地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療白內(nèi)障術(shù)后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫的短期療效觀察

修立恒 趙 靜 錢婷麗 成仲夏

白內(nèi)障術(shù)后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫(PCME)是發(fā)生在白內(nèi)障手術(shù)后數(shù)周至數(shù)個月的因液體積聚而引起的黃斑中心凹的水腫[1]。隨著光學(xué)相干斷層掃描(OCT)技術(shù)和熒光素眼底血管造影(FFA)技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展，PCME檢出率達(dá)到0.2%～20.0%[2-3]。PCME多發(fā)生在白內(nèi)障術(shù)后4～12周，多數(shù)可以自行緩解，但仍有部分會長時間存在，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致視力喪失[4]。因?yàn)槿狈Υ罅康碾S機(jī)對照試驗(yàn)研究，目前尚沒有治療PCME的標(biāo)準(zhǔn)方案。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是一種可以持續(xù)釋放地塞米松的生物可降解的玻璃體內(nèi)給藥系統(tǒng)，藥效可以維持6個月，具有較強(qiáng)的抗炎作用[5]。已有研究表明，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫的治療有效[6]，但其應(yīng)用于PCME治療的報道較少。本研究回顧性分析經(jīng)常規(guī)治療效果不佳的PCME患者行玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑的短期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性臨床研究。選取2019年1月至2021年8月于成都大學(xué)附屬醫(yī)院眼科行玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療的PCME患者14例(16眼)納入研究?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)結(jié)合病史、FFA及黃斑OCT檢查確診為PCME；(3)白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫持續(xù)時間>1個月；(4)地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射前已經(jīng)接受過一種或多種其他治療，如使用碳酸酐酶抑制劑、非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇(全身、眼周)或玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，但治療無效，或經(jīng)治療后短時間再次復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有白內(nèi)障手術(shù)以外的其他內(nèi)眼手術(shù)史；(2)合并其他眼部疾病，包括黃斑前膜、玻璃體黃斑牽拉綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性、葡萄膜炎、青光眼等；(3)第1次地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射前1個月內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇(全身、眼周)或玻璃體內(nèi)抗VEGF治療者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，納入分析的所有患者在治療前均簽署了書面治療及隨訪同意書。

1.2 檢查項目所有患眼治療前均行裂隙燈、眼底、眼壓、最佳矯正視力(BCVA)、黃斑OCT及FFA檢查。其中，采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)遠(yuǎn)視力表(Snellen視力表)進(jìn)行BCVA檢查，并將小數(shù)視力轉(zhuǎn)換成logMAR視力記錄分析；使用日本Topcon公司非接觸式眼壓計測量眼壓，測量3次取平均值記錄。(3)使用美國Optovue公司的OCT儀對黃斑區(qū)進(jìn)行掃描，確定黃斑中心凹位置，設(shè)備自帶軟件對圖像進(jìn)行分析，記錄黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)，OCT檢查均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的技師完成。黃斑囊樣水腫(CME)定義為FFA示黃斑區(qū)晚期表現(xiàn)為典型的“花瓣狀”外觀，OCT示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間囊腔，CMT>250 μm。CME的消退定義為視網(wǎng)膜囊腔、視網(wǎng)膜增厚和視網(wǎng)膜下液均完全消失，恢復(fù)正常的黃斑中心凹結(jié)構(gòu)，CMT≤250 μm。CME復(fù)發(fā)定義為CME完全消退后，BCVA再次下降，視網(wǎng)膜增厚、視網(wǎng)膜囊腔和(或)視網(wǎng)膜下液再次出現(xiàn)，伴或不伴視物變形。

1.3 手術(shù)方法術(shù)前3 d開始使用左氧氟沙星滴眼液(可樂必妥，參天制藥株式會社)滴眼，每天4次。手術(shù)開始前使用鹽酸奧布卡因滴眼液(倍諾喜，日本參天制藥株式會社)滴眼行表面麻醉，常規(guī)手術(shù)消毒鋪巾，聚維酮碘滴入結(jié)膜囊1 min后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，在顳下方距角鞏膜緣3.5 mm處穿刺進(jìn)針入玻璃體，注入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(Ozurdex，愛爾蘭艾爾建公司)0.7 mg，出針后棉簽壓迫穿刺口1 min，抗生素眼膏涂眼，無菌敷料包扎，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，持續(xù)1周。手術(shù)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.4 術(shù)后隨訪治療后1 d、2周、1個月隨訪，然后每月隨訪1次，持續(xù)6個月，若出現(xiàn)并發(fā)癥則予以對癥治療，并增加隨訪頻次。每次隨訪均進(jìn)行BCVA、眼壓、裂隙燈、眼底及黃斑OCT掃描檢查。若隨訪期間發(fā)現(xiàn)CME復(fù)發(fā)，則再次注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑。將治療后1個月、3個月、6個月測得的患者BCVA、眼壓及CMT作為觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對治療前及治療后1個月、3個月、6個月間的患者BCVA、眼壓及CMT進(jìn)行重復(fù)測量數(shù)據(jù)的單因素方差分析并進(jìn)行兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前基線資料納入研究的14例患者中，年齡50～82(66.93±10.04)歲，男8例(10眼)，女6例(6眼)，其中2例患者為雙眼發(fā)病，其余均為單眼發(fā)病。術(shù)前，16眼的BCVA(logMAR)為0.61±0.17，眼壓為(15.25±2.59)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，CMT為(540.38±76.10)μm。

2.2 治療前后患眼BCVA比較治療后1個月、3個月、6個月，患眼BCVA(logMAR)分別為0.15±0.10、0.14±0.10、0.12±0.10。治療前后總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=99.693，P<0.001)；兩兩比較結(jié)果顯示，治療后1個月、3個月及6個月間患眼的BCVA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05),均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)。

2.3 治療前后患眼CMT比較治療后1個月、3個月、6個月，患眼CMT分別為(229.13±13.27)μm、(227.13±13.32)μm、(225.56±14.88)μm。治療前后總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=254.880，P<0.001)；兩兩比較結(jié)果顯示，治療后1個月、3個月及6個月間患眼的CMT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05),均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)。

2.4 治療前后眼壓比較治療后1個月、3個月、6個月患眼眼壓分別為(16.50±3.10)mmHg、(16.13±2.70)mmHg、(15.88±2.47)mmHg。治療前后患眼眼壓總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.751，P=0.087)。

2.5 治療次數(shù)及并發(fā)癥情況隨訪6個月期間，所有患眼在治療后1個月時CME均消退，僅1眼在治療后4個月出現(xiàn)CME復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后立即再次行地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射治療，注射后1個月復(fù)查示CME再次消退(圖1)。治療后1個月2眼眼壓輕度升高，但均未超過25 mmHg，給予局部降眼壓藥物治療后均恢復(fù)正常。所有患者隨訪期間均未出現(xiàn)與藥物、眼部治療相關(guān)的并發(fā)癥。

圖1 兩次行地塞米松玻璃內(nèi)植入劑治療者治療前后OCT檢測圖 患者男，78歲，發(fā)現(xiàn)PCME后予以非甾體類抗炎藥、激素、抗VEGF藥物治療近1年效果不佳，改行地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療前后OCT圖。A：治療前可見視網(wǎng)膜層間囊腔，CME明顯；B：首次治療后4個月可見CME復(fù)發(fā)，視網(wǎng)膜層間再次出現(xiàn)囊腔；C：第2次治療后2個月CME消退，黃斑中心凹形態(tài)恢復(fù)正常。

3 討論

盡管PCME可以自發(fā)愈合，但它也可以持續(xù)存在，導(dǎo)致黃斑的永久性損傷和視力的降低[7]。PCME的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，但炎癥被認(rèn)為是最主要的原因[8]。多種細(xì)胞因子(組胺、前列腺素、血清素、緩激肽、乙酰膽堿)的釋放誘發(fā)炎癥，引起血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致CME的發(fā)生[9]。目前，對PCME的標(biāo)準(zhǔn)治療方案并沒有達(dá)成共識。

PCME的治療經(jīng)歷了局部使用非甾體類抗炎藥及皮質(zhì)類固醇激素，口服乙酰唑胺，球周或玻璃體內(nèi)注射曲安奈德及玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物等[9-12]，但由于藥效持續(xù)時間短及易出現(xiàn)高眼壓等并發(fā)癥的原因，導(dǎo)致治療后效果不佳且易復(fù)發(fā)。PCME以往常用的治療方案是口服乙酰唑胺聯(lián)合非甾體抗炎藥局部使用[9]。但是全身使用乙酰唑胺有多種不良反應(yīng)，如腹瀉、腎絞痛、乏力和刺痛。Barone等[13]評估了使用貝伐單抗或雷珠單抗治療PCME的效果，并報道了治療后功能和解剖學(xué)上的改善，但納入觀察的樣本量比較小。另外，也有其他一些研究發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療PCME無效[14]。

治療頑固性PCME最常用方法是使用皮質(zhì)類固醇激素。一些研究結(jié)果顯示[15-16]，玻璃體內(nèi)注射 2～4 mg曲安奈德治療PCME有效，但CME復(fù)發(fā)率較高，注射后6周至3個月再次注射的效果也各不相同，且眼壓升高患者的比例較高。本研究納入16眼，術(shù)后隨訪6個月，2眼術(shù)后1個月復(fù)查時眼壓輕度升高，予以局部降眼壓治療后眼壓恢復(fù)正常，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。說明地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑較以往曲安奈德玻璃體內(nèi)注射對眼壓影響小，安全性高。Randazzo等[17]報道，球周及球后Tenon囊注射曲安奈德對PCME有效。雖然該方法引起的眼部不良反應(yīng)少，但藥物彌散至眼內(nèi)濃度低，易復(fù)發(fā)，常需要多次反復(fù)注射，病程長，患者視力預(yù)后差。本研究所有患眼治療前均接受過以上一種或多種治療方式，部分治療無效，或經(jīng)治療后短時間再次復(fù)發(fā)。需選擇其他穿透性更強(qiáng)、能提高球內(nèi)藥物濃度的治療方式。我們采用玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對患眼進(jìn)行治療，隨訪觀察6個月，僅1眼注射兩次，所有患眼CME均消退，BCVA改善，提示地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療PCME患者短期療效顯著。

國外已有地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療PCME的相關(guān)報道[18]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在猴眼內(nèi)的釋放有兩個階段，給藥后的前2個月濃度達(dá)到峰值，之后至第6個月處于低水平狀態(tài)[19]?？梢姡瑩?jù)動物實(shí)驗(yàn)推測的研究結(jié)果同其臨床應(yīng)用大致是相同的。一項回顧性對比研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在治療炎性CME(包括PCME)的療效和安全性方面優(yōu)于后Tenon囊下注射皮質(zhì)類固醇激素[20]。Guclu 等[21]通過對比觀察1 g·L-1奈帕芬胺和地塞米松玻璃體植入劑治療PCME的療效，隨訪觀察半年，發(fā)現(xiàn)地塞米松玻璃體植入劑療效優(yōu)于奈帕芬胺。因此，玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑既能加強(qiáng)藥物濃度提高治療效果，又能降低風(fēng)險減少眼壓增高等副作用，是一種很好的治療手段。Ohn等[22]對30例(30眼)持續(xù)性PCME患者經(jīng)玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療后，隨訪52周結(jié)果顯示，26.67%患眼接受了2次注射，10.00%患眼接受了3次注射，隨訪結(jié)束時所有患眼CME均消退，視力均提高，均無局部及全身并發(fā)癥發(fā)生。一項前瞻性臨床研究通過對27例復(fù)發(fā)性PCME的患者予以地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療，隨訪觀察1年，僅1眼接受2次注射，所有患眼BCVA均顯著改善，CMT均明顯降低[23]。以上研究結(jié)果均表明，玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療PCME安全有效，與本研究結(jié)果一致。

本研究對接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療的16例(16眼)PCME患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)復(fù)查情況決定是否予以再次治療，僅1眼在治療后4個月復(fù)發(fā)，再次注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑后CME再次消退。該患者年齡較大，合并糖尿病和高血壓，且經(jīng)過局部溴芬酸鈉滴眼、后Tenon囊注射曲安奈德、多次抗VEGF治療后，CME減輕但均未完全消退，病情反復(fù)，患者病程長，治療時間長，分析該患者經(jīng)地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑首次治療后效果顯著，治療后4個月時的復(fù)發(fā)可能與患者年齡大、全身疾病和病程長有關(guān)。本研究中所有患眼經(jīng)治療后CME均消失，BCVA較基線明顯改善，黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和功能均得到了明顯恢復(fù)。在6個月隨訪期間均未出現(xiàn)眼部及全身不良反應(yīng)，說明玻璃體內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療PCME能使CME消退，提高視力，眼壓可控，療效好且安全。

地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在玻璃體內(nèi)持續(xù)輸送，延長了地塞米松在眼內(nèi)的作用時間，減少了玻璃體給藥的次數(shù)，也大大降低了高眼壓等糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對于PCME患者是一種很有前景的治療選擇，有助于減少再治療的風(fēng)險，提高患者依從性。本研究受限于缺乏對照且患眼數(shù)量相對較少，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量，通過與其他藥物的對比研究，進(jìn)行更長時間的隨訪來觀察地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療PCME的療效及安全性。