曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌的安全性及對患者血清腫瘤標志物的影響研究

李 紅，史長山

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團鐵煤總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 鐵嶺 112700）

胃癌為臨床消化道常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率、病死率均較高，早期無典型臨床癥狀，診斷難度較高，早期確診率低，易錯過最佳手術(shù)治療時期[1]。研究[2]指出，約11%的晚期胃癌患者在發(fā)生發(fā)展過程中可見人表皮生長因子受體2（HER2）陽性表達。目前，臨床治療HER2陽性晚期胃癌患者的主要療法為藥物化療，常用藥物為卡培他濱片+順鉑注射液，容易受到藥物耐受、藥品不良反應等因素的影響，影響化療效果[3]。曲妥珠單抗為胃癌一線藥物之一，其結(jié)合卡培他濱片+順鉑注射液方案對HER2陽性晚期胃癌的效果及安全性尚未完全明確[4]。本研究以200例HER2陽性晚期胃癌患者為研究對象進行前瞻性研究，旨在進一步分析曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌的安全性及對患者血清腫瘤標志物的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2017年6月－2020年6月于遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團鐵煤總醫(yī)院消化內(nèi)科就診的HER2陽性晚期胃癌患者200例為研究對象，患者均知情同意，采用隨機數(shù)表法將其分為曲妥珠單抗輔助組與常規(guī)組，各100例。曲妥珠單抗輔助組，男54例，女46例；TNM分期[5]，III期60例，IV期40例；年齡40～75歲，平均（58.37±2.14）歲；發(fā)病位置，胃底部58例，胃體、胃竇部42例。常規(guī)組，男57例，女43例；TNM分期，III期62例，IV期38例；年齡42～75歲，平均（58.40±2.13）歲；發(fā)病位置，胃底部55例，胃體、胃竇部45例。2組一般資料比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準，1）HER2陽性晚期胃癌診斷符合《HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識（2016版）》[6]中相關(guān)標準，并經(jīng)超聲胃鏡、病理檢查等確診者；2）初治，依從性好者；3）有明確的病灶，TNM分期為III、IV期者；4）心電圖、肝、腎功能及血常規(guī)等均在正常范圍，但不具備手術(shù)指征者；5）預計生存期長于6個月者等。排除標準，1）伴有感染或組織創(chuàng)傷者；2）免疫力低下、有放療史或激素替代治療超過1個月者；3）胃癌分期存在分歧者；4）伴其他類型的惡性腫瘤者；5）伴有胃腺瘤樣息肉、慢性胃炎等其他胃部疾病者；6）無法耐受曲妥珠單抗、順鉑、卡培他濱方案者等。

1.3 方法

常規(guī)組予以卡培他濱片（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20203570，0.5 g）+順鉑注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20043888，6 mL：30 mg）方案化療：第1天以115 mg·m-2順鉑注射液靜脈滴注，第1天～第14天口服1 000 mg·m-2卡培他濱片。曲妥珠單抗輔助組在常規(guī)組基礎上予以8 mg·kg-1注射用曲妥珠單抗（上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20200019，150 mg）靜脈滴注，第1天使用。2組均以21 d為1個治療周期，共治療6個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 參考《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[7]擬定。將2組治療6個周期后的療效分為疾病進展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。PD：基線病灶最大徑之和增加高于20%，或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶最大徑之和縮小低于30%，或增加高于20%；PR：基線病灶最大徑之和至少縮小高于30%，并維持1個月以上；CR：病灶均消失，并維持1個月以上；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；緩解率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清腫瘤標志物 采集2組治療前后的空腹靜脈血3 mL，離心15 min（3 500 r·min-1），分離血清，以電化學發(fā)光法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原199（CA199）水平，檢測儀為MPI-E電致化學發(fā)光檢測儀（西安瑞邁分析儀器有限責任公司）。

1.4.3 血生化指標 血樣采集及血清制備同1.4.2，以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測2組血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供；以AU 5800全自動生化分析系統(tǒng)[貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司]檢測2組血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）水平。

1.4.4 不良反應發(fā)生情況 記錄2組治療期間肝功能損害、惡心嘔吐、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應的發(fā)生情況。

1.4.5 生活質(zhì)量評分 以生活質(zhì)量核心問卷量表[8]評估2組治療前后生活質(zhì)量，包括認知功能、軀體功能、情緒功能、角色功能、社會功能，各項均為0～100分，得分越高提示生活質(zhì)量越佳。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較使用配對t檢驗，組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，χ2檢驗；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較

見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較（n= 100） 例

2.2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

見表2。

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s，n = 100）

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s，n = 100）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與常規(guī)組比較，△P＜0.05

組別 時間 CEA/（ng·mL-1） CA724/（U·mL-1） CA199/（U·mL-1）曲妥珠單抗輔助組 治療前 47.97±2.92 53.85±5.47 89.64±9.84治療后 13.64±1.31#△ 24.76±2.25#△ 37.46±4.23#△常規(guī)組 治療前 48.19±2.94 53.79±5.51 89.72±9.90治療后 18.29±1.46# 36.83±4.40# 54.58±5.84#

2.3 2組治療前后血生化指標比較

見表3。

表3 2組治療前后血生化指標比較（±s，n = 100）

表3 2組治療前后血生化指標比較（±s，n = 100）

組別 時間 NT-proBNP/（pg·mL-1） AST/（U·L-1） BUN/（mmol·mL-1） ALT/（U·L-1） Cr/（mmol·L-1）曲妥珠單抗輔助組治療前 66.97±5.92 21.85±5.47 4.98±1.23 25.64±2.84 79.83±4.27治療后 66.34±2.31 22.36±4.25 5.15±0.61 26.06±3.23 80.46±4.23常規(guī)組 治療前 67.09±5.94 21.79±5.51 4.93±1.26 25.72±2.90 79.78±4.65治療后 66.39±2.46 22.40±4.40 5.09±1.02 26.08±2.84 80.58±4.74

2.4 2組治療前后生活質(zhì)量比較

見表4。

表4 2組治療前后生活質(zhì)量比較（±s，n = 100） 分

表4 2組治療前后生活質(zhì)量比較（±s，n = 100） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與常規(guī)組比較，△P＜0.05

組別 時間 認知功能 軀體功能 情緒功能 角色功能 社會功能曲妥珠單抗輔助組治療前 54.18±3.73 55.71±6.42 52.42±3.80 53.69±6.73 54.71±6.42治療后 78.87±7.21#△ 78.58±9.81#△ 80.05±8.40#△ 81.59±5.62#△ 81.58±7.81#△常規(guī)組 治療前 53.93±3.60 55.68±6.89 52.83±3.35 53.83±5.97 54.68±6.89治療后 72.05±5.35# 71.16±6.47# 76.04±6.47# 74.25±6.50# 73.16±6.47#

2.5 2組不良反應發(fā)生情況比較

見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生情況比較（n= 100） 例（%）

3 討論

目前尚無HER2陽性晚期胃癌相關(guān)的標準化療方案[9-10]?？ㄅ嗨麨I片+順鉑注射液方案化療，可有效降低HER2陽性晚期胃癌患者腫瘤細胞活性，控制其癌細胞生長、擴散，該方案雖起效迅速且持久，但化療不良反應仍較為嚴重，容易對機體免疫功能產(chǎn)生一定的抑制作用[11-12]。近年來，隨著分子生物學研究不斷深入，HER2陽性晚期胃癌患者的分子靶向治療已逐漸成為研究熱點[13]。本研究采用靶向藥物曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌取得了較好的治療效果。

HER2屬于原癌基因之一，由1 382個胞嘧啶、922個腺嘌呤、880個胸腺嘧啶、1 346個鳥嘌呤組成，為表皮生長因子受體家族成員之一，有酪氨酸蛋白激酶活性，可參與調(diào)節(jié)細胞分裂、分化、增殖，促進腫瘤細胞增殖并抑制其凋亡，有助于增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤血管、淋巴管新生促進病情進展，故HER2陽性晚期胃癌患者多預后較差[14-15]。曲妥珠單抗屬于免疫球蛋白G抗體，由重組脫氧核糖核酸衍生所得人源化單克隆抗體，治療HER2陽性乳腺癌療效顯著，可通過選擇性作用于HER2陽性細胞的細胞外部分抑制HER2活性，進而抑制腫瘤細胞的生長[16]。本研究結(jié)果顯示，治療6個周期后，曲妥珠單抗輔助組DCR、RR分別為78.00%、49.00%，高于常規(guī)組的54.00%、27.00%，提示曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌可提高臨床療效。

CEA、CA724、CA199均為臨床常見腫瘤標志物。CEA為惡性腫瘤臨床診斷的標志性抗原分子；CA724為新發(fā)現(xiàn)的一種高分子質(zhì)量糖蛋白，診斷胃癌的靈敏性、特異性均較高；CA199為臨床常用于胃腸道腫瘤篩查的糖蛋白；三者水平越高提示胃癌的惡性程度、胃癌細胞活力越高，且其水平升高可促進患者病情進展[17]。本研究結(jié)果顯示，治療6個周期后，曲妥珠單抗輔助組血清CEA、CA724、CA199水平低于常規(guī)組，生活質(zhì)量各項評分（認知、軀體、情緒、角色、社會功能）均顯著高于常規(guī)組，提示曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌可降低患者血清腫瘤標志物水平，抑制病情進展，有助于提高患者生活質(zhì)量。分析原因可能為曲妥珠單抗作為生物靶向治療藥物，結(jié)合常規(guī)化療藥物治療HER2陽性晚期胃癌，可對HER2所介導的生物學效應產(chǎn)生抑制作用，有效殺滅腫瘤細胞，抑制血清腫瘤標志物水平異常升高[18]。研究[19-21]指出，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌可降低患者血清腫瘤標志物水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療6個周期后，2組血清NT-proBNP、AST、BUN、ALT、Cr水平及肝功能損害、惡心嘔吐、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義，提示曲妥珠單抗的臨床安全性良好，不會加重心、肝、腎功能紊亂，亦不會增加不良反應發(fā)生，但2組不良反應發(fā)生率均較高，進一步說明如何降低不良反應發(fā)生率仍為HER2陽性晚期胃癌患者治療中需要重點關(guān)注的問題。研究[22-24]指出，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌患者安全、有效，不會加重心、肝、腎功能損傷。

綜上所述，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性晚期胃癌可降低患者血清腫瘤標志物水平，抑制病情進展，臨床療效顯著，安全性良好，有助于提高患者生活質(zhì)量。