SOX新輔助化療在進展期胃癌的治療體會

曹洪濤，王曉龍*，陳亮，林波，湯婷婷，馬克強，嵇騰飛，曹天生，王健，張文偉，楊建榮，盧卓才，由田，何青青，黃敬敏，周堤俠

胃癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高等特征［1］。調(diào)查研究顯示該病的5年生存率僅為5%~15%，且存活患者的生活質(zhì)量也一直比較低下［2］。因胃癌缺乏早期特異征象，很多患者就診時即為中晚期胃癌，多數(shù)患者失去了手術(shù)指征；部分患者雖可勉強行根治性手術(shù)切除，但是在術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［3］。單純通過擴大淋巴結(jié)清掃范圍、聯(lián)合臟器切除等手術(shù)方式已經(jīng)無法給患者帶來更多益處［4］。新輔助化療為胃癌綜合治療的重要組成部分，可抑制或消滅微小轉(zhuǎn)移灶，也可使得腫瘤原發(fā)灶變小，能有效降低腫瘤的臨床分期，可提升手術(shù)效果，降低復(fù)發(fā)率［5］。本文總結(jié)了40例SOX新輔助化療在ⅢA~Ⅵ期進展期胃癌的治療體會，希望能夠證明術(shù)前使用SOX方案化療具有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①所有患者術(shù)前均已行胃鏡病理活檢確診為胃癌，均未接受過任何治療，且無并發(fā)其它的惡性疾病；臨床及病理資料完整，均未出現(xiàn)非計劃2次手術(shù)；②所有患者均通過影像學(xué)證實為ⅢA~Ⅵ期無遠處轉(zhuǎn)移的進展期胃癌。③術(shù)前評估所有患者均無嚴重心、肺、肝、腎等疾病，Karnofsy評分≥80分，生存期預(yù)計≥3個月，治療前均簽署知情同意書。

1.2 一般資料

回顧性納入青海省人民醫(yī)院腫瘤外科和南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院胃腸外科2016年5月-2019年7月治療的進展期胃癌患者40例。根據(jù)治療方法的不同分為化療組（n=20）與非化療組（n=20）?；熃M年齡35歲~76歲；男性13例，女性7例。非化療組年齡31歲~77歲；男性14例，女性6例。

1.3 治療方法

兩組都給予常規(guī)手術(shù)治療，化療組中腹腔鏡手術(shù)15例，腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)4例，手術(shù)無法切除行空腸營養(yǎng)管置入術(shù)1例；非化療組中腹腔鏡手術(shù)8例，腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)6例，手術(shù)無法切除行空腸營養(yǎng)管置入術(shù)6例。

化療組在此基礎(chǔ)上給予SOX方案化療，20例患者均采用奧沙利鉑（靜脈滴注，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，130 mg/m2，1次/d）+替吉奧膠囊（口服，山東魯南制藥有限公司，80 mg/m2，2次/d，連續(xù)2周，停藥1周），化療方案每3周重復(fù)1次，連續(xù)3個周期后施行手術(shù)治療。

1.4 觀察指標

①記錄兩組的性別、年齡、手術(shù)切除例數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、術(shù)中出血量、平均住院日；②記錄化療組患者的療效情況，包括CR、PR、SD與PD四個級別，CR+PR=有效；③記錄兩組在治療中出現(xiàn)的幽門不全梗阻、胃壁組織水腫情況、腫瘤與周圍組織的粘連情況等；④化療前后均行增強CT，比較化療前后胃壁、局部巴結(jié)、門靜脈癌栓影像學(xué)表現(xiàn)，記錄術(shù)后腫瘤TNM分期情況等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用SPSS 17.0軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；率的檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與圍手術(shù)指標對比

兩組性別、年齡、術(shù)中出血量等對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組手術(shù)切除例數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、平均住院日等對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料與圍手術(shù)指標對比（n）

2.2 幽門梗阻、胃壁組織水腫及腫瘤與周圍組織粘連情況對比

化療組的幽門不全梗阻、胃壁組織水腫情況、腫瘤與周圍組織的粘連情況都少于非化療組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組幽門梗阻、胃壁組織水腫及腫瘤與周圍組織粘連情況對比（n）

2.3 化療療效對比

化療組20例患者經(jīng)過SOX方案化療后的患者原發(fā)灶獲得CR 10例，PR 6例，SD 3例，PD 1例，總有效率為80%?；熀笪副谧儽?，腫瘤縮小，周圍腫大淋巴結(jié)減少縮小，門靜脈癌栓明顯好轉(zhuǎn)。增強CT征象見圖1、圖2。

圖1 化療前CT胃壁明顯增厚，小彎側(cè)淋巴結(jié)明顯增大，門靜脈癌栓

圖2 經(jīng)過3周期SOX方案化療后CT胃壁變薄，腫瘤明顯縮小，周圍腫大的淋巴結(jié)亦減少縮小，門靜脈癌栓明顯好轉(zhuǎn)

2.4 術(shù)中R0切除情況及術(shù)后腫瘤TNM分期情況對比

化療組中Ⅰ+Ⅱ期12例，Ⅲ+Ⅳ期8例；R0切除14例。非化療組中Ⅱ期4例；Ⅲ+Ⅳ期16例，R0切除7例，兩兩對比差異都有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組術(shù)中R0切除情況及術(shù)后腫瘤TNM分期情況對比（n）

3 討論

術(shù)前使用新輔助化療可使腫瘤的病理分期降低，給手術(shù)創(chuàng)造有利的條件，可增強患者對化療藥物耐受性，對術(shù)后化療易耐受，并能抑制微小病灶的生長，使腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率降低［6］。同時使用新輔助治療后的進展期胃癌患者再經(jīng)過手術(shù)治療，則可以提高患者的5年生存率［2-8］，但目前使用的新輔助化療方案較多，而選擇安全有效的新輔助化療方案是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵［7］。

替吉奧是最先由日本Taiho制藥公司研制的口服抗癌新藥物，它是由替加氟和兩組生物調(diào)節(jié)劑（吉美嘧啶和奧替拉西鉀）按（1∶0.4∶1）比例組成的一種新型的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑。替加氟以5-Fu前體為主要組成部分，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，具有口服吸收好、生物利用度高、抗腫瘤活性較高、毒性小等優(yōu)點；吉美嘧啶通過抑制二氫嘧啶脫氫酶抑制5-Fu的代謝，使替加氟在血漿和腫瘤組織內(nèi)生成的5-Fu有更長時間的有效濃度；奧替拉西鉀能夠抑制5-Fu胃腸道中的磷酸化，其在消化道中的濃度遠遠高于腫瘤和血清中，可大大減低5-Fu對胃腸道的毒性作用［9，10］。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后出現(xiàn)的第三代鉑類抗癌藥物，主要機制為鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA的合成與復(fù)制來殺滅活躍的腫瘤細胞。奧沙利鉑與DNA結(jié)合較快，對RNA亦有一定作用［11］；其擁有的抗腫瘤活性遠超過前兩代且毒副作用也較前兩代明顯降低，奧沙利鉑治療胃癌有效率更高，不良反應(yīng)較少，耐受性更好［12］。

Wu等［13］采用SOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合S-1）總結(jié)55例晚期胃癌患者，其中51例納入療效評價，RR 59%，DCR 84%，PFS 6.5個月，MST 16.5個月，1年的無病生存率為71%，且毒副反應(yīng)不大。Xiao等［14］研究納入46例晚期胃癌患者，分析雙周SOX方案作為一線方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示納入患者中位PFS和中位OS分別為4.4個月和10.3個月，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性（39.2%），Ⅲ～Ⅳ級非血液學(xué)毒性≤2%。有學(xué)者［15］探討106例進展期胃腺癌患者分別采用FOLFOX、XELOX和SOX方案在術(shù)前化療中的療效，其中FOLFOX組35例、XELOX組35例和SOX組36例，進行2~4個周期的術(shù)前化療，結(jié)果顯示FOLFOX，XELOX和SOX方案的化療有效率分別為51.43%、62.86%和66.67%，SOX和XELOX方案的副作用相對較小，特別是Ⅲ級以上的副作用更少，與FOLFOX組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），證實SOX方案作為進展期胃癌新輔助化療安全有效。另外Yamamoto等［16］同樣分析比較了FOLFOX、XELOX和SOX方案作為新輔助化療的有效性，結(jié)果顯示術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移率三者分別為6.6%、5.3%和3.9 %，認為SOX作為新輔助化療最為有效。Chen等［17］納入231名符合條件的局部晚期胃癌患者，將患者分為觀察組（SOX方案，n=123）和對照組（FOLFOX6方案，n=108），結(jié)果表明兩組在化療臨床療效、D2淋巴結(jié)清除率、R0切除率、并發(fā)癥、新輔助化療反應(yīng)及生存情況等方面均無顯著差異（P＞0.05），但觀察組腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），因此SOX方案與FOLFOX6方案對局部晚期胃癌的化療療效相似，但與mFOLFOX6方案相比，SOX方案胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險較低。

關(guān)于新輔助化療與胃癌根治手術(shù)的關(guān)系，Yu等［18］報告的82例進展期胃癌中，46例接受2周期FOLFOX方案化療后21 d行腹腔鏡胃癌根治術(shù)，對照組36例直接接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)，術(shù)后均再接受4個周期化療，結(jié)果表明新輔助化療后總體有效率為59%，兩組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但是，化療組患者的R0切除率（63%）較對照組（36%）明顯增高，復(fù)發(fā)率及病死率較對照組明顯降低。李濤等［19］回顧性分析66例進展期胃癌患者，比較研究組（術(shù)前予以SOX方案化療）與對照組（單純手術(shù)）的療效，結(jié)果表明進展期胃癌應(yīng)用SOX新輔助化療具有較高的有效性，而不良反應(yīng)率較低，能夠提高D2根治率和R0切除率。Zheng等人研究納入186例D2切除術(shù)的胃癌患者，結(jié)果表明對于接受D2切除的晚期胃癌患者，與S-1方案 相 比，SOX/XELOX方案有延長DFS的趨勢，而總生存期無顯著獲益。

本文研究證實，SOX方案新輔助化療對進展期胃癌患者的總體有效率為80%，化療組的R0切除及手術(shù)切除率較非化療組明顯提高，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較非化療組減少，術(shù)后腫瘤TNM分期明顯優(yōu)于非化療組。表明SOX方案新輔助化療可以減少進展期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，對進展期胃癌患者手術(shù)切除率有明顯提高，且術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥少；因此，SOX方案對于進展期胃癌患者而言，具有較高的安全性、有效性。