一貫煎從肝論治肺癌的研究進展

徐麗偉，鄧小靜，朱立德，仕 麗*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤血液科，長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117）

肺癌為最常見惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計2020年全球新發(fā)肺癌人數(shù)約220萬，占全球范圍內(nèi)新發(fā)惡性腫瘤的11.4%；2020年肺癌全球死亡病例約180萬，占癌癥總死亡人數(shù)的18%，是結(jié)直腸、肝癌、胃癌死亡人數(shù)的2倍左右，是乳腺癌死亡人數(shù)的近3倍。肺癌的治療根據(jù)腫瘤分期而定，對于I期病人根治性手術(shù)切除仍是最佳治療方案；對于II、III期可手術(shù)切除的病人，治療可選擇輔助化療或新輔助化療；不適合手術(shù)切除的III期病人可采用化療和放療相聯(lián)合的方式治療；IV期病人則需要全身治療，包括化放療、靶向治療、免疫治療或/和中醫(yī)藥治療等[1]。晚期肺癌患者應(yīng)用化放療，療效有限，且常因不能耐受化放療的不良反應(yīng)而終止治療；靶向治療雖然可有效延長患者生存期，但是多種機制所導(dǎo)致的耐藥性，制約了靶向藥物的臨床應(yīng)用；免疫治療近年來被廣泛應(yīng)用，但遠期療效及不良反應(yīng)發(fā)生率仍不明確，需進一步研究[2]。

1 中醫(yī)對肺癌的認識

肺癌在中醫(yī)古代典籍中尚無明確病名，根據(jù)其癥狀，屬于“肺痿（又名肺萎）”“咳嗽”“胸痛”等疾病范疇。在《金匱要略》中重點對“肺痿”進行了研究，指出“肺痿”的核心病機為陰津虧虛。在辨證治療中，則以“咳逆上氣，時時唾濁，但坐不得眠”“咳而脈浮者”“脈沉者”“火逆上氣，咽喉不利，止逆下氣者”等不同兼癥表現(xiàn)進行區(qū)分，分別使用射干麻黃湯、皂莢丸、厚樸麻黃湯、麥門冬湯等方劑治療。

1.1 病因病機

周仲瑛認為肺癌是由多種因素在長期累積下，在正氣虧虛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，熱毒痰瘀虛是其五大病理因素[3]。周仲瑛還提出“癌毒”理論，認為癌毒是在痰熱瘀等邪盛基礎(chǔ)上產(chǎn)生，它可以影響臟腑、經(jīng)絡(luò)功能，繼而誘發(fā)痰熱瘀，并與之結(jié)合，形成癌腫。武維屏[4]認為肺屬金、主氣、主降，肝屬木、主疏泄、主升，肝肺兩臟共同調(diào)節(jié)全身氣機，肝肺維持正常關(guān)系，周身氣機順暢，若肝肺功能失調(diào)，氣機不暢，氣滯血瘀痰阻，痰瘀蘊毒成積于肺最終形成肺癌，因此肝肺氣機不暢為肺癌病機關(guān)鍵，還提出痰瘀蘊毒成積于肺的途徑有3種：一者為六淫邪毒乘虛直接襲肺而致；二者為肺先有宿痰，正虛邪實共伏于肺日久成積；三者為飲食不規(guī)律、情志不暢及長期的勞累等傷及肝脾肺等臟所致。吳良村[5]在臨床工作中，始終認為氣陰兩虛，熱毒痰瘀是肺癌的病機；肺為嬌臟，易受邪侵，損傷氣陰，宣降失調(diào)，進而形成痰、熱、瘀，日久形成肺癌。張代釗[6]認為肺癌的發(fā)生與正氣虧虛密切相關(guān)，正氣虧虛在肺癌發(fā)生發(fā)展的全過程中持續(xù)存在，尤其是到了腫瘤中晚期更加突出。張代釗認為由于正氣虧虛，以致臟腑的氣血功能無法得到正常運行，才會形成適宜滋養(yǎng)腫瘤的溫床。由于體內(nèi)正氣不足，臟腑氣血陰陽失司，致使機體防御功能降低，無法抵御外邪入侵，邪聚胸中，痰瘀互結(jié)，形成癌腫。王沛[7]認為肺癌發(fā)生發(fā)展是處于一個不斷變化的復(fù)雜過程中，由于肺臟自身的特性，決定了肺癌的發(fā)病過程出現(xiàn)諸多復(fù)雜癥候，與機體狀態(tài)和體質(zhì)有很大的關(guān)系。王沛還認為當(dāng)人體正氣充足，臟腑氣血陰陽平衡時，機體的防御功能能夠很好的抵抗邪氣的侵襲，反之，正氣不足，難以對抗外邪時，則容易發(fā)生腫瘤。徐荷芬[8]認為肺癌的發(fā)病基礎(chǔ)是正氣虛損，由于痰熱瘀毒四者互相搏結(jié)于肺，日久積聚形成惡性腫瘤，當(dāng)瘤體形成之后，便會掠奪人體氣血津液中的營養(yǎng)物質(zhì)以供養(yǎng)自己，從而耗損體內(nèi)氣陰，待到疾病晚期時，大多為氣陰虧虛，因此提出“氣陰兩虛為發(fā)病之本，癌毒積聚為標(biāo)”的觀點。李佩文[9]認為環(huán)境污染會制造出多種有毒物質(zhì)，各種由于垃圾不規(guī)范焚毀處理所產(chǎn)生的粉塵煙霧中的毒素不斷積累從而侵犯人體，導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率不斷升高。而這些有害物質(zhì)則被歸類為中醫(yī)中的毒邪，由于毒邪蘊肺，以致肺氣升降失司，氣滯血瘀，日久互結(jié)便會形成肺積。另外，還有中醫(yī)絡(luò)病理論、癌毒流注假說等。

1.2 辨證分型

關(guān)于肺癌的辨證分型，賈丹[10]對214位肺癌患者進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證最常見。黃兆明等[11]把肺癌分為肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、痰濁壅肺四種證型。蔡云[12]通過醫(yī)案和數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)國醫(yī)大師周仲瑛先生從虛實兩方面對肺癌進行辨證分型，虛證主要有氣陰兩虛、脾胃虛弱、肝腎虧虛，實證則有癌毒阻肺、癌毒阻肺、痰濁阻肺、氣滯血瘀和熱毒蘊結(jié)。胡夢迪[8]總結(jié)徐荷芬對肺癌的辨證分型，早期肺癌患者辨證分型以氣虛痰濕、氣血瘀滯為主，中晚期肺癌患者辨證分型以陰虛熱毒、氣陰兩虛為主。

2 中醫(yī)對肺癌的臨床研究

在中醫(yī)治療肺癌過程中，吳良村[5]認為患者接受化療之后，多會出現(xiàn)氣陰虧虛的癥狀，放射治療亦如此。因此在中醫(yī)治療方面，吳良村常用養(yǎng)陰清肺、解毒散結(jié)的中藥治療，大多是南沙參、北沙參、麥門冬等養(yǎng)陰生津藥物。周仲瑛[3]提出癌毒致病理論，治法多以攻為主，常用山慈菇、貓爪草等清熱解毒之品以攻邪。張代釗[6]強調(diào)肺癌的中醫(yī)治療補氣養(yǎng)陰尤為重要，他認為患者經(jīng)過放化療之后，體內(nèi)的氣血多被耗傷，出現(xiàn)一派虛火燥熱之象，故方中常用生地黃、麥門冬、枸杞子等藥物恢復(fù)人體耗傷之氣血。王沛[7]則認為扶正抗癌是治療肺癌的關(guān)鍵之法，他認為氣陰兩虛是肺癌關(guān)鍵，故治療肺癌過程中常使用補虛類的藥，如北沙參、麥門冬等以益氣養(yǎng)陰。張霆[13]認為肺癌常由于氣血和津液凝結(jié)，而產(chǎn)生痰和毒，進而出現(xiàn)了肝氣郁滯和耗傷陰血的癥狀，同時肝陰相對不足，對于肝氣未能起到限制作用，肝氣則上行而造成患者的咳喘癥狀，提出肺癌的主要病機是肝氣血失調(diào)，尤其在肺癌晚期，故此階段的主要治療方法就是養(yǎng)陰柔肝。武維屏[14]針對肺癌提出消、補、通、調(diào)四大治法，尤其重視調(diào)肝理肺法。徐荷芬[8]則以五臟之間的關(guān)系為基礎(chǔ)，強調(diào)“慢病圖緩”的治療原則，治療肺癌臨床用藥多以南沙參、北沙參、生地黃配合枸杞子等藥一起使用，達到金水相生之效；徐荷芬還認為許多腫瘤患者由于長期生病，所耗財力頗多，加重家庭經(jīng)濟負擔(dān)，時常覺得自己拖累了家人，降低了生活質(zhì)量而導(dǎo)致心情郁結(jié)，而這不僅加重了病情的進展，還妨礙了臨床的療效，因此，在用藥方面疏肝解郁亦是十分重要。

2.1 中醫(yī)對一貫煎認識

《續(xù)名醫(yī)類案》第一次提及一貫煎，并論述其藥物組成。后世醫(yī)家錢敏捷在《醫(yī)方絜度》中對其劑量進行明確：“北沙參和麥冬，另外還有當(dāng)歸分別為一錢五分，枸杞子和生地黃則分別為三錢，川楝子則為二錢?！卞X敏捷還對一貫煎組方進行闡釋：“生地補腎水，《難經(jīng)》 所謂‘虛則補其母’是也；枸杞滋心血，《千金》所謂‘子王則氣感于母’是也；麥冬益胃氣；沙參養(yǎng)肺氣，即《內(nèi)經(jīng)》所謂‘勝極必復(fù)’，是迎其復(fù)氣也；當(dāng)歸資本藏之血，《金匱》所謂‘肝氣盛則肝自愈’是也。然肝為剛暴之藏，恐得補而反助其勢，故復(fù)以川楝泄肝之品，以監(jiān)制之”。其主要的功效就是滋養(yǎng)陰液，疏肝解郁。

2.2 一貫煎抗腫瘤研究進展

2.2.1 一貫煎抗腫瘤作用機制研究進展 單思等[15]發(fā)現(xiàn)一貫煎可作用于P53、STAT1、VEGF通絡(luò)來抑制腫瘤生長。謝斌等[16]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)一貫煎能顯著抑制肝癌H22細胞增殖，降低EGFR、ERK、增殖細胞核抗原、細胞間黏附分子-1的表達，證明一貫煎可調(diào)控EGFR信號通路及其下游侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達達到抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。謝斌等[17-18]還通過2項實驗研究發(fā)現(xiàn)一貫煎單藥可降低NF-κB及p-JAK1蛋白表達、提高p-STAT1及p53蛋白水平而產(chǎn)生抑制腫瘤的作用。楊夢蝶等[19]通過對藥理學(xué)數(shù)據(jù)分析找到十五條與癌癥相關(guān)的KEGG通路，發(fā)現(xiàn)節(jié)點度相對較高的有肺癌、乳腺癌和胰腺癌，還發(fā)現(xiàn)一貫煎可通過癌癥通絡(luò)、腫瘤壞死因子信號通路影響肝腎陰虛證的癌癥。

2.2.2 一貫煎抗腫瘤臨床應(yīng)用進展 1）一貫煎治療肺癌研究進展。劉顯濤等[20]選取168例肺癌陰虛肺熱證患者，隨機分成2組，分別予以TP方案化療、化療聯(lián)合一貫煎加葦莖湯加減治療，其結(jié)果顯示觀察組的近期療效（59.5%）高于對照組（27.4%）（P＜0.05）；在兩者的血清方面，提示觀察組腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于對照組，由此驗證了一貫煎聯(lián)合葦莖湯的抗腫瘤功效。張霆等[21]將92例肺癌患者隨機分為2組，分別給予NP方案化療及NP方案聯(lián)合一貫煎治療，其結(jié)果顯示一貫煎能降低NP方案化療所致不良反應(yīng)發(fā)生率，改善生活質(zhì)量。王向陽[22]通過對96例肺癌合并咳血的患者進行隨機分組對照試驗，一組予以常規(guī)治療，另一組予以一貫煎加味治療，其結(jié)果顯示應(yīng)用一貫煎加味組總有效率為83.3%，遠高于常規(guī)治療組。謝遠明等[23]運用一貫煎加味治療106例肺癌患者，無效病例數(shù)為46，有效病例數(shù)為60，總有效率為56.6%，進而得出加味一貫煎可延長肺癌患者生存期的結(jié)論。2）一貫煎治療其他惡性腫瘤研究進展。李翔[24]探討一貫煎加味聯(lián)合伽馬刀對肝癌的療效，隨機將患者分為2組，治療組予以伽馬刀聯(lián)合一貫煎加味，對照組予以單純伽馬刀，以KPS、AFP、疼痛評分、不良反應(yīng)為療效及安全性指標(biāo)，結(jié)果顯示治療組KPS改善程度、疼痛緩解程度、AFP數(shù)值等均優(yōu)于對照組，說明一貫煎加味聯(lián)合伽馬刀可改善肝癌患者生活質(zhì)量，減輕痛苦。雷震霄[25]通過使用一貫煎加上血府逐瘀湯治療晚期肝癌疼痛患者，以期減輕晚期肝癌患者的疼痛，根據(jù)此次臨床研究結(jié)果，分析得出結(jié)論：一貫煎加減能夠降低癌性疼痛的評分，減輕患者痛苦，這對于癌晚期骨轉(zhuǎn)移的患者有很好臨床治療借鑒意義。在一貫煎中，川楝子為佐藥，有學(xué)者從中提純出川楝素，發(fā)現(xiàn)其成分具有抗腫瘤功效[26]。周林等[27]隨機把60例將行化療的癌癥患者分為2組，一組予以一貫煎合香砂六君子加減聯(lián)合西醫(yī)對癥治療，另一組予以西醫(yī)對癥治療，其結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)對癥治療組患者化療不良反應(yīng)明顯少于單純西醫(yī)對癥治療組。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肺癌的研究進展較快，治療藥物包括細胞毒類藥物、靶向藥物及免疫檢查點抑制劑等，臨床療效確切，但因不良反應(yīng)發(fā)生率高及其耐藥性問題，一定程度上制約了上述藥物的臨床應(yīng)用。中醫(yī)認為肝肺生理相關(guān)、病理相聯(lián)，共同調(diào)節(jié)周身氣血，若肝肺氣機不暢，容易產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，進而形成肺癌，因此形成了“從肝論治”肺癌的理論，并提出調(diào)肝理肺的治療方法[4，28-29]，一貫煎的主要功效是滋陰疏肝，臨床應(yīng)用一貫煎加減“從肝論治”治療肺癌，取得了較好的臨床療效，其治療的分子機制有待進一步明確，以期為肺癌的臨床治療提供實驗數(shù)據(jù)支撐。