飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)后干眼的危險因素分析△

許 榮 趙少貞 曾慶延 諶 丹 常曉可

飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)(FLACS)是目前最安全而精準(zhǔn)的內(nèi)眼手術(shù)之一，但是中老年患者本身眼表結(jié)構(gòu)和功能更加脆弱，加上飛秒激光時接口對眼表的影響，手術(shù)時間也比傳統(tǒng)白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)延長，因此手術(shù)后干眼的發(fā)生率較高[1-2]。如果眼科醫(yī)師術(shù)前未識別高危人群并開展醫(yī)療保健認(rèn)知教育，術(shù)中未高度重視及維護(hù)眼表微環(huán)境，術(shù)后未及時診斷和治療干眼，則后期治療的難度增大、周期延長、依從性降低，可能會嚴(yán)重影響患者術(shù)后的視覺生活質(zhì)量及滿意度。目前，對于FLACS術(shù)后干眼的研究較多，但很少有研究去分析FLACS術(shù)后干眼的相關(guān)危險因素和發(fā)病率。因此，本研究通過對行FLACS的患者進(jìn)行回顧性隊列研究，分析可能引起或加重疾病進(jìn)展的因素與FLACS術(shù)后干眼之間的關(guān)系，以利于臨床實踐中對患者進(jìn)行評估與治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性隊列研究。對2015年1月至2018年12月在武漢愛爾眼科漢口醫(yī)院行FLACS患者進(jìn)行回顧性臨床分析。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)本研究中患者均為年齡相關(guān)性白內(nèi)障并行FLACS患者。雙眼手術(shù)患者只納入首次手術(shù)眼,并且雙眼手術(shù)間隔1個月以避免雙眼干眼癥狀相互的干擾作用。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)術(shù)前已經(jīng)被診斷為干眼的患者，根據(jù)《干眼臨床診療專家共識(2013)》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；(2)存在瞼內(nèi)翻倒睫、上瞼下垂、眼瞼閉合不全、淚道疾病等影響淚液動力學(xué)或淚膜正常功能的眼表疾?。?3)合并眼部相關(guān)疾病史，如葡萄膜炎、青光眼、過敏性結(jié)膜炎、瞼緣炎、感染性眼病、甲狀腺相關(guān)眼病等；(4)FLACS禁忌證；(5)全身系統(tǒng)性疾病等[1,4-5]；(6)眼部化學(xué)傷或熱燒傷；(7)近6個月內(nèi)有下列藥物使用史：抗組胺滴眼液、利尿劑、處方類安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、口服避孕藥、治療十二指腸潰瘍或其他消化系統(tǒng)疾病的藥物；(8)術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)除了高眼壓以外的并發(fā)癥；(9)隨訪時間不足3個月，未完成所有相關(guān)檢查者；(10)不能明確提供疾病的診斷信息者。

1.2 方法

1.2.1 樣本含量計算研究中樣本量大小計算方法如下：假設(shè)結(jié)果誤差范圍在5%之內(nèi)，“p”為估計的FLACS術(shù)后干眼患病率，n為樣本量，計算研究樣本量公式為：n=p×(1-p)(1.96/0.05)2。假設(shè)最壞的情況p=0.5,本研究所需要的最小樣本量為385[6]。本研究行FLACS的1566例患者中最后符合入組條件的共416例(416眼)。

1.2.2 指標(biāo)選取術(shù)前統(tǒng)計指標(biāo)包括既往健康狀況(系統(tǒng)性疾病的診斷必須經(jīng)三甲醫(yī)院相關(guān)?？拼_診方可納入，疑似病例排除在本研究之外)、眼部外傷及手術(shù)史、藥物過敏史、長期服藥史以及角膜接觸鏡配戴史(以最近1年配戴為準(zhǔn))。生活飲食習(xí)慣：吸煙史[7](現(xiàn)在每周至少有4 d吸煙，且持續(xù)至少5年)、飲酒史(現(xiàn)在每周至少有4 d飲酒，且持續(xù)至少5年)。

1.2.3 觀察指標(biāo)所有患者術(shù)前進(jìn)行裸眼視力、矯正視力、裂隙燈顯微鏡檢查(包括瞼緣形態(tài))、非接觸式眼壓測量、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計數(shù)、Tomy OA2000光學(xué)生物測量儀、散瞳后間接檢眼鏡檢查眼底等常規(guī)白內(nèi)障術(shù)前檢查。并進(jìn)行干眼相關(guān)檢查，包括淚液分泌試驗(SIt)、浸潤式淚膜破裂時間(TBUT)、角膜熒光素染色評分(CFS)、眼表綜合分析儀評估瞼板腺缺失面積。常規(guī)白內(nèi)障術(shù)前檢查完成后進(jìn)行眼表負(fù)荷試驗(OSST)[8]，術(shù)中記錄：累計負(fù)壓吸引時間、累積釋放能量(CDE)、是否聯(lián)合穿透性飛秒激光角膜切開術(shù)(FSAK)、切口類型(飛秒激光輔助透明角膜隧道切口或手工制備透明角膜隧道切口)、總手術(shù)時間、并發(fā)癥情況。術(shù)后7 d、30 d、90 d常規(guī)復(fù)查。以術(shù)后7 d 符合我國干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定為FLACS術(shù)源性干眼，計算其干眼發(fā)生率。

1.2.4 手術(shù)方法及手術(shù)前后治療術(shù)前1 d所有患者均使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液和1 g·L-1雙氯芬酸鈉滴眼液滴術(shù)眼，均為每天4次。手術(shù)均在4 g·L-1鹽酸奧布卡因行眼表面麻醉下進(jìn)行，每10 min滴眼一次，連續(xù)3次。由同一經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成手術(shù)。術(shù)前坐位裂隙燈下標(biāo)記0°和180°。FSAK深度為90%，直徑為8.5 mm。無論是飛秒激光輔助還是專用手術(shù)刀，均在120°制備寬2.2 mm隧道式透明角膜切口，20°位置制備寬1.2 mm側(cè)切口。

具體手術(shù)步驟如下：患者表面麻醉后平臥位，開瞼器開瞼，采用2.24版本SoftFitTM接口LenSx眼科激光手術(shù)系統(tǒng)啟動負(fù)壓吸引固定眼球，前節(jié)OCT設(shè)備掃描眼前節(jié)結(jié)構(gòu)，按照預(yù)設(shè)參數(shù)用激光切開前囊膜、預(yù)劈核、制作階梯狀顳側(cè)透明角膜切口、側(cè)切口，部分患者加穿透性角膜松解切口，激光發(fā)射完成后解除負(fù)壓，移除負(fù)壓吸引環(huán)，移動手術(shù)床準(zhǔn)備常規(guī)超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)的消毒和鋪巾。使用50 g·L-1聚維酮碘溶液沖洗結(jié)膜囊后用BSS沖洗。切口制備完成后，前房注入黏彈劑，撕囊鑷取出切開的前囊膜，采用CENTURION超聲乳化儀(美國Alcon公司)和主動液流系統(tǒng)吸除晶狀體核塊及皮質(zhì)，晶狀體囊袋內(nèi)植入折疊式后房型人工晶狀體，吸除黏彈劑，水密切口，術(shù)畢。術(shù)后用妥布霉素地塞米松滴眼液滴術(shù)眼，每天4次，每周減量1次；使用至術(shù)后1個月。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果416例患者中男184例(44.23%)、女232例(55.77%)，年齡 (63.69±11.06)歲。術(shù)后7 d新診斷為干眼84例，干眼發(fā)生率為20.19%；術(shù)后30 d干眼患者45例，干眼發(fā)生率為10.82%；術(shù)后90 d干眼患者8例，干眼發(fā)生率為1.92%。患者手術(shù)時間為(15.48±2.05)min，負(fù)壓吸引時間為(131.26±23.30)s。聯(lián)合FSAK共23例(5.53%)，術(shù)后高眼壓持續(xù)超過24 h者11例(2.64%)，術(shù)前合并瞼板腺功能障礙者103例(24.76%)；有既往眼部手術(shù)史24例，其中角膜屈光手術(shù)9例，眼瞼成形術(shù)5例，上瞼下垂矯正術(shù)2例，翼狀胬肉切除術(shù)5例，小梁切除術(shù)3例。

2.2 術(shù)后7 d干眼患者與非干眼患者危險因素比較以FLACS術(shù)后7 d是否發(fā)生干眼對患者危險因素進(jìn)行比較，結(jié)果見表1。由表1可見，除年齡、吸煙史、甲狀腺疾病、配戴角膜接觸鏡、翼狀胬肉、飛秒激光輔助切口、術(shù)后高眼壓癥外，其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。

表1 術(shù)后7 d干眼與非干眼患者危險因素的比較

2.3 術(shù)后干眼發(fā)生的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，與FLACS術(shù)后干眼有關(guān)的因素主要有性別、飲酒史、2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、瞼板腺功能障礙、既往眼部手術(shù)史、OSST陽性、總手術(shù)時間、負(fù)壓吸引時間、CDE、聯(lián)合FSAK(均為P<0.05)(表2)。

表2 單因素分析術(shù)后7 d干眼發(fā)生的相關(guān)因素

2.4 多因素logistic回歸分析FLACS術(shù)后干眼的危險因素對篩選出的相關(guān)因素進(jìn)行二分類logistic回歸分析，設(shè)定α=0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10，采用后退法將相關(guān)因素引入模型分析回歸系數(shù)，回歸系數(shù)假設(shè)檢驗采用Waldχ2檢驗。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、飲酒史、2型糖尿病、瞼板腺功能障礙、既往眼部手術(shù)史、配戴角膜接觸鏡、CDE高以及負(fù)壓吸引時間長均是FLACS術(shù)后干眼的危險因素(均為P<0.05)(表3)。

表3 術(shù)后干眼的logistic回歸分析

3 討論

超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)是當(dāng)今世界范圍內(nèi)主流的白內(nèi)障手術(shù)方式，F(xiàn)LACS是常規(guī)超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。選擇該術(shù)式的患者對術(shù)后的視覺質(zhì)量、恢復(fù)速度、舒適程度等都提出了更高的要求。然而，白內(nèi)障手術(shù)會導(dǎo)致干眼的發(fā)生或原有干眼的加重；患者滿意度調(diào)查顯示，35%的術(shù)后不滿意是由于術(shù)源性干眼所導(dǎo)致的[9]。為了甄別出FLACS術(shù)源性干眼的獨立危險因素，本研究回顧性分析了2015-2018年在我院行FLACS的所有病例資料，剔除人工晶狀體脫落、系統(tǒng)性疾病診斷不明確、隨訪資料不完全等病例，對FLACS術(shù)后干眼相關(guān)危險因素進(jìn)行了隊列研究。

2013年，Kasetsuwan等[10]對92例行超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)患者的術(shù)后干眼發(fā)病率和干眼類型進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果顯示白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后7 d干眼的發(fā)生率為9.8%。2016年，Jiang等[11]觀察了568例(648眼)患者行超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)糖尿病組術(shù)后干眼的發(fā)生率為17.1%，而非糖尿病組術(shù)后干眼的發(fā)生率僅為8.1%。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，53.4%的白內(nèi)障患者術(shù)前已經(jīng)患有干眼，術(shù)后7 d干眼發(fā)生率高達(dá)72.6%，術(shù)后30 d干眼發(fā)生率仍然高達(dá)64.4%，干眼發(fā)生率分別增加19.2%和11.0%[1]。本研究中FLSCS術(shù)后7 d術(shù)源性干眼84例，發(fā)生率為20.19%；術(shù)后30 d術(shù)源性干眼患者45例，發(fā)生率為10.82%；術(shù)后90 d術(shù)源性干眼患者8例，發(fā)生率為1.92%，術(shù)后7 d與30 d的干眼發(fā)生率與上述研究結(jié)果接近。

性別是比較公認(rèn)的不可避免的干眼危險因素。有研究發(fā)布的一項人群隊列研究數(shù)據(jù)顯示[12]，白內(nèi)障術(shù)后女性干眼的發(fā)病率增加3倍，而在男性中未觀察到同樣的結(jié)果，推測可能是由于老年女性絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降，增加了白內(nèi)障手術(shù)本身對眼表功能的影響。這與本研究的結(jié)論是一致的，女性患者術(shù)后7 d發(fā)生干眼的風(fēng)險是男性的3.97倍。本研究還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是FLACS術(shù)后干眼發(fā)生的獨立危險因素。大約50%的糖尿病患者存在角膜神經(jīng)營養(yǎng)性病變，角膜敏感性下降，白內(nèi)障術(shù)前不易被診斷為干眼，術(shù)后由于FLACS對角膜上皮的機械性損傷，角膜神經(jīng)末梢裸露在外而引發(fā)干眼癥狀。這與Jiang等[11]的研究結(jié)果是一致的。Zhang等[13]則認(rèn)為糖尿病不是干眼的獨立危險因素，年齡和性別是影響判斷糖尿病與干眼之間相關(guān)性的混雜因素，因為隨著年齡的增長，糖尿病患者干眼的患病率也隨之增長，而且女性患者居多。飲酒被認(rèn)為是干眼發(fā)生可預(yù)防性的危險因素。一項Meta分析結(jié)果顯示飲酒會增加干眼發(fā)生的風(fēng)險[14]。但也有研究者認(rèn)為飲酒與干眼的發(fā)生發(fā)展無關(guān)[15]。本研究經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，飲酒是導(dǎo)致FLACS術(shù)后發(fā)生干眼的獨立危險因素。既往有研究表明，長期飲酒者的淚液中含有乙醇成分，而乙醇會導(dǎo)致淚液分泌量減少、淚膜成分發(fā)生改變、淚液蒸發(fā)增強和淚液滲透壓升高，而且還會導(dǎo)致角膜基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞中炎性因子(如IL-1β、IL-6、IL-8等)表達(dá)增加[16]。這可能是飲酒與干眼有關(guān)的原因。

長期配戴角膜接觸鏡是干眼發(fā)生具有一致性證據(jù)的危險因素[17]。長期配戴角膜接觸鏡會導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定且使角膜處于慢性缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致角膜敏感性以及瞼板腺分泌功能下降，加重或誘發(fā)干眼。本研究也發(fā)現(xiàn)，長期配戴角膜接觸鏡是FLACS術(shù)后干眼的獨立危險因素，但是由于配戴人群有限(n=17)，我們沒有進(jìn)一步分層研究各種類型角膜接觸鏡與術(shù)后干眼的關(guān)系。多項研究證實眼部手術(shù)史與干眼發(fā)生有相關(guān)性[18-19]。本研究中，有24例(5.77%)患者有既往眼部手術(shù)史，其中角膜屈光手術(shù)9例，眼瞼成形術(shù)5例，上瞼下垂矯正術(shù)2例，翼狀胬肉切除術(shù)5例，小梁切除術(shù)3例。經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示，眼部手術(shù)史是FLACS術(shù)后干眼發(fā)生的危險因素，與上述研究結(jié)果是一致的。今后我們可以進(jìn)一步擴大樣本量去比較分析各種眼部手術(shù)對術(shù)后干眼影響的差異。

2018年法國一項基于白內(nèi)障患者的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[20]，術(shù)前瞼板腺功能障礙患病率高達(dá)52%，56%的患者還合并不同程度的瞼板腺萎縮，但是大多數(shù)患者處于一個代償狀態(tài),并無不適癥狀。但當(dāng)瞼板腺功能障礙患者進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)后，部分患者會出現(xiàn)干眼癥狀加重、眼表炎癥反應(yīng)加劇及明顯的視物模糊[21]。本研究416眼中，103眼(24.76%)合并瞼板腺功能障礙，其中31眼(30.1%)手術(shù)后發(fā)生了干眼。經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并瞼板腺功能障礙是導(dǎo)致FLACS術(shù)后發(fā)生干眼的危險因素。因此，我們認(rèn)為術(shù)前應(yīng)進(jìn)行瞼板腺常規(guī)檢查，必要時術(shù)前進(jìn)行有效的瞼板腺功能障礙治療后再考慮行白內(nèi)障手術(shù)。

Docking技術(shù)是FLSCS手術(shù)中最關(guān)鍵的步驟之一。為了保證功能性人工晶狀體最大限度地發(fā)揮作用，部分患者甚至需要重復(fù)負(fù)壓吸引以確保手術(shù)的精準(zhǔn)性，這樣會大大延長負(fù)壓吸引時間。本研究多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，負(fù)壓吸引時間長是導(dǎo)致FLSCS術(shù)后發(fā)生干眼的危險因素。推測這與長時間負(fù)壓吸引后術(shù)眼結(jié)膜杯狀細(xì)胞和角膜緣干細(xì)胞的損傷加重有關(guān)。提示飛秒激光操作前醫(yī)護(hù)團隊給予患者充分的教育和模擬式的手術(shù)固視訓(xùn)練十分重要，盡量縮短負(fù)壓吸引時間，預(yù)防或減輕術(shù)源性干眼。Tekwani等[22]研究也發(fā)現(xiàn)在準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)中的持續(xù)負(fù)壓吸引亦會增加術(shù)后角膜上皮缺損的風(fēng)險。提示長時間的負(fù)壓吸引是眼表損傷的原因之一。

體外研究發(fā)現(xiàn)[23]，超聲乳化時產(chǎn)生的熱量對兔角膜上皮細(xì)胞、基質(zhì)層、內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)纖維都會產(chǎn)生損害。本研究也發(fā)現(xiàn)CDE高是導(dǎo)致FLACS術(shù)后干眼發(fā)生的危險因素。然而，2009年，Cho等[24]研究認(rèn)為超聲能量和患者的干眼相關(guān)指標(biāo)TBUT、SIt、淚河高度均無相關(guān)性。我們認(rèn)為，研究人群晶狀體核硬度的分級會影響超聲能量的大小，如果平均超聲能量較小，可能尚不足以對干眼指標(biāo)惡化構(gòu)成危險。

本研究也存在一定的局限性：(1)本研究為回顧性隊列研究，對危險因素的相關(guān)信息采集仍不夠全面，對術(shù)源性干眼的多元化評估可能會存在一定的局限性，比如研究人群的社會經(jīng)濟狀況、職業(yè)、長期居住地、生活方式、環(huán)境因素等。(2)選取的是自愿支付比較高的額外費用的FLACS患者而不是免費實施FLACS，患者的經(jīng)濟狀況或可影響到其生活方式和職業(yè)及生活環(huán)境，隊列發(fā)病率或許無法真實反映以人口為基礎(chǔ)研究人群的發(fā)病率。(3)未對患者的干眼診斷指標(biāo)、癥狀評分、眼部手術(shù)和角膜接觸鏡的類型等進(jìn)行進(jìn)一步的分層和統(tǒng)計分析。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，女性、飲酒史、2型糖尿病、瞼板腺功能障礙、既往眼部手術(shù)史、配戴角膜接觸鏡、CDE高以及負(fù)壓吸引時間長是FLACS術(shù)后干眼的危險因素。臨床醫(yī)師需提高對此方面的認(rèn)識，加強宣教，必要時在術(shù)前進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，從而降低FLACS術(shù)后干眼的發(fā)生率，提高患者的滿意度。