中藥外用制劑研究概述與展望

陳軍,梁秉文，喬鵬麗,嚴國俊,尹少平,付鵬,王裔惟,曾莉

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省中醫(yī)外用藥開發(fā)與應(yīng)用工程研究中心,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,江蘇 南京 210023;3.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會經(jīng)皮給藥專業(yè)委員會，北京 100101；4.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023;5.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

與傳統(tǒng)的口服途徑相比,中藥外用具有簡、便、效、廉的特點。清代“外治之宗”吳尚先在《理瀹駢文》中指出“湯液內(nèi)治猶在暗室也,膏藥外治猶在大庭廣眾之地也。暗室人所不見,大庭廣眾之地人皆見之。故內(nèi)治可蒙,而外治不可蒙,然易于補過在此,不蹈重咎亦在此”[1]6。在國際市場上,外用制劑也發(fā)展迅猛,其中僅透皮給藥市場預(yù)計在2024年就能達到約73.58億美元[2]。2018年,丁桂兒臍貼獲得加拿大天然健康產(chǎn)品上市許可,取得了在加拿大市場銷售的資格,提示中藥外用制劑可能會成為中藥制劑國際化的突破口。

為了更好地發(fā)展中藥外用制劑,本文介紹了中藥外用制劑的含義和分類,回顧了其發(fā)展歷程,對中藥傳統(tǒng)外用制劑和現(xiàn)代外用制劑的現(xiàn)狀進行了概述,在此基礎(chǔ)上,提出了若干中藥外用制劑研究關(guān)鍵科學(xué)問題和可能解決途徑,并對中藥外用制劑的研究前景進行了展望。

1 中藥外用制劑的含義與分類

中藥外用制劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,直接給藥于皮膚、黏膜、創(chuàng)面等人體表面的中藥制劑。根據(jù)遞送部位,可以將中藥外用制劑分為經(jīng)皮外用制劑、黏膜外用制劑和創(chuàng)面外用制劑。

中藥經(jīng)皮外用制劑可以分為局部作用制劑和全身作用制劑,前者以發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、止癢等局部作用為主,后者需要活性成分透皮吸收入血后發(fā)揮作用。中藥黏膜外用制劑可以分為口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼黏膜、肺黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜等外用制劑。值得一提的是,中藥創(chuàng)面外用制劑有著悠久的發(fā)展歷史和深厚的理論積淀,“煨膿長肉”等治法在糖尿病足潰瘍等慢性創(chuàng)面治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 中藥外用制劑的發(fā)展歷程

中藥外用制劑迄今已有約4 000年的發(fā)展歷程，早在約公元前2 000年前,我國就出現(xiàn)了含有多種中藥的膏劑(Plaster)[3],自此之后有關(guān)中藥外用制劑的主要文獻如表1所示。

表1 中藥外用制劑的相關(guān)文獻記載Table 1 Ancient codes and records of external preparations of traditional Chinese medicines

(續(xù)表)

近現(xiàn)代以來,中藥外用制劑得到了快速發(fā)展,橡皮貼膏劑、凝膠貼膏劑、凝膠劑、乳膏劑、噴霧劑、膜劑等一系列現(xiàn)代劑型得到了很好的應(yīng)用。特別是1981年東莨菪堿貼劑上市以來,經(jīng)皮吸收制劑的發(fā)展也日新月異,微針、超聲、離子導(dǎo)入等新型促滲技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用,靶向遞送技術(shù)研究也日益深入。據(jù)統(tǒng)計,《中國藥典》一部收載的中藥外用制劑品種逐漸增加,1990版收載31種,1995版收載39種,2000版收載43種,2005版收載51種,2010版收載63種,2015版收載79種[9],現(xiàn)行的2020版又新增了萬靈五香膏、苦參軟膏、婦寧栓3個品種。但是,與中藥口服制劑相比,當(dāng)前的中藥外用制劑無論是劑型還是研究技術(shù)的發(fā)展都相對滯后。

3 中藥傳統(tǒng)外用制劑概述

3.1 膏藥

膏藥系指將飲片、食用植物油與紅丹(鉛丹)或?qū)m粉(鉛粉)煉制成膏料,攤涂于裱背材料上制成的供皮膚貼敷的外用劑型,在中醫(yī)內(nèi)、外、婦、產(chǎn)、兒各科廣泛使用,前者為黑膏藥,后者為白膏藥。黑膏藥是我國歷史最為悠久的劑型之一,但其傳統(tǒng)制作需人工操作，可重復(fù)性差,且基質(zhì)中含鉛,若“火毒”沒有去盡則會刺激皮膚,相關(guān)研究表明,黑膏藥連續(xù)外用的潛在毒性靶器官為腎臟,可能引起早期腎小管損傷[10]。因此,膏藥發(fā)展的重點在于對其膏體基質(zhì)的優(yōu)化,使其既能保留黑膏藥的特點,又能避免毒性。如采用松香、氧化鋅等代替鉛丹制備無鉛膏藥基質(zhì),優(yōu)選基質(zhì)無鉛化工藝制成不含鉛、不污染人體和衣物且能充分發(fā)揮載藥量大、療效持久等特色的黑膏藥。

3.2 軟膏劑

軟膏劑是指將原料藥物與適宜基質(zhì)混勻制成的易涂抹于皮膚或黏膜上的半固體外用劑型。軟膏劑主要起潤滑、保護和局部治療作用,少數(shù)能經(jīng)皮吸收產(chǎn)生全身治療作用,多用于慢性皮膚病和瘡瘍的治療。傳統(tǒng)軟膏劑基質(zhì)多采用麻油與蜂蠟融合作為基質(zhì),再與藥粉或中藥提取物混合而制成。如京萬紅軟膏的組方由黃芩、黃連、紫草、當(dāng)歸、金銀花、地榆等30多種中藥組成,以蜂蠟、麻油為基質(zhì)。1項多中心隨機、平行對照臨床研究結(jié)果表明,京萬紅軟膏與復(fù)方磺胺嘧啶鋅凝膠均有促進糖尿病足創(chuàng)面愈合的作用,且京萬紅軟膏療效更優(yōu)[11]。

3.3 洗劑

洗劑在中藥傳統(tǒng)劑型中也很常見,是以中藥飲片為原料,經(jīng)適宜的方法提取有效成分制成的供外用的液體制劑。其中,中藥熏洗劑富有傳統(tǒng)特色,是將中藥煎煮后趁熱于患處熏蒸、淋洗和浸洗的外治療法。其最早記載于漢代的《五十二病方》,明代的《外科正宗》總結(jié)了前代醫(yī)家的成就,對肛腸病以痔瘡、臟毒立論,全面提出了痔的熏洗療法[7]。中藥熏洗劑通過熱力與藥物的協(xié)同作用,行氣活血、疏通經(jīng)絡(luò),發(fā)揮“溫經(jīng)止痛”功效,是骨傷科疾病治療的有效手段[12]。

3.4 散劑

散劑系指原料藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。中藥散劑可內(nèi)服也可外用,制備簡便,起效迅速,外用對瘡面有一定的機械性保護作用。歷史上涌現(xiàn)出很多著名品種,如《外科正宗》收錄的冰硼散、《急救應(yīng)驗良方》收錄的九分散等。為了規(guī)范中藥外用散劑的臨床應(yīng)用,中國中醫(yī)藥學(xué)會信息分會起草了《中藥散劑臨床外用技術(shù)規(guī)范(草案)》,全面規(guī)范了外用散劑的基本原理、使用原則、適應(yīng)證、禁忌證、用藥前評估、用藥前準備、制備與保存、給藥方法、給藥劑量、換藥頻率、給藥時間和療程、用藥后評估、注意事項、不良反應(yīng)及應(yīng)對措施等,以期提高臨床療效,減少不良反應(yīng)[13]。

3.5 灸劑

灸劑以艾絨為主要原料制成艾頭、艾條或艾柱,點燃后在人體穴位或患處熏灸,以達到溫通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、祛濕散寒、防病保健、治病強身的作用。灸劑在人體腧穴上或患處近距離燒灼熏烤,借助燃燒產(chǎn)生的溫?zé)嵝源碳ぜ八幬锏木植客钙の?、煙氣中的藥物從呼吸道吸?達到預(yù)防或治療某種疾病的目的。根據(jù)灸劑的原理可以優(yōu)化中藥外用劑型,如采用符合熱敏灸療法特性的自發(fā)熱材料配方(活性炭、還原鐵粉、氯化鈉、水)將貼膏劑改造為貼膏灸劑,更加有利于外用治療痛經(jīng)[14]。

4 中藥現(xiàn)代外用制劑概述

4.1 橡膠貼膏劑

橡膠貼膏劑系指原料藥物與橡膠等基質(zhì)混勻后,涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。其具有很強的黏附性,無需加熱即可貼于皮膚,攜帶使用方便,在腰頸椎病、關(guān)節(jié)炎、肩周炎、風(fēng)濕痛等疾病治療方面具有良好的發(fā)展前景。但是，由于背襯材料透氣透濕性差,N,N'-雙水楊醛縮-1,2-丙二胺等生產(chǎn)殘留物和橡膠中的水溶性蛋白等因素,橡膠膏劑易導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生接觸性皮炎和超敏反應(yīng),表現(xiàn)為蕁麻疹樣、多形性紅斑樣、濕疹樣和紅皮病樣等多種形態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)采用多孔或微孔橡皮膏,開發(fā)聚合薄膜等背襯材料可有效改善橡皮膏劑的透氣透濕性;應(yīng)用KH-550改性后Fe3O4磁性粒子等技術(shù)使天然橡膠脫蛋白,或?qū)⑻烊幌鹉z與合成橡膠、苯乙烯類熱可塑性彈性體共混,控制橡膠中的蛋白含量,可明顯降低橡皮膏劑的皮膚刺激性[15-16]。

4.2 凝膠貼膏劑

凝膠貼膏劑,亦稱巴布劑或凝膠貼膏,起源于日本的泥罨劑,系指將原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑,多采用水溶性高分子材料如聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮等作為基質(zhì)。凝膠貼膏劑載藥量大,皮膚相容性高,釋藥性能好,耐老化,可反復(fù)貼敷,是中藥現(xiàn)代外用制劑的研究熱點之一。早期中藥凝膠膏劑主要用于治療軟組織挫傷、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、骨質(zhì)增生、腰椎間盤突出、骨質(zhì)疏松等外傷和骨病,隨著藥用高分子材料和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,其在癌癥、肝硬化、哮喘、瘧疾等疾病治療方面的研究也日益增多[17-19]。將電致孔、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、微針、熱消融等物理促滲技術(shù)應(yīng)用于中藥凝膠膏劑,已被證明能夠顯著促進藥物透皮吸收效果,有助于發(fā)揮全身作用[20-21]。

4.3 乳膏劑

乳膏劑系指將原料藥物溶解或分散于乳劑型基質(zhì)中制成的均勻半固體制劑。與軟膏劑相比,乳膏劑基質(zhì)對油、水均有一定親和性,對皮膚正常功能影響較小。有研究對1956—2019年報道的中藥乳膏劑文獻進行了分析,共分析了148篇文獻,發(fā)現(xiàn)其在皮膚科(126篇,85.14%)中應(yīng)用最為廣泛,并且以O(shè)/W型基質(zhì)應(yīng)用最多(83.13%),用藥頻率以每日2次最為常見,但在臨床應(yīng)用中受患者主觀性影響較大,須加以規(guī)范[22]。

4.4 靶向制劑

靶向制劑是指將中藥提取物、有效部位或活性成分,通過適宜的載體遞釋使其選擇性地濃集于作用部位的制劑。隨著中藥現(xiàn)代外用制劑的發(fā)展,中藥外用靶向制劑研究逐漸增多,既可以裝載抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛等藥物治療皮膚類疾病,也可以裝載用于治療腫瘤、心血管病等的藥物通過外用到達病變部位發(fā)揮全身作用,有研究報道的中藥或中藥成分有黨參總皂苷、人參皂苷、獨活揮發(fā)油、紫杉醇、姜黃素、丹參素、黃藤素、補骨脂素、雷公藤內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯、長春新堿、辣椒堿、馬錢子堿、青藤堿、連翹、苦參、地龍等[23]。中藥外用靶向制劑的靶向途徑也覆蓋了被動靶向、主動靶向和物理化學(xué)靶向,如Zhang等[24]制備的透明質(zhì)酸修飾載姜黃素醇質(zhì)體與普通醇質(zhì)體相比,可減少藥物泄漏,顯著提高透皮效率,通過CD44靶向炎癥部位,增加皮損部位滯留時間,減輕銀屑病模型動物的炎癥反應(yīng)。但是,當(dāng)前的中藥外用靶向制劑主要遞送的是中藥活性成分單體,難以體現(xiàn)出中藥的治療特色與優(yōu)勢。

4.5 智能響應(yīng)制劑

智能響應(yīng)制劑是指將中藥提取物、有效部位或活性成分與智能材料制成的能夠響應(yīng)機體或病灶部位微環(huán)境刺激(如溫度、pH、氧化還原、酶、光等),從而定時、定量、定位遞釋藥物的制劑。中藥外用智能響應(yīng)制劑在生物相容性、安全性和藥物釋放方面都優(yōu)于傳統(tǒng)制劑,能夠顯著提高療效,降低不良反應(yīng)。如腫瘤組織由于谷胱甘肽蓄積,與正常組織形成還原勢能差,可通過在載體中引入二硫鍵、二硒鍵等基團構(gòu)建氧化還原響應(yīng)制劑。Cheng等[25]通過槲皮素-二硫代二丙酸-低聚透明質(zhì)酸(Que-DA-oHA)包載姜黃素,制備的載膠束HA復(fù)合微針可在6 h內(nèi)遞送74.7%的藥物,具有良好的透皮效率,在經(jīng)皮遞送藥物治療黑色素瘤等疾病方面顯示出具有巨大應(yīng)用潛力。又如慢性感染創(chuàng)面中彈性蛋白酶、組織蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等分泌增加,可通過引入酶敏感裂解肽來構(gòu)建酶響應(yīng)制劑。Li等[26]以構(gòu)建的載姜黃素酶響應(yīng)脂質(zhì)體水凝膠可在創(chuàng)面滲出液中磷脂酶A2的作用下降解,促進藥物在感染性創(chuàng)面的釋放,實現(xiàn)按需釋放藥物。中藥外用智能響應(yīng)制劑還處于起步階段,存在諸多問題亟待解決,如制劑可控性差、重現(xiàn)性低、無法大規(guī)模生產(chǎn),此外,如何實現(xiàn)中藥性質(zhì)差異較大的諸多活性成分同時智能響應(yīng)遞釋也是需要重點考慮解決的問題。

5 中藥外用制劑研究面臨的關(guān)鍵問題與可能解決途徑

中藥外用制劑臨床療效確切,但普遍存在質(zhì)量控制困難、劑量偏大等問題,嚴重限制了其現(xiàn)代制劑的高效開發(fā)。質(zhì)量控制困難的根本原因在于關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明,劑量偏大的根本原因是外用吸收效率太低。在中藥創(chuàng)面外用研究中,抗生素大量應(yīng)用產(chǎn)生的耐藥性已引起廣泛關(guān)注,利用中藥外用解決慢性創(chuàng)面難愈合的問題,將會有很好的應(yīng)用前景。

5.1 關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明

與化學(xué)藥物不同,中藥往往成分復(fù)雜,很難完全闡明作用物質(zhì)基礎(chǔ),這就給外用制劑研究帶來了非常大的困難。由于關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)不明,無論是質(zhì)量控制還是吸收效果、作用機制都難以得到充分詮釋,從而嚴重限制了中藥外用制劑現(xiàn)代化的進程。近年來,仿生膜技術(shù)、原位分析技術(shù)的逐漸成熟,為解決該問題提供了可能。

除創(chuàng)面和黏膜外,外用主要是通過皮膚途徑擴散吸收。近年來,仿生膜技術(shù)發(fā)展突飛猛進,已經(jīng)能夠模擬皮膚通透性[27],因此應(yīng)用仿生膜技術(shù)從中藥復(fù)雜成分中分離出能夠透過皮膚的部分,通過分析手段結(jié)合藥效學(xué)評價有望闡明中藥外用制劑全身作用的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)。例如在研制脂質(zhì)體人工皮膚膜的基礎(chǔ)上[28-29],應(yīng)用該膜分離治療痛經(jīng)的香附四物方外用物質(zhì)基礎(chǔ),結(jié)果發(fā)現(xiàn)膜分離后有效成分的得率為(18.92±2.12)%(n=3),且膜分離后的有效成分鎮(zhèn)痛、抑制子宮收縮活性顯著增強,UPLC-TOF/MS從膜分離后的有效成分中分析出20個化合物,其中含量最高的是阿魏酸(占17%),并且其在膜分離后有效成分中的比例是膜分離前的3倍[30]。對于局部經(jīng)皮外用制劑而言,可以采用皮內(nèi)分析來確定關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ),例如分析5種熱性辛味中藥揮發(fā)油透皮促滲劑，應(yīng)用于皮膚后在關(guān)鍵屏障角質(zhì)層中的成分,結(jié)果發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油中的倍半萜類成分能夠駐留在角質(zhì)層中,而單萜類或芳香族類成分則快速吸收,因此證明倍半萜類成分是熱性辛味中藥揮發(fā)油透皮促滲的共性關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)[31]。

5.2 外用吸收效率低

外用以經(jīng)皮外用為主要方式,皮膚角質(zhì)層是人體最難通過的屏障,導(dǎo)致中藥有效成分外用后吸收效率太低,雖然劑量很大,但真正能夠通過角質(zhì)層屏障的成分非常少。雖然微針、超聲導(dǎo)入等物理促滲技術(shù)發(fā)展迅速,但目前最常用、使用最方便、最經(jīng)濟的途徑仍然是添加透皮促滲劑。中藥與天然藥物的根本區(qū)別在于有無中醫(yī)藥理論的指導(dǎo),其中藥性理論是中藥理論的核心。在藥性理論指導(dǎo)下研究開發(fā)高效、具有“藥輔合一”特性的中藥揮發(fā)油透皮促滲劑是解決吸收問題的重要途徑。

中藥揮發(fā)油是一大類透皮促滲劑,具有透皮促滲效果好、安全性高、藥效協(xié)同三大優(yōu)勢,往往能直接組方入藥,據(jù)統(tǒng)計,《新編中成藥》第二版收載了99種處方中包含中藥揮發(fā)油的外用制劑。但是,當(dāng)前主要套用化學(xué)促滲劑的研究模式對中藥揮發(fā)油開展研究,往往單純通過考察中藥揮發(fā)油對有效成分的透皮促滲效果進行篩選,中藥揮發(fā)油品種眾多,中藥外用有效成分復(fù)雜,應(yīng)用這種研究模式無異于大海撈針。在前期研究基礎(chǔ)上,筆者提出了基于藥性特征開展中藥揮發(fā)油透皮促滲作用規(guī)律及機制研究的思路[32],發(fā)現(xiàn)了“熱者易效”的規(guī)律[31],并且發(fā)現(xiàn)高良姜油可能是高效透皮促滲劑,將其應(yīng)用于氟比洛芬外用制劑的促滲效果和抗炎藥效均顯著優(yōu)于市售制劑[33]。因此,熱性辛味中藥揮發(fā)油可能是中藥揮發(fā)油透皮促滲劑中值得關(guān)注的一類,并且外用以治療寒證為多,“寒者熱之”是中醫(yī)常用的治療原則,因此這一類揮發(fā)油可能有較好的應(yīng)用前景。

5.3 慢性創(chuàng)面難以愈合

慢性創(chuàng)面一般是指皮膚傷口超過4周未愈合或者傷口持續(xù)復(fù)發(fā)未有明顯愈合傾向的難愈性創(chuàng)面,常發(fā)于中老年人群,以糖尿病潰瘍最多(約占35%),給患者及其家庭帶來極大的經(jīng)濟和心理負擔(dān)。

慢性創(chuàng)面往往伴隨有感染,當(dāng)前采用抗生素治療容易導(dǎo)致耐藥。研究表明,糖尿病足潰瘍患者多重耐藥菌感染與抗菌藥物暴露史、曾經(jīng)應(yīng)用第三代頭孢菌素有極顯著關(guān)聯(lián)性[34]。并且最新研究表明,細菌可以通過IL-1β信號通路來促進創(chuàng)面愈合和毛囊新生,創(chuàng)面治療應(yīng)用抗生素可能反而不利于其愈合[35]。

中醫(yī)藥在創(chuàng)面治療方面有深厚的歷史積淀,“煨膿長肉”已被證明是中藥如馬勃外用治療糖尿病足的重要治法[36]。煨膿離不開創(chuàng)面微生態(tài)的作用,由此可見,中藥調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)控制感染可能比西藥抗生素直接殺滅菌群更有利于慢性創(chuàng)面愈合,研究調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)平衡與創(chuàng)面愈合效果的相關(guān)性可能是中藥外用促進慢性創(chuàng)面愈合必須要闡明的主要機制,在此基礎(chǔ)上,研制有利于調(diào)節(jié)創(chuàng)面微生態(tài)平衡的中藥現(xiàn)代外用制劑有非常好的市場化前景。此外,創(chuàng)面微生態(tài)和腸道微生態(tài)之間是否存在直接聯(lián)系,也是非常有前景的研究方向。

6 中藥外用制劑研究趨勢

6.1 創(chuàng)新材料研究

創(chuàng)新材料是中藥外用制劑現(xiàn)代化的基礎(chǔ),如何在尊重中藥傳統(tǒng)制劑特點的基礎(chǔ)上研制創(chuàng)新材料是關(guān)鍵。黑膏藥是最有特色的中藥傳統(tǒng)外用制劑之一,但其基質(zhì)往往不利于藥物的溶出。有報道采用靜電紡絲技術(shù)將黑膏藥與聚乙二醇(PEG)制成復(fù)合纖維,溶出度試驗結(jié)果表明與傳統(tǒng)的黑膏藥相比,難溶性成分血竭的溶出顯著增強,當(dāng)復(fù)合纖維中PEG含量為85%時,溶出量最高[37]。此外,也有報道采用靜電紡絲技術(shù)和高分子材料還原黑膏藥基質(zhì)微觀結(jié)構(gòu),從而研制出具有與黑膏藥載藥釋藥行為一致性的新型經(jīng)皮給藥基質(zhì)[38]。此外,開發(fā)新型生物材料如細菌膜、內(nèi)源性細胞膜和細胞外囊泡等實現(xiàn)中藥外用制劑載體的功能化(如靶向、智能響應(yīng)等)也是未來可能的熱點研究方向。

6.2 創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用

中藥復(fù)雜成分往往給外用制劑研究帶來很多難題。以透皮促滲劑研究為例,傳統(tǒng)的研究往往是通過考察透皮促滲劑對有效成分的促滲效果來進行評價,透皮實驗和成分分析往往都需要很長時間,實驗效率很低,耗時往往需要3～5 d,并且成分復(fù)雜給分析帶來了很大困難。在中藥揮發(fā)油透皮促滲劑研究過程中,皮膚電阻動力學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，可以直接測定應(yīng)用促滲劑后皮膚電阻隨時間的變化過程,1 h內(nèi)就能完成測定,通過與空白溶劑比較可以計算透皮促滲指標,大大提高了透皮促滲評價效率(圖1)。當(dāng)前,皮膚電阻動力學(xué)技術(shù)已被證明與皮膚角質(zhì)層屏障功能具有顯著的相關(guān)性[39],并且與傳統(tǒng)的透皮促滲評價方法具有很好的平行性[40]。因此,對于中藥外用制劑研究而言,高通量評價技術(shù)的應(yīng)用將會大大提高制劑的研發(fā)效率和制劑水平。

圖1 皮膚電阻動力學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)促滲評價技術(shù)的比較Fig. 1 Comparison of skin resistance dynamics technique with traditional osmotic evaluation technique

6.3 創(chuàng)新制劑研究

雖然中藥現(xiàn)代外用制劑已經(jīng)發(fā)展到了靶向制劑、智能響應(yīng)制劑,但由于載藥效果的限制,往往只能遞釋中藥單體成分,與化學(xué)藥物制劑已無本質(zhì)區(qū)別,可以考慮采用多元載體技術(shù)來解決這一問題。如銀屑病是難治性疾病,莪術(shù)油具有抗銀屑病治療效果[41],已知機制為抗角質(zhì)細胞增生[42]和抗血管新生作用[43]?；诃h(huán)糊精包合物脂質(zhì)體這一多元載體[44],將莪術(shù)油和莪術(shù)油環(huán)糊精包合物分別載入脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層和內(nèi)水相制備雙重載藥脂質(zhì)體,脂質(zhì)體在表皮釋放出雙分子層中的莪術(shù)油能夠作用于角質(zhì)形成細胞抑制增生和抗炎,而同時釋放出的血管靶向肽cNGR修飾的莪術(shù)油環(huán)糊精包合物則能夠靶向遞送發(fā)揮抗血管新生作用(圖2),從而充分發(fā)揮中藥多靶點協(xié)同起效的優(yōu)勢。

圖2 基于環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體技術(shù)的莪術(shù)油經(jīng)皮外用多靶遞送策略Fig. 2 Multi-target transcutaneous delivery strategy of Zedoary turmeric oil based on cyclodextrin inclusion liposome technology

6.4 微生態(tài)研究

腸道微生態(tài)的研究為闡明口服中藥的作用機制提供了全新的視角,使得一系列中藥復(fù)雜成分的作用機制得到詮釋。對于中藥外用制劑研究而言,必須要重視創(chuàng)面微生態(tài)和皮膚微生態(tài)的研究。前者可能是中藥外用制劑“煨膿長肉”促進慢性創(chuàng)面愈合的重要機制,其機制研究關(guān)系到中藥創(chuàng)面外用現(xiàn)代制劑如智能響應(yīng)制劑的合理設(shè)計;后者是近年來的研究新熱點,一方面,皮膚微生態(tài)的特異性分布可能是穴位敏化的重要機制[45],另一方面皮膚微生態(tài)可能與皮膚過敏反應(yīng)以及腸道微生態(tài)之間存在相關(guān)性[46]。因此,皮膚微生態(tài)的研究對于中藥外用制劑的穴位給藥機制、避免或減少皮膚不良反應(yīng)、闡明“外治之理,即內(nèi)治之理”的科學(xué)內(nèi)涵,可能都具有重要的研究價值。

7 結(jié)語

中藥外用制劑在中醫(yī)藥的發(fā)展史上占有重要地位,到明清時達到鼎盛,“凡湯丸之有效者,皆可熬膏”[1]9,吳尚先采用膏藥外用治療百病,并且系統(tǒng)總結(jié)了相關(guān)的中醫(yī)藥理論寫成《理瀹駢文》一書。但是,近現(xiàn)代以來,中藥外用制劑的發(fā)展相對于口服、注射制劑嚴重滯后,2020年版《中國藥典》一部共收錄1 607種中藥制劑,其中外用制劑僅占5.1%,已經(jīng)到了邊緣地位。而在國際市場上,外用制劑發(fā)展突飛猛進,有望呈現(xiàn)出與口服、注射制劑“三分天下”的態(tài)勢。有鑒于此,我們必須直面問題，迎接挑戰(zhàn)，堅持中醫(yī)藥理論指導(dǎo)、堅持面向臨床應(yīng)用實際需求、堅持問題導(dǎo)向和交叉創(chuàng)新，把中藥外用制劑傳承好、發(fā)展好。