卵巢核分裂象活躍的富于細胞性纖維瘤4 例臨床病理分析

戈文舜，李美平，沈寅，丁納，蔡紅光

2020 年第五版WHO 女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類[1]中將卵巢纖維性腫瘤分為纖維瘤、富于細胞性纖維瘤（CF）和纖維肉瘤（FS）。一部分鏡下形態(tài)介于CF 與FS 之間，瘤細胞豐富，核缺乏顯著異型，核分裂象≥4/10 HPF 的病例被命名為核分裂象活躍的富于細胞性纖維瘤（MACF），由Irving等[2]于2006 年首先發(fā)現，生物學行為表現為良性或低度惡性潛能，預后與FS存在顯著差異。本文收集4 例MACF，分析其臨床病理資料并復習相關文獻，旨在提高對該疾病的認識?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2021 年5 月浙江省紹興市婦幼保健院診斷的4 例MACF 臨床病理資料，年齡24～65 歲，中位年齡46.8 歲。2 例位于左卵巢，2 例位于右卵巢；均為B 超檢查發(fā)現，1 例常規(guī)體檢，1 例絕經后出血，1 例下腹脹痛，1 例因月經周期縮短。

1.2 方法 標本經10%甲醛固定，脫水，包埋，切片，HE 染色，顯微鏡觀察。4例均由本科室兩位副主任醫(yī)師以上病理診斷醫(yī)師復核。免疫組化染色采用Envision法，所用抗體均購自DAKO公司，操作方法及步驟按說明書進行。

2 結果

2.1 臨床病理資料 腫瘤標志物：例1血清CA125 為46.23 U/ml（參考值0～35 U/ml），例4 鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）為2.51 ng/ml（參考值0～1.5 ng/ml）。術中均未見腫瘤破裂，例1 行腫瘤剝除術，例2、3 行單側附件切除，例4 行全子宮+單側附件切除。見表1。

表1 4 例MACF 的臨床病理特點

2.2 病理大體檢查 腫瘤表面光滑，最大徑2.5～7.3 cm，中位5.2 cm。腫瘤切面灰白、灰黃色或兩者相間，實性，灰白區(qū)質中偏硬，灰黃區(qū)質軟較細膩，所有病例未見出血及壞死。鏡檢：4 例腫瘤與卵巢間質分界清楚，細胞呈交叉束狀、席紋狀排列（彩圖1）；細胞致密豐富，局部疏松，伴間質膠原化、透明變性；局灶區(qū)見黃素化細胞（彩圖2）；細胞核梭形、卵圓形，染色質均勻、淡染，偶見小核仁；核分裂象4～9/10HPF（彩圖3）。

圖1 MACF 呈束狀交叉、席紋狀排列（HE染色，×200）

圖3 病例4 一個高倍視野可見2 個核分裂像（HE 染色，×400）

2.3 免疫組化及特殊染色 Vimentin、WT1、CD56（＋），Calretinin、inhibin（局部斑駁＋）（彩圖4），不同程度表達ER、PR、CD99，Ki-67 增殖指數2%～10%（彩圖5），EMA、CD117、CD34、CD10、Des 均（—）。網狀纖維染色：單個腫瘤細胞周圍（＋）（彩圖6）。

圖4 免疫組化inhibin呈局部斑駁（+）（Envision 法，×200）

圖5 病例4 Ki67 熱點區(qū)域約10%（Envision法，×200）

圖6 特殊染色：網狀纖維圍繞單個腫瘤細胞（網狀纖維染色，×400）

2.4 隨訪情況 術后隨訪2～31 個月，平均11.5 個月，未見腫瘤復發(fā)。

3 討論

1981 年Prat等[3]提出核分裂計數是區(qū)分卵巢CF 和FS 的特異性指標，建議核分裂象1～3/10HPF的腫瘤應被診斷為CF，而≥4/10HPF 者應被診斷為FS。2006 年Irving等[2]回顧分析了75 例CF，發(fā)現40 例核分裂象≥4/10HPF 但缺乏顯著核異型；其中18 例平均隨訪57 個月，均存活，無復發(fā)。故將這部分腫瘤命名為MACF，同時也修正了卵巢FS的診斷標準（增加中-重度細胞異型）。卵巢FS 高度惡性往往存在致死性生物學行為，Huang 等[4]總結的13 例核分裂象≥4/10HPF、核中或重度異型的FS 患者，所有病例8 年內均死于該疾病，其中8 例2 年內死亡；2 年總生存率和無病生存率分別為55.9%、45.4%。對比上述報道，MACF 與FS 的預后存在顯著差異，大多表現為良性臨床病程，但仍可見術后16 年復發(fā)的罕見報道[5]，體現其低度惡性潛能，腫瘤粘連或破裂是其局部復發(fā)的危險因素，因此需要長期隨訪。

綜合國內外文獻報道的資料，MACF臨床病理特征包括：發(fā)病年齡14～93歲，平均年齡41.8 歲[2，5-7]。大多數患者為偶然發(fā)現卵巢或盆腔包塊，可伴有腹痛、腹脹、腹水、胸水、異常子宮出血等癥狀。腫瘤多見于左側卵巢（62%見于左側，38%見于右側）；偶見CA125 升高。腫瘤最大徑1～18 cm，平均9.9 cm；表面光滑，切面灰白或伴有灰黃，灰白區(qū)質韌、灰黃區(qū)質地偏細膩。腫瘤實性，可伴囊性成分，局灶見出血梗死。體積較大時，易發(fā)生卵巢表面粘連、腫瘤破裂或卵巢外種植。鏡下細胞豐富、密集，呈束狀交叉、漩渦狀、席紋狀排列，轉化為細胞稀疏區(qū)時，常伴間質水腫、透明變性。部分病例可見普通纖維瘤區(qū)域，少數病例伴有小灶的性索間質成分、黃素化細胞或鈣化（一般＜10%）。細胞核呈梭形、卵圓形，核膜光滑，染色質均勻，偶見小核仁；輕度或輕至中度異型；核分裂象4～20/10HPF，平均7/10HPF，未見病理性核分裂。免疫組化：Vimentin、inhibin、calretinin、WT1、CD56、激素受體常呈（+），其中inhibin、calretinin 呈局灶或弱（+），但總體表達缺乏特異性。Ki67 反映細胞增殖活性，其陽性率似與腫瘤惡性程度及預后一致，可作為輔助診斷的重要指標。相關文獻提示73.7%的卵巢FS病例Ki67 指數≥10%，58%的病例核分裂處于4～10/10HPF；其中Ki67≥10%、核分裂≥4/10HPF 者，平均隨訪9.5個月，半數死亡[4，8]。因此對于Ki67≥10%，而核分裂≥4/10HPF、細胞異型不明顯的或者核分裂＜4/10HPF、細胞接近中度異型等臨界狀態(tài)的CF或MACF病例，需要充分取材，防止FS漏診。本文MACF病例Ki67 處于2%～10%，與核分裂計數4～9/10HPF基本呈正比；其中例4 核分裂達9/10HPF、Ki67 指數達10%，多次補充取材，腫瘤細胞異型性仍為輕度，故維持MACF 診斷不變。

本文例1 血清CA125 升高，患者除MACF 外，還可見卵巢及盆腔內異病灶，腫瘤切除后9個月復查CA125（62.05U/ml）未見下降。有研究報道，卵巢纖維性腫瘤組織免疫組化CA125 呈陰性，而血清CA125 升高可能源自腹膜間皮細胞，與腹膜的機械刺激或大型腫瘤和腹水引起的腹膜內壓力增加相關[9]。例4 見SCCAg 略升高（2.51 ng/ml），由于患者無明顯食道、肺、頭頸、宮頸等部位的鱗狀上皮病變，考慮可能與良性病變或炎癥感染相關[10]，目前該病例在隨訪中。

手術完整切除腫瘤是處理MACF的基本原則，但是腹腔鏡下旋切可能存在一定隱患。國內文獻報道1 例繼發(fā)性卵巢FS并廣泛盆腹腔種植[11]，其初次治療為腹腔鏡下腫瘤旋切，病理為卵泡膜纖維瘤；術后20 個月腫瘤復發(fā)，惡變?yōu)槁殉睩S 伴廣泛腹腔種植；后肝臟、盆腔全面轉移。國外學者報道1 例卵巢FS，部分區(qū)為CF 伴有性索成分，兩者核分裂計數和ki67 增殖指數存在差異，體現病變過渡現象[12]。因此卵巢FS 既可源于卵巢未分化的卵泡膜外部的間葉組織和卵巢門的纖維成分，存在過渡性病變；也可能來自卵巢良性纖維瘤或卵泡膜纖維瘤的惡變。而腹腔鏡下旋切可能造成預期外的惡性腫瘤擴散或良性/低度惡性潛能腫瘤擴散復發(fā)并刺激惡變。由于旋切后的標本為不規(guī)則或條索狀的碎組織，病理醫(yī)師在大體檢查時無法還原其解剖結構，難以完全按照規(guī)范充分取材，可能低估其病變程度，甚至造成惡性腫瘤漏診，最終導致術后病理分期增加，預后不良。因此，在核分裂計數及分析預后時，必須考慮腫瘤切除的完整性及取樣的規(guī)范性。本文中4 例MACF 皆為腹腔鏡下切除標本，術中將切除的標本放入相應大小的標本袋中進行旋切操作，避免瘤體播散，無菌標本袋可減少腫瘤粉碎中噴濺情況，但因無法完全封閉空間，故難以完全避免。術后按照病理規(guī)范取材，實體腫瘤間隔1 cm 連續(xù)性平行切開，基本原則是每1 cm 取材1 塊。目前4 例患者術后隨訪，均未見腫瘤復發(fā)。

綜上所述，MACF 是一組富于細胞、核分裂象≥4 個/10HPF、缺乏核顯著異型的卵巢纖維性腫瘤，臨床多為良性，少數病例具有低度惡性潛能，可能局部復發(fā)，需長期臨床隨訪。手術完整切除卵巢實質性腫瘤，盡量避免使用旋切器，保留其正常解剖結構，既是預防復發(fā)的治療手段，也是病理醫(yī)師充分取材和精確報告的診斷基礎。