某院視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的藥物使用分析

鄧麗珠，鐘健文

(中山大學(xué)中山眼科中心，廣東 廣州 510000)

0 引言

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Retinoblastoma, RB)是兒童多發(fā)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/15000，占兒童惡性腫瘤的3%，中國(guó)每年超1100例新生兒被確診為RB。目前RB的治療為：局部化療、全身化療、手術(shù)摘除及放療等[1]。RB常用化療藥物的治療量與中毒劑量非常接近，有較強(qiáng)的毒副作用。因應(yīng)化療損傷，需配合調(diào)節(jié)免疫力的藥物提高患兒生存幾率。但脾多肽沒(méi)明確的使用規(guī)范。因此規(guī)范用藥，提高患兒生存率和保眼率迫在眉睫。

本文將探討用藥合理性和規(guī)范性，嘗試找出更好的用藥方案，借此降低患兒的治療成本和治療過(guò)程的苦楚。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)信息系統(tǒng)收集我院2018年-2020年治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的藥物信息，包括烷化劑、鉑類(lèi)化合物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、微管蛋白活性抑制劑及細(xì)胞因子等。

1.2 方法

根據(jù)《新編藥物學(xué)》(18版)、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2015年版)[2]，以藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量及臨床實(shí)際使用量，確定各化療藥物及增強(qiáng)免疫力藥物的限定日劑量(DDD)。DDDs值代表患者對(duì)該藥物的選擇傾向性，DDDs值越大，表示其選擇傾向性越大。DDC值反映患者應(yīng)用該藥的平均日費(fèi)用，DDC值越大，表明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。B/A即排序比，反映了購(gòu)藥金額與用藥人數(shù)的同步性，比值越接近1.00，同步性越良好。復(fù)合年增長(zhǎng)(CAGR)反映了藥品的價(jià)格以及用量的變化。

2 結(jié)果

2.1 治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤化療藥物及調(diào)節(jié)免疫力藥物使用量分析

化療藥品及調(diào)節(jié)免疫力藥品的復(fù)合年增長(zhǎng)率普遍下降，除長(zhǎng)春新堿增長(zhǎng)527.16%。金額排名中，長(zhǎng)春新堿升至第一位，其余藥品基本不變。

2.2 各藥物的DDDs、DDC、B/A及排序

化療藥品中，卡鉑與依托泊苷使用量最大，B/A分別為3.00，2.00，選擇性大。托泊替康和長(zhǎng)春新堿用藥頻度較小。美法侖DDC最高，DDDs最少。調(diào)節(jié)免疫力藥品中，脾多肽DDDs最大，DDC逐年下調(diào)。聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子，其DDC為1082元，重組人白介素-11用量較少。

3 討論

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤源于原始視網(wǎng)膜干細(xì)胞或視錐細(xì)胞前體細(xì)胞。我國(guó)按國(guó)際分期將RB從低風(fēng)險(xiǎn)到高風(fēng)險(xiǎn)分為A、B、C、D、E期。治療后，部分患兒仍需摘除眼球，甚至發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。制定更有效的用藥方案以及規(guī)范用藥，以提高患兒生存率、保眼率及生存質(zhì)量，是治療RB的迫切需要。

表1 2018年-2020年化療藥品金額及排序

表2 2018年-2020年調(diào)節(jié)免疫力藥品金額及排序(“—”表示缺藥)

表3 2018—2020年治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤化療藥品DDDs、DDC、B/A(“—”表示缺藥)

表4 2018—2020年治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤調(diào)節(jié)免疫力藥品DDDs、DDC、B/A(“—”表示缺藥)

目前治療RB的化療方案[17]主要為局部和全身用藥。

眼周化療(POC)：?jiǎn)嗡幙糁莒o脈給藥，用于D、E期。托泊替康作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，非血液毒性相對(duì)輕且易控。其DDDs在2019年升至264，但B/A僅為0.25，存在用藥不當(dāng)?shù)目赡堋Ｍ胁刺婵?順鉑聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同細(xì)胞毒作用，提高療效。2020年，托泊替康DDDs減至106，B/A升至0.75；卡鉑的B/A升至4.00，POC在用藥方面回歸合理。

玻璃體內(nèi)化療(IVtiC)：托泊替康[3]、 和美法侖[4]均可減低毒副傷害，防止玻璃體內(nèi)腫瘤播散。托泊替康是強(qiáng)效抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性；美法侖與DNA共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生烷基化，抗腫瘤效果更好，成為POC、IAC中保眼治療的新選項(xiàng)。但美法侖對(duì)視功能損害大且DDC高，不能完全替代托泊替康，主用于提高晚期和復(fù)發(fā)性RB的保眼率。托泊替康的B/A升至0.75，表明IVtiC在用藥上變得嚴(yán)謹(jǐn)。

眼動(dòng)脈介入化療(IAC)：主要用于眼內(nèi)RB進(jìn)展期，對(duì)D期有效率＞90%。延長(zhǎng)依托泊苷[5]給藥時(shí)間，可提高抗腫瘤活性。除IAC，依托泊苷還用于IVC。

靜脈化療(IVC)：以VEC方案(長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑)進(jìn)行減容。化療間隔 3～4周，不少于6個(gè)療程。兩療程后腫瘤明顯縮小，眼底徑線(xiàn)平均縮小35%，腫瘤厚度平均縮小50%。可降低放療并發(fā)癥和腫瘤轉(zhuǎn)移幾率，對(duì)于早期RB有效率高于90%；D、E期則需聯(lián)合放療及眼球摘除，保眼率為20%-60%。

依托泊苷[7]具有時(shí)間與濃度依賴(lài)性，停藥后抗腫瘤作用消失。長(zhǎng)春新堿[9]對(duì)多種腫瘤有效，但半衰期短。兩者搭配卡鉑[6]使用，可降低毒副提升治療效果[8]。長(zhǎng)春新堿B/A維持在0.67，卡鉑的B/A由1.00升至4.00，表明VEC方案成常規(guī)手段。

2018年至2019年化療藥的DDDs均有增長(zhǎng)，2020年下降。藥物使用量的變化可能是由于疫情阻礙了患兒就診，使新病例人數(shù)下降。

化療后患兒通過(guò)有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞代謝，起到抗腫瘤作用。重組人白介素-11[12](劑量：25μg-50μg/kg)，DDDs為26、22、14；重組人粒細(xì)胞刺激因子[13](劑量：2μg-5μg/kg)，DDDs為40、7；聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子[14](劑量：100μg/kg)，DDDs為22、11。三者的B/A值在1.00浮動(dòng)，總體用量略降，表明臨床用藥逐漸規(guī)范。

脾多肽[10]的B/A值為1，DDDs居首位，適用于各期RB。其劑量[11]范圍過(guò)寬(2mL-8mL)，沒(méi)明確指導(dǎo)，導(dǎo)致用藥劑量均為2mL。不分年齡體重，統(tǒng)一劑量給藥是否造成部分患兒藥量不足或超量，進(jìn)而影響康復(fù)？規(guī)范兒童用藥，按年齡、體重、病程劃分，確?；純河盟幐踩行?，將作為重點(diǎn)研究方向。

4 結(jié)論

治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[18]，需視患兒情況調(diào)整用藥方案(POC、IAC、IVtiC、IVC)；進(jìn)一步規(guī)范用藥劑量。推廣新生兒普查，及早發(fā)現(xiàn)治療，可提高患兒治愈率。

藥師應(yīng)推薦低毒有效的藥物(如奈達(dá)鉑、洛鉑替代卡鉑)，明確藥物劑量、劑型、適應(yīng)證等信息，協(xié)助制定用藥方案；醫(yī)師隨時(shí)監(jiān)測(cè)患兒情況，及時(shí)反饋，調(diào)整方案；共同保住患兒視力。