM后HFrEF患者的運(yùn)動能力并未改善[21]。5展望

雖然近年有大量心衰藥物涌現(xiàn)，但多數(shù)藥物仍處在臨床試驗(yàn)階段，且部分藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不樂觀，未來需要進(jìn)一步探究不同藥物的機(jī)制及臨床效果。對慢性HFrEF患者，OM可提高EF和心搏出量，降低心室率；對急性心衰患者，OM顯示出劑量依賴性，高劑量藥物可改善呼吸困難癥狀，降低心室率和收縮壓，但并不增加臨床事件和心律失常的發(fā)生率[22]。對于當(dāng)前治療選擇有限的心衰患者，OM的出現(xiàn)或許給他們帶來新的曙光。盡管METEORIC-HF的研究結(jié)果不夠理想，但研究重點(diǎn)已從最初降低病死率、改善不良反應(yīng)等硬終點(diǎn)轉(zhuǎn)變到生活質(zhì)量、運(yùn)動能力的評價(jià)。期待未來有更多關(guān)于心衰患者提高運(yùn)動能力和改善生活質(zhì)量的研究發(fā)表。