腫瘤初次化療預(yù)防惡心嘔吐用藥合理性分析*

唐慕菲，李園園

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學(xué)部，南京 210006

惡性腫瘤治療難度大，死亡率高，是危害人類生命安全的一大突出問(wèn)題[1，2]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示[3，4]，2018 年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約為1808 萬(wàn)，死亡病例約為956 萬(wàn)。近10 多年來(lái)，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅[3，4]。惡心嘔吐（CINV）作為化療中最易發(fā)生的不良反應(yīng)之一，是困擾和影響腫瘤患者生活質(zhì)量的重要因素。無(wú)論何種程度的CINV 均會(huì)降低患者抗腫瘤治療的依從性，進(jìn)而對(duì)療效產(chǎn)生不同程度的影響。除此之外，較嚴(yán)重的CINV 還可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂、自理能力下降、功能性活動(dòng)受限、營(yíng)養(yǎng)缺乏、焦慮等嚴(yán)重后果。有效防治CINV，對(duì)于改善患者生命質(zhì)量、提高其依從性達(dá)到預(yù)期治療相當(dāng)重要。本研究通過(guò)調(diào)查腫瘤患者化療期間預(yù)防CINV 的用藥情況，對(duì)其合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提出相應(yīng)的建議，以期對(duì)腫瘤患者的個(gè)體化及合理安全用藥起到促進(jìn)作用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

收集本院腫瘤內(nèi)科2020 年9 月至2021 年2 月患者病歷，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤的患者；②為排除后期因患者個(gè)體原因調(diào)整預(yù)防CINV 方案產(chǎn)生的影響，選擇初次接受化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者；②使用阿片類藥物和非甾體抗炎藥物的患者；③接受放療的患者；④腦轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致嘔吐的患者。利用Excel 軟件對(duì)納入的131 份病歷作基礎(chǔ)信息統(tǒng)計(jì)，包括患者的性別、年齡、診斷、基礎(chǔ)疾病、化療方案、預(yù)防CINV 藥物種類及用法用量。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南：止吐（2019.V1）》[5]、《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019 年版）》[6]、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南（2019.V.1.0）》[7]、《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014 版）》[8]以及相關(guān)藥品說(shuō)明書，對(duì)預(yù)防CINV 藥物使用合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括藥物的選擇、用量、用藥頻次和使用天數(shù)等。此外，觀察從化療開(kāi)始到化療結(jié)束后3 日內(nèi)患者惡心嘔吐情況。

各指南推薦預(yù)防CINV 方案見(jiàn)表1。

表1 預(yù)防CINV 藥物使用指南推薦方案

2 結(jié)果

2.1 化療藥物和預(yù)防CINV 藥物使用基本情況

在131 例患者中，使用的化療藥物及預(yù)防CINV 藥物使用情況見(jiàn)表2。

表2 化療藥物和預(yù)防CINV 藥物使用情況統(tǒng)計(jì)

2.2 預(yù)防CINV 藥物不合理情況及分析

2.2.1 預(yù)防用藥不足 有40 例患者存在預(yù)防用藥不足的問(wèn)題，占比30.53%。

根據(jù)指南[5-8]推薦，針對(duì)高致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療方案，預(yù)防CINV 用藥推薦三藥或四藥聯(lián)合方案。除了建議使用5-HT3 RAs 與糖皮質(zhì)激素外，還加用NK-1 RA、奧氮平或沙利度胺（見(jiàn)表1）。在39 例高度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療患者中，僅有2 例用藥中包含了“NK-1 RA+奧氮平”，1 例包含奧氮平。有研究顯示[9]，含有NK-1 RA 的方案能更好地預(yù)防CINV 的發(fā)生。在36 例預(yù)防用藥不足的患者中，24 例在化療過(guò)程中出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀。

針對(duì)中致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療方案，指南[5-8]推薦預(yù)防CINV 用藥為“5-HT3 RAs+糖皮質(zhì)激素”的兩藥聯(lián)用方案，再此基礎(chǔ)上根據(jù)患者情況可增添奧氮平或NK-1 RAs（見(jiàn)表1）。在55 例中度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療的預(yù)防CINV 用藥中，存在4 例用藥不足的情況。其中3 例只使用了帕洛諾司瓊，另1 例未使用任何藥物進(jìn)行預(yù)防。在這4 例患者中，有2 例在化療過(guò)程中出現(xiàn)惡心癥狀。

2.2.2 藥物過(guò)度使用 藥物過(guò)度使用情況有37例，占比28.24%。在中高致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療方案中，預(yù)防CINV 過(guò)度用藥主要體現(xiàn)在甲氧氯普胺的使用，該藥作為DA RAs，在指南[5-8]中并未被推薦用于預(yù)防中、高致吐方案所致CINV；但仍有12 例此類患者預(yù)防使用了甲氧氯普胺。其中7 例除了使用指南推薦預(yù)防CINV 的藥物外，還加用了甲氧氯普胺，屬于過(guò)度用藥；另外5 例未使用指南推薦的奧氮平或NK-1 RAs，而用甲氧氯普胺替代，這可能與醫(yī)生考慮到患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)。

根據(jù)指南[5-8]推薦，應(yīng)用低致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療方案時(shí)，預(yù)防CINV 僅需使用5-HT3 RAs、地塞米松、DA RAs（甲氧氯普胺）和丙氯拉嗪中的一種。在30 例應(yīng)用低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案中，有25 例兩藥聯(lián)用。其中21 例采用“5-HT3 RAs+糖皮質(zhì)激素”；另4例為“5-HT3 RAs+甲氧氯普胺”。

在5 例輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療方案中，有4 例使用了預(yù)防CINV 藥物，而指南[5-8]則推薦無(wú)需預(yù)防用藥。

指南[5-8]對(duì)使用輕微-低致吐風(fēng)險(xiǎn)口服化療方案的患者，不推薦常規(guī)使用預(yù)防CINV 藥物。在2 例使用輕微-低致吐風(fēng)險(xiǎn)口服化療方案中，1 例采用了“帕洛諾司瓊+氫化潑尼松”預(yù)防CINV。

2.2.3 質(zhì)子泵抑制劑使用依據(jù)不足 指南[5-8]指出，當(dāng)患者存在消化不良時(shí)，可使用PPIs?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020 年版）》不建議常規(guī)化療前預(yù)防性使用PPIs。針對(duì)腫瘤化療患者出現(xiàn)的上消化道病變及癥狀，考慮應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑作對(duì)癥治療。在本研究中，有98 例患者使用PPIs；但其中本身存在胃部基礎(chǔ)疾病或癥狀的患者僅有12 例，其余患者預(yù)防使用PPIs 依據(jù)不足，占比65.65%。

2.2.4 糖皮質(zhì)激素種類選擇問(wèn)題 糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)作用很廣泛，其中地塞米松被用于急性和延遲性CINV 的預(yù)防，屬于非特異性預(yù)防嘔吐藥物，目前機(jī)理尚未完全明確。當(dāng)?shù)厝姿蓡为?dú)使用時(shí)，止吐作用不強(qiáng)，因此一般與其他藥物（如5-HT3 RA）聯(lián)用。

在本研究中，有75 例患者使用了氫化潑尼松進(jìn)行CINV 的預(yù)防，占比57.25%。氫化潑尼松為中效糖皮質(zhì)激素，地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，兩藥對(duì)肝臟作用的影響和患者個(gè)體的差異可能使臨床選擇不同。但由于國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[5-8]中預(yù)防CINV 使用的糖皮質(zhì)激素均為地塞米松，并未推薦其他種類糖皮質(zhì)激素，且目前尚未查詢到優(yōu)于氫化潑尼松和地塞米松預(yù)防CINV 療效的可靠臨床依據(jù)。因此，選用氫化潑尼松替代地塞米松作為預(yù)防CINV 用藥，在個(gè)體化用藥和療效方面還需臨床考證。

2.2.5 用量不適宜 有32 例患者地塞米松用量不合理，占比24.42%。

在32 例患者中，13 例為使用靜脈給藥高度致吐化療方案患者；19 例為使用靜脈給藥中度致吐化療方案患者，且均未使用細(xì)胞療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這些患者每日使用地塞米松劑量均為5 mg。按指南[5-8]推薦，除預(yù)防靜脈給藥中度致吐方案里的“奧氮平＋帕洛諾司瓊＋地塞米松”和“5-HT3 RAs＋地塞米松”中、地塞米松首日劑量為5～12 mg外，地塞米松首日劑量在應(yīng)對(duì)中高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療時(shí)為6～12 mg。根據(jù)指南[5-8]，這32 例患者地塞米松首日劑量應(yīng)為6～12 mg，先前劑量偏小。

2.2.6 用藥頻次不適宜 有7 例患者使用5-HT3 RAs 頻次不合理，占比5.34%，表現(xiàn)為化療當(dāng)日使用兩次阿扎司瓊。這7 例患者除化療前30 min 使用一次阿扎司瓊外，在化療結(jié)束后再次使用該藥物。指南[5-8]與藥品說(shuō)明書均指出，5-HT3 RAs 用于預(yù)防CINV 時(shí)，應(yīng)在化療前使用。過(guò)高劑量的5-HT3 RA并不會(huì)提高療效，反而使不良反應(yīng)出現(xiàn)概率變大，如便秘與腹脹等，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)，降低患者用藥安全性。

2.2.7 用藥療程不適宜 用藥療程不適宜患者59例，占比45.03%。有36 例患者5-HT3 RA 使用療程過(guò)長(zhǎng)。18 例地塞米松使用療程不合理，其中療程過(guò)長(zhǎng)3 例，療程過(guò)短15 例。1 例患者使用奧氮平療程過(guò)長(zhǎng)。在5 例合理使用甲氧氯普胺的患者中，3 例療程過(guò)長(zhǎng)，1 例療程過(guò)短。

療程過(guò)長(zhǎng)的不合理情況大部分表現(xiàn)為：在達(dá)到指南[5-8]推薦用藥天數(shù)之后，患者沒(méi)有明顯惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)的情況下，仍繼續(xù)使用藥物1～3 天。療程過(guò)短主要表現(xiàn)為：忽視CINV 的延遲期用藥，僅在化療急性期（化療當(dāng)天）用藥。

3 討論

本調(diào)查研究顯示，化療患者在預(yù)防CINV 用藥方面存在多種不合理情況。其中，中高度致吐化療方案所致CINV 存在糖皮質(zhì)激素種類選擇問(wèn)題、PPIs 使用依據(jù)不足的現(xiàn)象比較顯著。此外，預(yù)防CINV 藥物在用藥不足、過(guò)度使用、療程、用藥頻次、用量等方面也均有不合理之處。CINV 是化療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[10，11]。CINV 的合理、有效預(yù)防，能改善腫瘤患者生活質(zhì)量，提高用藥依從性，保障治療的順利進(jìn)行[12]?？梢酝ㄟ^(guò)以下幾個(gè)途徑來(lái)提高預(yù)防CINV 用藥的合理性：①臨床藥師加強(qiáng)相關(guān)指南及合理用藥宣教；②結(jié)合相關(guān)指南和藥品說(shuō)明書，完善電子審方系統(tǒng)，對(duì)于一些程序可識(shí)別的不合理現(xiàn)象，系統(tǒng)可以進(jìn)行攔截；③提高醫(yī)囑人工審核水平；④臨床藥師注重自身專業(yè)知識(shí)積累，加強(qiáng)與醫(yī)生的溝通交流，共同促進(jìn)合理用藥。