含氮雜環(huán)碳?xì)滏I碘代方法的研究進(jìn)展

于昊天，趙 鋮，陳旎菡，尹 平，何春林，3，4，龐思平

（1. 北京理工大學(xué)先進(jìn)材料實(shí)驗(yàn)中心，北京 100081；2. 爆炸防護(hù)與應(yīng)急處置技術(shù)教育部工程研究中心，北京 100081；3. 北京理工大學(xué)長(zhǎng)三角研究院（嘉興），浙江 嘉興 314019；4. 北京理工大學(xué)重慶創(chuàng)新中心，重慶 401120）

1 引言

碘基殺菌劑憑借其高效、廣譜、刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，已成為實(shí)際生活中應(yīng)用廣泛的一類殺菌劑。然而，由于單質(zhì)碘在空氣環(huán)境下貯存時(shí)存在易升華、化學(xué)穩(wěn)定性差等不足，不宜直接使用常規(guī)固態(tài)形式材料作為殺滅生物劑而起到相應(yīng)的殺菌效果。近年來(lái)出現(xiàn)的一類新型的多碘含能殺菌材料將碘元素以形成含碘化學(xué)鍵的形式將碘儲(chǔ)存在化合物中，待化合物分解或爆炸后釋放出含碘殺菌成分，具有靈活性好、殺菌效率高，適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境需要等優(yōu)點(diǎn)。在設(shè)計(jì)合成富碘含能化合物過(guò)程中，理論上在單個(gè)化合物中引入的碘元素含量越高，其分解或爆炸后釋放的含碘殺菌劑越多，殺菌能力也越高，化合物中氮原子數(shù)越多，其能量越高，產(chǎn)氣量越大，殺菌劑的拋灑范圍越大。因此，如何在特定含能化合物結(jié)構(gòu)中極大限度地引入含碘取代基團(tuán)成為富碘含能殺菌材料設(shè)計(jì)與制備的關(guān)鍵和難點(diǎn)。

氮雜環(huán)由于其高的含氮量和生成焓在含能材料領(lǐng)域獲得了廣泛關(guān)注，氮雜骨架中由于不同氮原子的位置、個(gè)數(shù)以及電子云密度的不同使碳?xì)淙〈恢玫幕钚跃哂泻艽蟮牟町悾獯姆椒ㄒ膊顒e很大。2013 年Shreeve 課題組［1］報(bào)道多碘芳雜環(huán)化合物可作為一類潛在的新型含能殺菌材料，并率先報(bào)道了含碘量在45.3%～89.0%的幾種多碘芳雜環(huán)。當(dāng)前，大多數(shù)多氮雜環(huán)的碘代反應(yīng)存在原子經(jīng)濟(jì)性差，無(wú)法實(shí)現(xiàn)全碘代，或反應(yīng)條件對(duì)環(huán)境不友好等不足，為進(jìn)一步推動(dòng)含能殺菌材料的規(guī)?；苽浼捌溥M(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用，梳理了不同全碘代氮雜環(huán)的合成方法，并對(duì)各種方法進(jìn)行了對(duì)比評(píng)價(jià)，為富碘含能殺菌材料的綠色高效合成提供思路，可為未來(lái)設(shè)計(jì)并合成含碘量更高、殺菌效能更為優(yōu)異的新型含能殺菌材料提供借鑒。

2 五元氮雜環(huán)的碘代

2.1 碘代四唑的制備

四唑的可取代位點(diǎn)較少，關(guān)于制備5-碘代四唑類化合物的文獻(xiàn)報(bào)道也較少。1992 年，Gaponik 等［2］將1H-四唑、1-甲基四唑和1-乙基四唑在過(guò)量的碘、高錳酸鉀和硫酸溶液中常溫反應(yīng)，以48%～75%產(chǎn)率得到了其C-碘代產(chǎn)物1～3（Scheme 1）。在相同的反應(yīng)條件下，將底物換為1，1′-乙基聯(lián)四唑時(shí)，可以40%產(chǎn)率得到5，5′-二碘-1，1′-乙基連四唑（化合物4）。通過(guò)I2/KMnO4體系對(duì)多氮雜環(huán)進(jìn)行碘代的反應(yīng)較少，該方法的普適性有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

Scheme 1 Synthetic route of compounds 1-4［2］

2.2 碘代三唑的制備

與四唑相比，三唑含有三個(gè)氮原子，它有兩種同分異構(gòu)體分別為1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，具有更多的取代位點(diǎn)。Rachow 等［3］首次通過(guò)熱重排方法來(lái)制備C-位全碘代的三唑（Scheme 2），以1，2，4-三唑和1，2，3-三唑的鈉鹽分別與ICl 反應(yīng)制備得到1-碘-1，2，4-三唑和1-碘-1，2，3-三唑，分別與3，5-二甲基-1，2，4-三唑在150 ℃或110 ℃下進(jìn)行熱重排反應(yīng)。產(chǎn)物為3-碘-1，2，4-三唑（化合物5，產(chǎn)率30%）和3，5-二碘-1，2，4-三唑（化合物6，產(chǎn)率15%）的混合物或者得到單一的4，5-二碘-1，2，3-三唑（化合物7，產(chǎn)率75%）。

Scheme 2 Synthetic route of compounds 5-7［3］

2010 年Wang 等［4］將1，2，3-三唑與N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）在醋酸異丙酯（IPAC）中反應(yīng)制備得到C-位溴代產(chǎn)物4，5-二溴代-1，2，3-三唑，溴代產(chǎn)物再與格氏試劑反應(yīng)得到三甲基硅取代中間體，最后與2 倍當(dāng)量N-碘代琥珀酰亞胺（NIS）反應(yīng)以總收率48%得到化合物7。隨后Zefirov 等［5］改用苯并三唑?yàn)榈孜铮?jīng)高錳酸鉀和氫氧化鉀的乙醇溶液氧化開(kāi)環(huán)后得到中間體4，5-二羧基-1，2，3-三唑，隨后加入碘在水溶液中回流反應(yīng)，以45%產(chǎn)率得到化合物7（Scheme 3），此方法底物廉價(jià)，反應(yīng)條件較為溫和。

Scheme 3 Synthetic routes of compound 7［4-5］

2016 年，Shreeve 課題組［6］對(duì)Rachow 等的方法進(jìn)行了改進(jìn)，用氨水替代3，5-二甲基-1，2，4-三唑，將1-碘-1，2，3-三唑在氨水溶液中回流，得到了化合物7（產(chǎn)率33%）和5-碘-1，2，3，-三唑（化合物8，產(chǎn)率25%）的混合物，需要通過(guò)柱層析進(jìn)行分離，將化合物7 與過(guò)量的碳酸鉀在DMF 中反應(yīng)得到相應(yīng)鉀鹽，再加入碘甲烷或碘乙烷反應(yīng)分別得到1-位和2-位烷基化的產(chǎn)物9～12（Scheme 4）。

Scheme 4 Synthetic routes of compounds 7-12［6］

2017 年Sakurada 等［7］換用3 倍當(dāng)量的NIS 與1，2，3-三唑在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中100 ℃反應(yīng)0.5 h，首次通過(guò)直接碘代的方法以65%產(chǎn)率制備得到化合物7，將NIS 換成1，3-二碘-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DIH）后，在反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)即可以68%產(chǎn)率制備得到化合物7。即使在1，2，3-三唑的C4 位存在吸電子基團(tuán)時(shí)，使用DIH 依然可以完成C5 位的碘代，如在4-溴-1，2，3-三唑在NMP 中與0.5 當(dāng)量的DIH 在60 ℃反應(yīng)2 h 可以以77%產(chǎn)率制備得到化合物13（Scheme 5）。與前面幾種需要多步反應(yīng)或通過(guò)熱重排的方法制備碘代三氮唑相比，使用NIS 或DIH 可實(shí)現(xiàn)4，5-二碘代-1，2，3-三唑的一步制備，產(chǎn)率達(dá)到65%以上，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

Scheme 5 Preparation methods for iodine-rich triazoles 7，13［7］

2.3 碘代二氮唑的制備

2.3.1 碘代吡唑的制備

2008 年默克研究實(shí)驗(yàn)室的Kim 等［8］報(bào)道了一種高收率制備單碘代吡唑及其衍生物的綠色合成工藝，以單質(zhì)碘和30%的雙氧水作為碘代試劑，使用0.5 當(dāng)量的單質(zhì)碘和0.6 當(dāng)量的雙氧水便可高收率制備得到4-碘吡唑（14）及其衍生物15～18 且副產(chǎn)物為水，非常綠色高效（Scheme 6）。當(dāng)吡唑的N-位或環(huán)上存在給電子基團(tuán)時(shí)，有利于4-位的碘代，進(jìn)而提高碘代反應(yīng)的產(chǎn)率。但作者未對(duì)該法用于制備多碘代吡唑的適用性進(jìn)行研究。

Scheme 6 Synthesis of 4-iodopyrazole and its derivatives 14-18［8］

在多碘代吡唑方面，1966 年Renwick 等［9］以吡唑或4-碘吡唑做底物，濃氨水為溶劑，以I2/NaI 為碘代試劑，在室溫反應(yīng)16 h 后，制備得到3，4，5-三碘吡唑（化合物19，產(chǎn)率15%）和3，4-二碘吡唑（化合物20，產(chǎn)率50%）的混合物。2015年Shreeve課題組［10］報(bào)道了一種高效制備全碘吡唑及其一系列衍生物的方法。反應(yīng)以1，2-二氯乙烷為溶劑，通過(guò)加入過(guò)硫酸鉀作氧化劑，在三氟乙酸和硫酸的共同作用下，使用1.5 當(dāng)量的碘單質(zhì)在70 ℃下反應(yīng)24 h 可以63%和82%產(chǎn)率一步制備得到化合物19 和1-甲基-3，4，5-三碘吡唑（21），極大的提高碘的原子經(jīng)濟(jì)性。隨后，Ravi等［11］通過(guò)碘單質(zhì)和碘酸為碘代試劑，在乙酸、30%硫酸和四氯化碳混合溶液與1-甲基吡唑85 ℃回流3 h 也可以87.7%的產(chǎn)率一步制備得到1-甲基-3，4，5-吡唑（化合物21，Scheme 7）。

Scheme 7 Preparation methods for compounds 19-21［9-11］

當(dāng)反應(yīng)底物為1-羧基-吡唑時(shí)，使用過(guò)硫酸鉀/碘為碘代試劑除了能在吡唑環(huán)上引入3 個(gè)C—I 鍵外，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)N1 位羧基的碘代，制備得到1，1′-二碘甲基-3，4，5-三碘吡唑（22），首次實(shí)現(xiàn)了將羧基碘代為二碘甲基，使化合物的含碘量達(dá)到89.2%。隨后Shreeve課題組［12］將上述碘化方法應(yīng)用到具有多環(huán)結(jié)構(gòu)氮雜環(huán)化合物的碘化，可通過(guò)一步反應(yīng)引入多個(gè)C—I 鍵，制備得到了多碘化物23～27（Scheme 8），該方法對(duì)于芳香環(huán)上的C—H 碘代具有很好的普適性。

Scheme 8 Synthesis of compound 22［10］，23-27［12］

2.3.2 碘代咪唑的制備

20 世紀(jì)初，Pauly 等［13-15］率先開(kāi)展了咪唑碘代的相關(guān)研究工作，他們認(rèn)為在堿性條件下咪唑的C2 位首先被碘代，隨后才是C4 或C5 位被碘代。但隨后Naidu［16］和Hollaway 等［17］在相同條件下分別制備得到了4（5）-碘咪唑和4，5-二碘咪唑，進(jìn)而證明了咪唑的碘代首先發(fā)生在C4 或C5 位，然后才是C2 位繼續(xù)被碘代。1983 年，Iddon 等［18］報(bào)道了使用1.8 當(dāng)量的單質(zhì)碘和20%濃度的KI 水溶液滴入咪唑與2 mol·L-1氫氧化鈉混合溶液，室溫過(guò)夜反應(yīng)以49%～75%的收率制備得到2，4，5-三碘咪唑。然而在1993 年，Katrisky 課題組［19］重復(fù)Iddon 的碘代方法發(fā)現(xiàn)該條件下制備得到的是4，5-二碘咪唑，他們?cè)贗ddon 方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，使用1.73 當(dāng)量和4 當(dāng)量的單質(zhì)碘與咪唑反應(yīng)可以分別制備得到純的4，5-二碘咪唑（化合物28，收率42%）和2，4，5-三碘咪唑（化合物29，收率91%）（Scheme 9）。

Scheme 9 Preparation methods for compounds 28-29［18-19］

1998 年Fourrey 等［20］以雙三氟乙酰氧基碘苯和碘作為碘化試劑，在吡啶和二氯甲烷中60 ℃反應(yīng)3 h 可以95%的產(chǎn)率制備得到2，4，5-三碘咪唑（29）。2008年P(guān)ezzella 等［21］使用了2 當(dāng)量的NaClO2、4 當(dāng)量的NaI 和HCl 溶劑作為一種廉價(jià)，反應(yīng)條件溫和，無(wú)毒的碘化試劑的碘代體系與咪唑室溫反應(yīng)3 h，以45%產(chǎn)率制備了化合物29，這種碘化體系在酚類、芳香胺的碘化方面有良好應(yīng)用，其反應(yīng)原理是在體系中有氧化作用的Cl和I-反應(yīng)生成ICl 和IO3-，他們?cè)诜磻?yīng)中起到親電碘化劑的作用。2012年Raminelli等［22］用2當(dāng)量的單質(zhì)碘和4 單量的雙氧水為碘化試劑在50 ℃下反應(yīng)24 h 可以97%的產(chǎn)率制備得到化合物29；2014年，Raminelli等［23］改用20 kHz，100 W 的超聲波反應(yīng)器，使用相同碘化試劑在室溫下超聲震蕩反應(yīng)30 min 可以95%的收率制備得到化合物29（Scheme 10）。該方法有效縮短了制備2，4，5-三碘咪唑的反應(yīng)時(shí)間，且反應(yīng)使用雙氧水和碘作為碘化試劑，極大的提高了原子經(jīng)濟(jì)性和效率，具有良好的工程化制備前景。

Scheme 10 Synthesis of compound 29［20-23］

2.4 全碘代吡咯的制備

吡咯是含有一個(gè)氮原子的五元雜環(huán)芳香化合物，其自身有微弱酸性，可與堿反應(yīng)成鹽，吡咯環(huán)的富電子性使其容易被氧化，在微量氧的作用下就可變黑，對(duì)其進(jìn)行碘化時(shí)體系中的強(qiáng)酸或氧化劑會(huì)引發(fā)聚吡咯反應(yīng)，因此，吡咯的全碘代對(duì)于反應(yīng)條件的要求較為苛刻。1927 年Grilla 等［24］首次使用醋酸汞對(duì)吡咯環(huán)上的C—H 鍵進(jìn)行活化，反應(yīng)得到的中間體與NaCl 水溶液反應(yīng)后再與I2/KI 溶液反應(yīng)制備得到了四碘吡咯30。1958 年，F(xiàn)ritz 等［25］報(bào)道了吡咯與等當(dāng)量乙醇鈉、過(guò)氧化氫及5 倍當(dāng)量碘化鉀的乙醇和水混合溶液反應(yīng)形成四碘吡咯的鈉鹽，使用醋酸酸化后以80%的產(chǎn)率制備得到化合物30。2001 年Krenzel 等［26］使用氨水作為溶劑，在吡咯的氨水溶液中緩慢滴加4 倍當(dāng)量碘單質(zhì)和等當(dāng)量的碘化鉀的95%乙醇溶液，室溫反應(yīng)2 h，用水稀釋反應(yīng)液析出產(chǎn)物，產(chǎn)物使用碘化鉀洗滌并在乙醇中重結(jié)晶后以78%的產(chǎn)率制備得到30（Scheme 11）。

Scheme 11 Synthetic routes of tetraiodopyrrole 30［24-26］

當(dāng)吡咯的N1 位存在甲基時(shí)，由于甲基的給電子效應(yīng)使得1-甲基吡咯環(huán)上的C—H 鍵易于被取代。2019 年P(guān)anda 課題組［27］用過(guò)量的NIS 與1-甲基-吡咯在DMF 中室溫反應(yīng)4 h 即可以98% 產(chǎn)率制備得到1-甲基-2，3，4，5-四碘吡咯（化合物31，Scheme 12）。當(dāng)吡咯的N 取代位上存在給電子基團(tuán)時(shí)，使用NIS 對(duì)可以很好的其吡咯環(huán)上的全碘代且具有高的原子經(jīng)濟(jì)性，該方法可為新型N-取代吡咯的全碘代反應(yīng)提供思路。

Scheme 12 Synthetic route of N-methyltetraiodopyrrole 31［27］

3 六元氮雜環(huán)的碘代

對(duì)于六元氮雜環(huán)的碘代大多數(shù)是使用含碳—鹵鍵化合物與NaI 進(jìn)行反應(yīng)來(lái)引入對(duì)應(yīng)位置的C—I 鍵的。1937 年P(guān)lazek 等［28］使用過(guò)量的氯化碘或碘蒸氣作碘化試劑和底物吡啶及少量氯化氫一起在密封管中加熱，以較低產(chǎn)率獲得了五碘吡啶（32）。該反應(yīng)副產(chǎn)物較多，反應(yīng)中意外檢測(cè)到生成有二聚分子，當(dāng)在體系中添加大量強(qiáng)氧化劑發(fā)煙硫酸或SO3時(shí)，可以產(chǎn)生化合物33 和少量的化合物32（Scheme 13）。

Scheme 13 Synthetic route of compounds 32-33［28］

2002 年Quéguiner 等［29］控制反應(yīng)中的氟代吡嗪、四甲基哌啶鋰（LiTMP）和碘的投料比合成了多種不同碘代吡嗪，當(dāng)?shù)孜锖? 倍當(dāng)量的LiTMP 在四氫呋喃（THF）中于-78 ℃攪拌5 min 后和4 倍當(dāng)量的碘反應(yīng)4 h 會(huì)以65% 的產(chǎn)率得到三碘化物（化合物34，Scheme 14）。

Scheme 14 Synthetic route of compound 34［29］

2004 年Angerer 等［30］用過(guò)量的NaI 在無(wú)水溶劑二氧六環(huán)與三氯三嗪回流反應(yīng)制備得到了2，4，6-三碘均三嗪（35）。2019 年，Das 課題組［31］和Michl 等［32］在制備碘代嘧啶和碘代噠嗪時(shí)對(duì)Angerer 方法進(jìn)行了改進(jìn)，除了使用NaI 外，還在反應(yīng)液中添加了等當(dāng)量的HI，將底物中的C—Cl 鍵進(jìn)行取代，分別制備得到了化合物36 和37（Scheme 15）。

Scheme 15 Synthetic routes of compounds 35-37［30-32］

目前對(duì)于六元氮雜環(huán)的全碘代反應(yīng)的報(bào)道還較少，且反應(yīng)大多需要通過(guò)C—H 活化試劑制備中間體后再與碘代試劑反應(yīng)或通過(guò)NaI 與環(huán)上的碳鹵鍵的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)全碘代，方法具有一定的局限性。

總體來(lái)說(shuō)，對(duì)芳香氮雜環(huán)上的碳?xì)滏I進(jìn)行碘代形成的多碘化物是潛在的含能殺菌材料［33-34］，大多數(shù)多碘含氮雜環(huán)化合物均可通過(guò)I2/KI［9，13-19，24，35-44］，I2/氧化劑［8，10-12，20-23，25，45-49］，N-碘代琥珀酰亞胺（NIS）［7，27，50-54］，氯化碘（ICl）［3，28，55-60］等碘化體系來(lái)進(jìn)行制備，其兼具含能和殺菌的特性可以有效豐富含能材料的種類，在應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生安全領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。

4 結(jié)論與展望

主要對(duì)近年來(lái)常見(jiàn)的芳香氮雜環(huán)的碘化策略和合成方法進(jìn)行了總結(jié)和歸納，可為新型多碘含能殺菌材料的設(shè)計(jì)與合成提供參考。

（1）使用I2/KI 在堿性條件下（氫氧化鈉或氨水溶液中）進(jìn)行碘代的方法應(yīng)用最廣，可以通過(guò)改變I2/KI與反應(yīng)底物的投料比來(lái)控制C—I 鍵引入的數(shù)量，但反應(yīng)需要使用大大過(guò)量的碘單質(zhì)，有時(shí)還需使用醋酸汞等試劑對(duì)C—H 位進(jìn)行活化再碘代才能制備得到氮雜環(huán)的全碘代化合物，原子經(jīng)濟(jì)性低，制備成本較高，該方法目前大多用于吡唑或咪唑及其衍生物的全碘代制備。

（2）碘代試劑NIS，DIH 或ICl 等有較強(qiáng)的碘化能力和原子經(jīng)濟(jì)性，反應(yīng)條件也較為溫和，收率也較高，然而大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道方法僅將這些碘代試劑用于單碘代氮雜環(huán)的制備，需進(jìn)一步加強(qiáng)其在用于全碘代氮雜環(huán)制備方面的研究。

（3）碘/氧化劑的進(jìn)行碘代的方法對(duì)具有芳香氮雜環(huán)的多碘代具有較好的原子經(jīng)濟(jì)性，當(dāng)使用過(guò)硫酸鉀為氧化劑制備全碘代氮雜環(huán)富碘化合物時(shí)，反應(yīng)具有較好的普適性，但需要使用毒性大的1，2-二氯乙烷做溶劑，并使用大量的三氟乙酸和硫酸等，對(duì)環(huán)境不友好；而采用雙氧水作氧化劑，副產(chǎn)物為綠色無(wú)污染的水，具有良好的應(yīng)用前景，但已有報(bào)道的可實(shí)現(xiàn)全碘代氮雜環(huán)制備的文獻(xiàn)較少，對(duì)該方法的普適性進(jìn)一步研究有望實(shí)現(xiàn)全碘代化合物的綠色制備和工業(yè)化大規(guī)模制備，進(jìn)而推動(dòng)多碘殺菌材料的應(yīng)用。

綜上，作者認(rèn)為今后含氮雜環(huán)碳?xì)滏I碘代方法研究中，需進(jìn)一步拓展NIS 或I2/H2O2等碘代方法用于制備全碘代氮雜環(huán)化合物的普適性研究，同時(shí)探索I2/K2S2O8全碘代方法中1，2-二氯乙烷的替代溶劑以實(shí)現(xiàn)全碘代氮雜環(huán)殺菌材料的高效綠色和工業(yè)化規(guī)模制備，以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，推動(dòng)多碘殺菌材料的進(jìn)一步應(yīng)用。