1 H-MRS 評(píng)估腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的價(jià)值

周戰(zhàn)梅 王傳賀 江潔 張水先 徐顯海 張權(quán)

（景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,江西 景德鎮(zhèn) 333000）

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮組織，是一種最常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率高、死亡率高，早期臨床表現(xiàn)往往不具備特異性，以腫瘤影響的腦區(qū)對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失為主，同時(shí)常伴有新發(fā)癲癇、慢性進(jìn)行性頭痛加重等顱內(nèi)壓增高的癥狀出現(xiàn)，對(duì)患者的生命和生存質(zhì)量威脅極大。目前，腦膠質(zhì)瘤的主要治療方法為手術(shù)切除和放、化療結(jié)合的綜合治療，但腫瘤切不干凈、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等都導(dǎo)致了患者預(yù)后不良〔1～3〕。世界衛(wèi)生組織（WHO）按病理上的惡性程度將腦膠質(zhì)瘤分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHOⅠ～Ⅱ級(jí)）和高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ級(jí)），膠質(zhì)瘤的WHO 分級(jí)與患者的治愈率和預(yù)后情況息息相關(guān)，因此不同分級(jí)的腦膠質(zhì)瘤在治療和處理方法上也大不相同。但病理學(xué)分級(jí)確定存在一些局限性，首先術(shù)前活檢獲取腦組織標(biāo)本屬于侵入性的有創(chuàng)檢查，對(duì)患者有一定傷害；同時(shí)由于高度異質(zhì)的腦膠質(zhì)瘤和醫(yī)生不同的主觀認(rèn)知，導(dǎo)致采樣也存在一定誤差。腦膠質(zhì)瘤的惡性程度和預(yù)后評(píng)估具有重要的治療意義，因此，在手術(shù)前找到一種更優(yōu)的判斷膠質(zhì)瘤預(yù)后的檢測(cè)方法很有必要。尤其是對(duì)于可能發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥的患者和因?yàn)橐恍└唢L(fēng)險(xiǎn)因素而無(wú)法進(jìn)行活檢或手術(shù)切除腫瘤的患者來(lái)說(shuō)更加重要。

磁共振波譜（MRS）是一種磁共振成像技術(shù)，近年來(lái)，其在顱內(nèi)腫瘤方面的應(yīng)用已比較成熟。MRS可以通過(guò)獲取人體的生化代謝信息來(lái)判斷組織的生化代謝功能，進(jìn)而得出組織的相關(guān)病理變化，是目前唯一能檢測(cè)活體組織代謝產(chǎn)物的無(wú)創(chuàng)方法，通常采用氫質(zhì)子。氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）磁敏感性好、空間分辨率高，可以通過(guò)定量檢測(cè)組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散信息來(lái)判斷組織中的癌細(xì)胞增殖情況，進(jìn)而推斷腦組織的腫瘤惡性程度〔4，5〕。且腫瘤的生化代謝信息變化出現(xiàn)的往往比組織結(jié)構(gòu)變化要早，因此1H-MRS 提供的生化代謝信息變化就能比膠質(zhì)瘤常規(guī)診斷所用的磁共振成像（MRI）所提供的解剖結(jié)構(gòu)變化更早、更準(zhǔn)確地出現(xiàn)，這對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估都具有十分重要的意義〔6～9〕。

磁共振光譜學(xué)在磁場(chǎng)存在的情況下使用射頻激發(fā)，從自然產(chǎn)生的1H 核獲得信號(hào)，以識(shí)別和定量代謝物。最常見的腦1H-MRS 譜有3 個(gè)主峰，其中一個(gè)主要包含膽堿復(fù)合物（Cho）的信號(hào)，一種主要來(lái)自肌酸復(fù)合物（Cr），另一種主要來(lái)自N-乙酰天冬氨酸（NAA）。在疾病中，也可以觀察到乳酸和流動(dòng)脂質(zhì)發(fā)出的信號(hào)。本研究旨在探討1H-MRS 評(píng)估腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例入組 回顧性分析景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院確診的腦膠質(zhì)瘤患者160 例。入組標(biāo)準(zhǔn):（1）患者經(jīng)病理診斷確診為腦膠質(zhì)瘤；（2）臨床資料完善，包括隨訪信息、腫瘤級(jí)別、1H-MRS 檢查結(jié)果；（3）患者同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患者合并其他腫瘤；（2）患者腦部腫瘤為轉(zhuǎn)移瘤；（3）患者合并其他的嚴(yán)重腦部疾病；（4）患者曾參與其他臨床研究

1.2 觀察指標(biāo) 對(duì)MRS 檢查獲得圖像使用儀器自帶軟件包FuncTool 2 進(jìn)行后處理，在波譜定位圖上選擇ROI。將體素（大小為1 cm×1 cm×1 cm）分別移動(dòng)至腫瘤瘤體區(qū)域及對(duì)側(cè)正常腦組織區(qū)等不同部位，在波譜圖上觀察代謝物的變化情況，波譜自帶軟件計(jì)算出代謝物NAA 2.02 ppm、Cho 3.2 ppm、Cr 3.02 ppm 等物質(zhì)的波峰下面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用R 軟件（V3.5.1）和相關(guān)R包進(jìn)行t檢驗(yàn)，單因素COX 分析和多因素COX 分析篩選獨(dú)立預(yù)后因素，繪制Kaplan-Meier 曲線進(jìn)行生存分析，采用Log-rank 方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。依據(jù)多因素COX 回歸分析建立評(píng)估預(yù)后的列線圖。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較 腦膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織Cho/Cr 比值顯著高于對(duì)側(cè)正常腦組織（P＜0.05），NAA/Cho、NAA/Cr 比值顯著低于對(duì)側(cè)正常腦組織（P＜0.05），見表1。

表1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較(,n=160)

表1 腫瘤組織與正常組織Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho 比值比較(,n=160)

2.2 腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后因素COX 分析 單因素COX 分析表明，Cho/Cr 和NAA/Cho 是腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后因素（P＜0.05）；多因素COX 分析表明，Cho/Cr 和NAA/Cho 是腦膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后單因素和多因素COX 分析

2.3 Cho/Cr 和NAA/Cho 比值生存分析 NAA/Cho 比值高的患者比NAA/Cho 比值低的患者預(yù)后好（P＜0.05）；Cho/Cr 比值低的患者比Cho/Cr 比值高的患者預(yù)后好（P＜0.05）。見圖1。

圖1 Cho/Cr 和NAA/Cho 比值生存分析

2.4 列線圖模型構(gòu)建 通過(guò)COX 多因素回歸分析，基于患者腦膠質(zhì)瘤級(jí)別、Cho/Cr、NAA/Cho 比值構(gòu)建了列線圖評(píng)分模型，預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤患者生存率，見圖2。

圖2 基于患者腦膠質(zhì)瘤級(jí)別、Cho/Cr、NAA/Cho 比值的列線

3 討論

鄧漢生等〔10〕發(fā)現(xiàn)Cho/Cr、NAA/Cho 和Lip 峰可以用于區(qū)分低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤和高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，且基于Cho/Cr、NAA/Cho 和Lip 峰構(gòu)建了腦膠質(zhì)瘤的分級(jí)診斷模型。但這一結(jié)果具有爭(zhēng)議。在所有已發(fā)表的研究中，代謝信號(hào)強(qiáng)度在膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的組織病理分級(jí)內(nèi)有很大的變異系數(shù)，且在不同級(jí)別之間有重疊。此外，不同等級(jí)之間的代謝變化趨勢(shì)不一致。例如，在一些研究中，Cho/Cr 比值沒有隨著分級(jí)的增加而遞增〔7～10〕，在一些研究中，NAA 水平并沒有隨著分級(jí)的增加而遞減，而是在高級(jí)別時(shí)高于中級(jí)級(jí)別，或者在中級(jí)級(jí)別中高于低級(jí)別〔11～13〕。這些變異和重疊排除了1H-MRS 波譜用于膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的可能性。這可能與腫瘤的異質(zhì)性及1HMRS 本身技術(shù)相關(guān)。但最近研究表明，腫瘤內(nèi)的流動(dòng)脂質(zhì)與腫瘤細(xì)胞的微觀壞死有關(guān)〔10〕，這導(dǎo)致1HMRS 波譜在體內(nèi)觀察到的流動(dòng)脂質(zhì)可能與個(gè)體患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)的假設(shè)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織Cho/Cr 比值顯著高于對(duì)側(cè)正常腦組織，NAA/Cho、NAA/Cr 比值顯著低于對(duì)側(cè)正常腦組織，與之前研究結(jié)果相符合〔11〕。且有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤組織周圍水腫區(qū)域Cho/Cr、NAA/Cho、NAA/Cr 呈現(xiàn)出同樣的變化趨勢(shì)，可能是因?yàn)槟[瘤組織侵犯導(dǎo)致的；在臨床上可輔助決定手術(shù)切除范圍〔12～15〕。有研究證實(shí)，Cho值在腦膠質(zhì)瘤腫瘤組織中顯著高于正常組織，而NAA 值在腦膠質(zhì)瘤組織中顯著降低〔16，17〕。Cho 與細(xì)胞濃度和細(xì)胞膜修復(fù)相關(guān)，其在腦膠質(zhì)瘤組織中升高可能與腫瘤細(xì)胞的分裂增殖相關(guān)〔12〕。NAA 被公認(rèn)為是神經(jīng)元的標(biāo)志物。在腦膠質(zhì)瘤組織中，大量神經(jīng)元遭到腫瘤細(xì)胞破壞與取代，這可能是NAA在腫瘤組織中下降的原因〔13〕。Cr 值的大小與能量代謝狀態(tài)相關(guān)。當(dāng)代謝活躍時(shí)，Cr 值減退；當(dāng)代謝停滯時(shí)Cr 值增加。有研究表明，Cr 在腦膠質(zhì)瘤組織中變化幅度較小〔17〕。Cho、NAA、Cr 在腦膠質(zhì)瘤組織中的變化趨勢(shì)決定了其比值的變化趨勢(shì)。既往用1H-MRS 波譜對(duì)人類星形細(xì)胞腫瘤手術(shù)標(biāo)本提取物的研究表明，隨著惡性程度的增加，膽堿與肌酸的比率增加，NAA 與肌酸的比率降低〔18，19〕。星形細(xì)胞腫瘤患者的1H-MRS 譜研究表明，體內(nèi)代謝特征與星形細(xì)胞腫瘤的組織病理學(xué)分級(jí)有相似的相關(guān)性〔18，19〕。在膠質(zhì)瘤中，23%的光譜中有脂質(zhì)存在，這些脂質(zhì)在組織病理學(xué)分級(jí)較高的腫瘤中發(fā)生率較高。這與在完整的手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的較高級(jí)別星形細(xì)胞腫瘤含有流動(dòng)脂質(zhì)的發(fā)現(xiàn)一致，其數(shù)量與顯微細(xì)胞壞死的數(shù)量相關(guān)〔18，19〕。

本研究結(jié)果表明，NAA/Cho 和Cho/Cr 與腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后相關(guān)。但Cho/Cr、NAA/Cho 公認(rèn)具有良好的穩(wěn)定性，且可以反映脂質(zhì)代謝的情況及腫瘤細(xì)胞的增殖分裂，可能是潛在預(yù)后標(biāo)志物。本研究構(gòu)建的殘線圖評(píng)分模型可以為臨床上預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后提供依據(jù)。本研究也存在一些不足。一是需要外部數(shù)據(jù)對(duì)構(gòu)建的模型進(jìn)行驗(yàn)證和校準(zhǔn)，提高模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和可信度；二是本研究的樣本量偏小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；三是構(gòu)建模型的指標(biāo)單一，可以納入更多的臨床指標(biāo)或腫瘤學(xué)標(biāo)志物構(gòu)建多維度指標(biāo)；四是1H-MRS 具有一定局限性，包括1H-MRS 譜定位到感興趣區(qū)域技術(shù)的不均勻性和來(lái)自頭骨或頭皮的污染脂質(zhì)信號(hào)及相互重疊的脂質(zhì)和乳酸信號(hào)。

綜上，基于1H-MRS 檢查NAA/Cho 和Cho/Cr是腦膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素，可用于評(píng)估腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。