孫方麗 盧秋萍 吳能嫻 莫琳嵋 宋紅林
作者單位:530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科
宮頸癌是世界上第四大常見女性惡性腫瘤,全球每年估計(jì)有56萬例新發(fā)和31萬例死亡病例,其中85%以上的病例發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年新增宮頸癌病例約14萬例,死亡約3.7萬例[2]。宮頸癌2018 FIGO分期是婦科腫瘤臨床診療中采用的主要分期系統(tǒng),其中早期宮頸癌治療療效較好,Ⅰ期患者5年生存率可達(dá)90%,但Ⅱ期患者5年生存率僅為56%[3]。在宮頸癌2018 FIGO分期中,ⅡB期被定義為腫瘤超越子宮,有宮旁浸潤,但未達(dá)陰道下1/3或骨盆壁[4]。目前對于ⅡB期宮頸癌患者,臨床上主要采用根治性手術(shù)或同步放化療治療,但兩種治療手段各有利弊,最佳治療方式尚有爭議[5],因此探索ⅡB期宮頸癌可能獲益的治療手段及預(yù)測放化療療效成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。18F-FDG PET/CT是將反映解剖結(jié)構(gòu)形態(tài)的CT和體現(xiàn)組織糖代謝攝取的PET圖像融合的影像技術(shù),目前廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤診斷、分期、療效監(jiān)測及預(yù)后評估等。與其他影像學(xué)技術(shù)相比,PET/CT不僅能提供放射性藥物分布圖像,還能提供定量評估[6]。既往研究顯示,18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測惡性腫瘤治療效果中具有重要意義[7],但其與宮頸癌患者放化療療效的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究探討18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測ⅡB期宮頸癌放化療療效中的作用,以期為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。
回顧分析2018年5月至2020年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科行同步放化療的29例ⅡB期宮頸癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴經(jīng)病理活檢確診為宮頸癌;⑵2018 FIGO分期為ⅡB期;⑶未進(jìn)行過相關(guān)疾病的任何治療,包括手術(shù)、放療或化療;⑷無影像學(xué)檢查禁忌證,放化療前1周內(nèi)行PET/CT檢查,影像學(xué)資料完整;⑸患者無放化療禁忌證。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。
所有患者均行同步放化療,放療同時(shí)用順鉑單藥同步化療,40 mg/m2,靜脈滴注,1次/周,共4~5次。采用醫(yī)用直線加速器6 MV-X線進(jìn)行盆腔外照射放療,盆腔引流區(qū)計(jì)劃臨床靶區(qū)體積(planning clinical target volume,PCTV)劑量為1.8 Gy/28 f,總劑量為 50.4 Gy;外照射結(jié)束后給予高劑量192Ir三維近距離后裝治療5次,6 Gy/次,1~2次/周。
所有患者治療前采用Discovery 710 PET/CT(Gneral Electric公司)行18F-FDG PET/CT檢查。常規(guī)檢測血糖,注射顯像劑18F-FDG前患者血糖水平 <150 mg/dL,18F-FDG 給 藥 劑 量 5.55 MBq/kg(0.15 mCi/kg),18F-FDG由日本住友HM-10HC回旋加速器生產(chǎn),放化純度>95%。檢查前,患者安靜休息約60 min,排空小便后進(jìn)行PET/CT顯像。掃描范圍從顱頂?shù)焦晒侵猩隙危?或8個(gè)床位組成,每個(gè)床位2.0 min。采用有序子集期望最大化迭代重建算法,采用后重建高斯濾波器(3 mm全寬半最大值)對PET圖像進(jìn)行散射校正和重建。
PET圖像中18F-FDG分布符合生理性葡萄糖代謝特點(diǎn)及18F-FDG排泄特征,融合圖像對位良好,則為合格PET/CT圖像。所有PET/CT圖像均由兩名具有核醫(yī)學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)的主治以上職稱醫(yī)師使用后處理工作站(GE aw4.6)按隨機(jī)順序進(jìn)行閱讀和分析,工作站根據(jù)感興趣區(qū)(region of interest,ROI)測量出病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake values,SUVmax)、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(average standardized uptake values,SUVavg)、最小標(biāo)準(zhǔn)攝取值(minmum standardized uptake values,SUVmin)、峰值標(biāo)準(zhǔn)攝取值(peak standardized uptake values,SUVpeak)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)、病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)。
治療完成后1個(gè)月開始復(fù)查,2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次,3~5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括婦科檢查、胸部CT線、腫瘤標(biāo)志物測定、宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查、腹盆腔 CT、MRI成像、PET/CT等。隨訪截至2021年4月。放化療療效根據(jù)治療后結(jié)果評價(jià),同步放化療后存在腫瘤殘留,且在治療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)宮頸活檢病理證實(shí)為腫瘤殘留定義為放化療抵抗;同步放化療后達(dá)完全緩解(complete response,CR):腫瘤完全消失,腫瘤標(biāo)志物正常,超過6個(gè)月定義為放化療敏感。
采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk法對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(P25,P75)表示,組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn);分類資料用n(%)表示,組間比較用Fisher確切概率法。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,以最大約登指數(shù)確定用于預(yù)測放化療療效的最佳閾值并計(jì)算相應(yīng)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究共29例ⅡB期宮頸癌患者納入分析,其中放化療敏感組共18例,放化療抵抗組11例。平均年齡(57.14±8.25)歲(范圍:38~73歲)。兩組患者年齡、產(chǎn)次、孕次、月經(jīng)初潮、病理類型的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。
表1 兩組宮頸癌患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients with cervical cancer
正態(tài)性檢驗(yàn)顯示,SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin服從正態(tài)分布,TLG和MTV不服從正態(tài)分布。放化療敏感組SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin值與放化療抵抗組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。放化療敏感組TLG、MTV水平明顯高于放化療抵抗組(P=0.025,0.009)。見表2。
表2 ⅡB期宮頸癌患者18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與放化療療效的關(guān)系Tab.2 Relationship between18F-FDG PET/CT metabolic parameters and the efficacy of chemoradiotherapy in patients with stage ⅡB cervical cancer
ROC曲線結(jié)果顯示,SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin的ROC曲線下面積均小于0.5,表示沒有預(yù)測價(jià)值。TLG和MTV的ROC曲線下面積分別為0.753、0.793。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),MTV預(yù)測放化療療效的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為77.8%、81.8%和79.3%;TLG分別為66.7%、81.8%和75.3%。見圖1和表3。
圖1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測ⅡB期宮頸癌放化療療效的ROC曲線Fig.1 ROC curves of18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer
表3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測ⅡB期宮頸癌放化療療效的價(jià)值Tab.3 The value of18F-FDG PET/CT metabolic parameters in predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer
目前手術(shù)及放療依然是治療宮頸癌的重要手段,其中以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是包括ⅡB期在內(nèi)的局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。然而,放療容易對盆腔器官產(chǎn)生放射性損傷,而且經(jīng)同步放化療治療后仍有22%~41%的患者面臨腫瘤復(fù)發(fā)[9],這種治療反應(yīng)的差異可能與腫瘤組織對同步放化療的內(nèi)在反應(yīng)及內(nèi)在敏感性密切相關(guān)。因此,預(yù)測放化療療效對制定個(gè)體化治療決策意義重大,如篩選出放化療抵抗的患者,不僅可以降低這種低效果治療方式帶來的毒副作用,還能使其避免喪失手術(shù)機(jī)會。ⅡB期宮頸癌腫瘤病灶大、腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞乏氧、腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞間交互作用等多種因素導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)FDG空間攝取的非均勻性[10]。上述因素也可能是放化療抵抗以及腫瘤難以治愈且易復(fù)發(fā)的重要因素。既往研究報(bào)道,18F-FDG攝取值與腫瘤細(xì)胞缺氧、增殖活性、數(shù)目及所在的微環(huán)境等有關(guān),而18F-FDG PET/CT在顯示腫瘤細(xì)胞代謝方面具有更高的診斷敏感度、特異度[7,11]。因此,18F-FDG PET/CT相關(guān)代謝參數(shù)在預(yù)測放化療療效方面可能具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
18F-FDG是目前臨床上應(yīng)用最多的PET/CT追蹤顯像劑。FDG是葡萄糖類似物,腫瘤細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對18F-FDG轉(zhuǎn)運(yùn)速率相對較快,腫瘤組織對18F-FDG的攝取濃度也高于正常組織數(shù)倍。18F-FDG在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)己糖激酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-18FFDG,使其不能轉(zhuǎn)化為果糖-6-磷酸而滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi),在PET/CT上表現(xiàn)為異常濃聚[12],因此在18F-FDG PET/CT上可獲取腫瘤組織的代謝活性信息。TLG、MTV、SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin 是 常 用的18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)。在晚期食管癌研究中發(fā)現(xiàn),基線較高的SUVmax患者療效優(yōu)于基線SUVmax低的患者[13],但李建城[14]等研究卻得出相反結(jié)論。本研究觀察接受同步放化療的ⅡB期宮頸癌患者治療前18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與放化療療效的關(guān)系,結(jié)果顯示SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin未能反映放化療療效,與崔凱[15]等研究結(jié)果相似。考慮可能與SUV相關(guān)代謝參數(shù)只反映腫瘤部分代謝活性而未能完全反映整體腫瘤負(fù)荷和腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)。
如前所述,反映腫瘤整體負(fù)荷的指標(biāo)在治療療效預(yù)測中準(zhǔn)確性也可能更高。在18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)中,MTV和TLG是反映整個(gè)腫瘤的代謝參數(shù),其中MTV代表腫瘤組織中異常代謝活性組織的體積,能良好地反映整個(gè)腫瘤的代謝負(fù)荷。TLG包含了腫瘤體積與糖酵解程度,是反映腫瘤代謝活性的綜合參數(shù)。段東奎等[16]研究顯示MTV是預(yù)測食管癌近期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。居熱提·阿扎提等[17]也報(bào)道MTV對食管惡性腫瘤患者的放化療療效有預(yù)測價(jià)值。LIMA等[18]發(fā)現(xiàn)MTV和TLG是預(yù)測局部晚期宮頸癌放化療療效的預(yù)測因素,其中MTV是放化療療效的最佳預(yù)測因子。本研究也得到了類似結(jié)果,其中TLG和MTV預(yù)測ⅡB期宮頸癌放化療療效的臨界值分別為73.98和6.17,AUC分別為0.753和0.793,提示TLG和MTV在預(yù)測ⅡB期宮頸癌患者放化療療效中均具有較好效能,且與 SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin相比更有預(yù)測價(jià)值。
本研究存在以下局限性。本研究為回顧性隊(duì)列研究,可能存在選擇偏倚;PET/CT成本較高致使納入的樣本量仍較少,18F-FDG PET/CT能否成為個(gè)體化治療的臨床使用方案還需要進(jìn)一步行多中心、大樣本研究證實(shí)。
綜上所述,18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)可用于ⅡB期宮頸癌患者的放化療療效預(yù)測,其中MTV、TLG在其預(yù)測放化療療效中具有較好的效能,可能是預(yù)測放化療療效潛在的有效指標(biāo)。