單純皰疹病毒性腦炎致Korsakoff綜合征1例☆

陳雪芳 楊冰 張君潤 劉潔靈盧敬翀 徐安定 朱慧麗

柯薩科夫綜合征（Korsakoff syndrome）常見病因是長期酒精濫用，也可見于長期腸外營養(yǎng)、劇烈嘔吐、胃腸道術后等引起的硫胺素缺乏癥。單純皰疹病毒性腦炎也可遺留認知和行為異常等神經功能后遺癥，但未見符合Korsakoff綜合征的相關報告?，F(xiàn)報告1例單純皰疹病毒性腦炎治療后臨床特征表現(xiàn)為Korsakoff綜合征的患者，以提高臨床醫(yī)師對該類疾病的早期識別和預后判斷。

1 臨床資料

患者，男，60歲，因“發(fā)熱 3 d，反應遲鈍 1 d余”于2020年8月7日入住我院神經內科。入院3 d前出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱，入院當天出現(xiàn)反應遲鈍、對答不切題、言語減少、表情呆滯，體溫39.0℃。患者既往無酗酒史。入院查體：神志淡漠，反應遲鈍，對答部分切題，記憶力、定向力、計算力明顯減退，四肢肌力、肌張力正常，雙側病理征（-），腦膜刺激征（-）。腦部磁共振成像顯示雙側顳葉、海馬、島葉T2flair、DWI呈高信號（圖1 A～F）。完善腰椎穿刺術，腦脊液壓力 152 mmH20，白細胞 17×106/L，以淋巴細胞為主，紅細胞200×106/L，生化未見明顯異常（表 1）。腦電圖提示廣泛慢波，高度懷疑病毒性腦炎，予抗病毒阿昔洛韋10 mg/kg靜脈滴注，每日3次。3 d后患者病情加重，出現(xiàn)昏迷，應激性潰瘍并消化道出血。入院第4天再次行腰椎穿刺術，腦脊液壓力 120 mmH20，腦脊液蛋白明顯增高（表 1），腦脊液病原學二代測序顯示單純皰疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）序列7774條，鑒定的病毒基因覆蓋度85.9%；腦脊液病自身免疫相關性腦炎抗體陰性。復查腦部磁共振示雙側顳葉、海馬、島葉、前額葉及左側豆狀核T2Flair、DWI高信號影（圖 1 G～L），SWAN 序列提示雙側顳葉內側多發(fā)微出血病灶（圖2 A）。考慮診斷為“單純皰疹病毒性腦炎”，予抗病毒，丙種免疫球蛋白 400 mg/（kg·d）調節(jié)機體免疫，連續(xù)5 d，及對癥支持治療。14 d后患者意識恢復至嗜睡狀態(tài)，遵囑完成睜眼、握手動作，再次復查腦部磁共振T2Flair與前次病灶相仿 （圖1 M～O），DWI高信號消失（圖1 P～R），微出血灶較前吸收（圖2 B）。治療30 d后患者神志恢復正常，可下地步行，自發(fā)言笑，語言增多，近期記憶減退，于2020年9月7日出院，予鹽酸多奈哌齊片10 mg/d改善認知治療。

圖2 入院第4天、2周頭顱MR SWAN序列影像 A：入院第4天SWAN提示雙側顳葉內側多發(fā)微出血；B：入院2周后復查SWAN示雙側顳葉內側微出血較前吸收。

表1 腰椎穿刺腦脊液檢測結果

出院3個月后回院復診，家屬訴患者有明顯短期記憶障礙和學習能力下降，無失語或運動障礙，常有虛構、錯構，與人溝通交流時易將現(xiàn)實與往事混淆。近10年認識的人或發(fā)生的事情無法回憶，10年前記憶保留，把以前的經歷描述成剛剛發(fā)生的事情。簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）得分 18 分，定向、記憶力評分均丟失，計算力、語言能力評分保留；蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分 14分，記憶、回憶、定向力評分丟失，視空間與執(zhí)行功能、命名、語言評分保留。2020年11月12日再次復查腦部磁共振顯示腦萎縮，以雙側顳葉、海馬最為明顯，雙側顳葉、海馬、島葉T2flair仍有高信號影（圖1 S～U）?；颊吲R床表現(xiàn)符合 “Korsakoff綜合征”，治療上給予鹽酸多奈哌齊片10 mg/d,利用計算機輔助認知訓練系統(tǒng)對患者定向力、記憶功能進行康復訓練。

圖1 入院前、入院第4天、2周及3個月后頭顱MRI影像 A～C.入院前T2Flair示雙側顳葉、海馬、島葉異常高信號；D～F.入院前DWI示雙側雙側顳葉、海馬、島葉斑片狀高信號；G～I.入院第4天T2Flair示雙側顳葉、島葉、前額葉及左側豆狀核腦回樣、斑片狀高信號；J～L.入院第4天DWI示雙側顳葉、島葉、前額葉腦回樣、斑片狀高信號；M～O.入院2周后T2flair示雙側顳葉、島葉、前額葉、豆狀核高信號；P～R.入院2周后 DWI高信號消失；S～U.出院后3個月T2Flair示雙側顳葉、海馬萎縮，雙側顳葉、海馬、島葉高信號；V～X.出院后3個月DWI未見明顯高信號影。

2 討論

單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者中存在明顯且普遍的認知缺陷，嚴重的記憶障礙較為常見，主要表現(xiàn)有順行性、逆行性遺忘，其中以順行性記憶障礙缺陷更為常見和嚴重，執(zhí)行功能、言語表達受損較輕[1-2]，而以性情改變、錯構、虛構、時空定向力障礙為表現(xiàn)的Korsakoff綜合征未見報告。本文患者近期記憶障礙明顯，近10年的記憶廣度下降，時間及空間定位障礙，明顯的錯構和虛構，但執(zhí)行功能、語言表達未見明顯受損，具有Korsakoff綜合征的臨床特征。目前，非硫胺素缺乏引起的Korsakoff綜合征未見報告，本報告HSV患者病灶累及雙側顳葉、海馬、島葉及基底節(jié)區(qū)，3個月后的頭顱磁共振顯示雙側顳葉、海馬明顯萎縮，提供了致Korsakoff綜合征的解剖結構依據(jù)。

研究表明，Korsakoff綜合征中的遺忘癥通常與大腦雙側結構受損導致神經網絡的中斷引起的，尤其是顳葉內側受損有關[3]。在一項神經病理學研究中，與無飲酒的健康對照組相比，酒精依賴的Korsakoff綜合征患者海馬體積明顯減少[4]。Papez環(huán)路是一個與記憶、學習緊密相關的重要腦結構，起始于海馬，通過達乳頭體、丘腦前核、扣帶回，再返回海馬形成的有關記憶的編碼、形成和鞏固的神經封閉環(huán)路。任何累及雙側Papez環(huán)路上的病變破壞環(huán)路完整性，可能導致新記憶無法形成，甚至持久性記憶缺失[5]。海馬結構與認知及記憶水平之間存在著密切聯(lián)系，海馬萎縮、體積下降是認知功能障礙的重要因素，是初期記憶衰退和癡呆的早期標志[6]。丘腦、額葉及顳葉內側之間相互連接提供了對記憶功能的調節(jié)作用，這些部位的病變也可能會引起Korsakoff綜合征的記憶障礙[7]。

盡早酒精戒斷及補充硫胺素可改善硫胺素缺乏引起Korsakoff綜合征臨床癥狀[8-9]。有病例報告乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、非競爭性N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛可改善Korsakoff綜合征患者認知功能評分，但多數(shù)患者仍遺留定向及記憶力障礙[10-11]。目前對Korsakoff綜合征的認識多為病例報告，其治療方法仍需更多基礎及臨床研究提供理論及循證醫(yī)學證據(jù)。

綜上所述，Korsakoff綜合征主要表現(xiàn)為嚴重記憶受損、時空定向障礙、虛構及錯構，其病因除慢性酒精中毒及長期腸外營養(yǎng)、劇烈嘔吐、胃腸道術后引起硫胺素缺乏之外，臨床醫(yī)生還需警惕導致Papez環(huán)路完整性受損的其他病因，尤其當病灶侵犯雙側海馬、顳葉結構時。早期發(fā)現(xiàn)并積極給予康復鍛煉及改善認知藥物治療可能減輕患者臨床認知功能損害。