JAK/STAT信號通路在狼瘡腎炎中的研究進(jìn)展①

林 婷 林 青（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福州 350004）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以多器官、多組織損害為主要特征的慢性自身免疫性疾病。狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可顯著降低SLE患者的生存率［1-2］。LN的主要病理表現(xiàn)是大量免疫復(fù)合物（包括IgG、IgM、補(bǔ)體C3等）沉積在腎小球及其系膜區(qū)，并誘發(fā)炎癥細(xì)胞的活化與浸潤［3］。目前研究顯示LN與多種細(xì)胞因子及其免疫信號通路異常相關(guān)。Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路（簡稱JAK/STAT信號通路）參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的生物學(xué)功能，可能與LN存在聯(lián)系。本文回顧JAK/STAT信號通路結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，闡述其在LN發(fā)生發(fā)展中的作用以及通過阻斷該信號通路治療LN的研究進(jìn)展，以期對LN發(fā)病機(jī)制研究及治療有所幫助。

1 JAK/STAT信號通路結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

1.1 JAK家族成員及結(jié)構(gòu)JAK家族是一類存在于細(xì)胞內(nèi)的非受體型酪氨酸蛋白激酶，含有1 100多個氨基酸，分子量約120～140 kD［4］。在哺乳動物體內(nèi)JAK家族包含4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。所有的JAK都包含7個同源區(qū)（JH1-7），并由同源區(qū)組成4個結(jié)構(gòu)域：C端的JH1、JH2、SH2和N端的FERM。JH1是激酶結(jié)構(gòu)域，具有磷酸轉(zhuǎn)移酶的活性；JH2是假激酶結(jié)構(gòu)域，不具有催化功能，主要在受體誘導(dǎo)JAK活化的過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［5］；SH2主要負(fù)責(zé)穩(wěn)定酶的結(jié)構(gòu)；FERM介導(dǎo)激酶與細(xì)胞因子受體的結(jié)合，可正向調(diào)節(jié)激酶的催化活性［4］。JAK存在于細(xì)胞質(zhì)中，可選擇性與不同細(xì)胞膜上受體相結(jié)合，通過磷酸化自身或鄰近的酪氨酸殘基來傳遞信號，包括STAT［6］。

1.2 STAT家族成員及結(jié)構(gòu)STAT是一類可以與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)，由750～850個氨基酸組成，分子量約84～113 kD。STAT家族包含7種蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6［7］。它們的結(jié)構(gòu)和功能域高度保守，主要包括：N端結(jié)構(gòu)域、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)、SH2結(jié)構(gòu)域和C端激活結(jié)構(gòu)域［8］。N端結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)STAT多聚體的形成，增加轉(zhuǎn)錄活性；螺旋結(jié)構(gòu)域可影響蛋白的相互作用及核轉(zhuǎn)錄；DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域決定每個STAT的DNA結(jié)合特異性；SH2結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)STAT與特定受體的酪氨酸殘基結(jié)合；C端激活結(jié)構(gòu)域可調(diào)控轉(zhuǎn)錄的激活，其反式激活域內(nèi)的絲氨酸磷酸化可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性［8-9］。STAT磷酸化后，發(fā)生二聚體化并從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在核內(nèi)與DNA結(jié)合從而影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

1.3 JAK/STAT信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和調(diào)節(jié) 隨著對JAK/STAT信號通路研究的深入，其信號傳遞過程已逐漸明了：細(xì)胞膜上的Ⅰ型或Ⅱ型受體與細(xì)胞因子結(jié)合后發(fā)生二聚體化，同時與受體偶聯(lián)的JAK激酶發(fā)生磷酸化并激活?；罨腏AK激酶將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至受體亞基中的酪氨酸殘基上形成STAT蛋白的識別位點(diǎn)［10］。STAT結(jié)合該位點(diǎn)后在JAK激酶的作用下發(fā)生磷酸化，有活性的STAT從受體上脫落進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)發(fā)生二聚體化，最后STAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA特定區(qū)域結(jié)合調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)［11］。

JAK/STAT信號通路可被多種細(xì)胞因子激活，包括干擾素（interferon，IFN）、白介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等，同時也調(diào)控多種細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-10、IL-17、γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon-γ-inducible protein 10，IP-10）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等［12-13］。JAK/STAT信號通路主要受3種負(fù)性因子調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子信號抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、活化STAT的蛋白抑制劑和蛋白酪氨酸磷酸酶［14］。其中，SOCS被認(rèn)為是經(jīng)典的JAK/STAT信號通路負(fù)性調(diào)節(jié)因子，主要包含8種蛋白：SOCS1-SOCS7和CIS（cytokine-inducible SH2 domain-containing protein）。

2 JAK/STAT信號通路在LN中的作用

LN是一種自身免疫性疾病，可表現(xiàn)為免疫復(fù)合物沉積于腎小球、免疫細(xì)胞功能紊亂以及腎臟細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)［15］。LN的免疫異常與多種細(xì)胞因子的表達(dá)水平異常相關(guān)，如IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-15、IL-21和IP-10等［16-17］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞因子可能通過JAK/STAT信號通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其中研究較多的信號通路是JAK/STAT1和JAK/STAT3。

2.1 JAK/STAT1與LN相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT1信號通路在LN的多種細(xì)胞中存在高表達(dá)，或許與LN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，LN患者T細(xì)胞的STAT1表達(dá)水平是SLE患者的2.04倍（P=0.038）［18］，腎小管上皮細(xì)胞STAT1表達(dá)水平與SLE疾病活動指數(shù)（SLE disease activity index，SLEDAI）呈正相關(guān)，腎小球中STAT1表達(dá)增多的LN患者血清肌酐含量較高，預(yù)后較差［19］。在MRL/lpr小鼠的腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和部分腎小管上皮細(xì)胞中均表達(dá)p-STAT1，并且較健康對照組小鼠明顯升高［20］。在患有活動性LN的MRL/lpr小鼠腎小球（主要是系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）中STAT1和p-STAT1的表達(dá)量顯著高于沒有LN的MRL/MP-lpr+/+小鼠，將這兩種小鼠的腎小球系膜細(xì)胞在體外培養(yǎng)后，MRL/lpr小鼠的STAT1蛋白表達(dá)仍然高于MRL/MP-lpr+/+小鼠［21］。ZHANG等［22］用LN患者血清刺激人腎小球系膜細(xì)胞模擬LN體內(nèi)環(huán)境后，系膜細(xì)胞中STAT1的表達(dá)明顯提高。同樣DIMOU等［23］利用LN患者血清刺激人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞后，IL-10和TNF-α表達(dá)增高；利用IFN-γ刺激人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞后STAT1通路 被 活 化，IL-10和TNF-α表 達(dá) 同 樣 增 多，提 示STAT1通路與LN腎小球內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎癥因子的過程相關(guān)。WANG等［24］發(fā)現(xiàn)，LN患者和MRL/lpr小鼠的腎小球中抗dsDNA抗體表達(dá)增高，在體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用抗dsDNA抗體刺激小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞后，JAK2/STAT1信號通路被激活，p-STAT1表達(dá)增加，猜測STAT1參與抗dsDNA抗體促進(jìn)LN腎臟病變的過程。以上研究結(jié)果提示，JAK/STAT1信號通路在LN相關(guān)的多種細(xì)胞中發(fā)揮作用，共同參與腎臟病變。

為研究STAT1在LN中發(fā)揮的具體作用，WANG等［25］抑制MRL/lpr小鼠腎小球、腎間質(zhì)和腎小管上皮細(xì)胞中的STAT1磷酸化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCP-1、IFN-γ等炎癥因子表達(dá)降低，腎小球、腎間質(zhì)和血管周圍的T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞浸潤減少，IgG和C3沉積減少，蛋白尿水平降低，小鼠腎功能改善，提示JAK/STAT1通路與MRL/lpr小鼠腎臟炎癥的進(jìn)展有關(guān)，抑制該通路的表達(dá)可能對LN的治療有益。不過值得注意的是，YIU等［26］研究發(fā)現(xiàn)，雖然敲除STAT1基因的MRL/lpr小鼠IgG和IgM在腎小球的沉積減少，腎小球炎癥情況改善，但同時T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤增加，尿素氮和血清肌酐水平明顯提高，出現(xiàn)明顯的間質(zhì)炎癥。這與SHAO等［27］的研究結(jié)果類似，他們發(fā)現(xiàn)STAT1敲除的小鼠蛋白尿增多，小鼠死亡率增高，但腎小球中STAT3的表達(dá)水平增高，IFN-γ和IL-6釋放增多，巨噬細(xì)胞浸潤增加，提示或許在LN中STAT1和STAT3的動態(tài)平衡可以影響狼瘡樣病變的發(fā)展。

2.2 JAK/STAT3與LN相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT3在LN中表達(dá)增加，或許與LN的發(fā)生發(fā)展也存在聯(lián)系。在LN患者腎組織活檢中發(fā)現(xiàn)，系膜細(xì)胞中p-STAT3表達(dá)增加，腎小球與腎間質(zhì)的p-STAT3陽性細(xì)胞數(shù)與血清肌酐濃度呈正比，與肌酐清除率呈反比，p-STAT3陽性的間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量與間質(zhì)炎癥浸潤程度和間質(zhì)纖維化、小管萎縮程度相關(guān)，提示STAT3在不同腎臟細(xì)胞中表達(dá)增加，并與腎臟炎癥和纖維化存在聯(lián)系［28］。除了腎臟細(xì)胞外，STAT3還與LN患者外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）的異常增生相關(guān)，利用IL-12刺激活動期LN患者的PBMC后，PBMC增殖明顯并伴隨STAT3激活，提示STAT3參與LN患者PBMC的增殖過程［16］。同樣CHEN等［12］在LN患者的單個核細(xì)胞中也檢測到STAT3和p-STAT3的高表達(dá)以及下游的IL-17表達(dá)增加，并推測STAT3通過調(diào)控IL-17在單個核細(xì)胞中的表達(dá)參與LN的疾病進(jìn)展。

除了IL-17之外，還有多種細(xì)胞因子參與LN的發(fā)生發(fā)展，并與STAT3存在聯(lián)系。RAMALINGAM等［17］對常用的LN模型小鼠（NZB/WF1、NZW/BXSB和NZM2410）進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在這三種小鼠腎臟共同表達(dá)的263個基因中有60個基因的啟動子上含有STAT3的結(jié)合位點(diǎn)，包括IP-10、SOCS3和C3；通過STAT3通路調(diào)控的IL-6和IL-10在這3種小鼠腎臟中的表達(dá)顯著上調(diào)，可見STAT3與LN小鼠的疾病發(fā)展存在聯(lián)系。研究者同時在SLE患者腎臟中發(fā)現(xiàn)，這60個基因中有30個在腎小球表達(dá)，25個在腎小管間質(zhì)中表達(dá)，提示STAT3參與調(diào)控SLE患者腎臟中多種基因的異常表達(dá)，與LN的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系。此外，LIU等［29］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-6家族的抑瘤素M（oncostatin M，OSM）在MRL/lpr小鼠腎皮質(zhì)中的表達(dá)量是未發(fā)病小鼠MRL/MpJ的10.23倍（P＜0.05），p-STAT3和p-STAT1的表達(dá)較MRL/MpJ小鼠明顯增高，利用抗-OSM抗體干預(yù)后p-STAT3表達(dá)下降41.21%（P＜0.05），腎臟炎癥及腎小管間質(zhì)纖維化情況明顯改善，推測OSM參與LN腎小管間質(zhì)損害的過程與STAT3的激活和過表達(dá)相關(guān)。

反之，抑制STAT3活化或者敲除STAT3基因是否有助于減緩腎臟病變？DU等［30］應(yīng)用STAT3抑制劑S3I-201抑制MRL/lpr小鼠腎臟STAT3激活后，MCP-1和細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)水平降低，細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少，炎癥浸潤和腎小管間質(zhì)纖維化情況改善，尿蛋白水平降低，證明STAT3的激活介導(dǎo)了LN小鼠腎小管間質(zhì)病變，抑制STAT3的活化對減緩MRL/lpr小鼠腎小管間質(zhì)病變產(chǎn)生有利影響。YOSHIDA等［31］還發(fā)現(xiàn)，敲除T細(xì)胞特異性STAT3的狼瘡小鼠血液中抗dsDNA抗體明顯減少，蛋白尿水平降低，IgG與炎癥細(xì)胞在腎臟的浸潤明顯減少，提示STAT3可能還通過參與B細(xì)胞活化、自身抗體的產(chǎn)生以及炎癥細(xì)胞浸潤等過程影響狼瘡小鼠的腎臟病變。

3 JAK/STAT信號通路與LN治療

目前臨床上常用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療LN，然而部分患者治療效果不佳甚至無效，且長時間治療易導(dǎo)致感染、免疫功能紊亂等繼發(fā)性疾病，因此尋求新的治療藥物也顯得格外重要。動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對JAK/STAT信號通路的各個環(huán)節(jié)實(shí)行靶向治療，如降低JAK激酶活性、降低STAT的磷酸化水平，提高相關(guān)負(fù)性調(diào)節(jié)因子的表達(dá)等，從而阻斷該信號通路的正常傳導(dǎo)，或許可以預(yù)防或延緩LN的腎臟病變，改善腎功能（表1）。

表1 JAK/STAT信號通路與LN治療靶點(diǎn)Tab.1 JAK/STAT signaling pathway and LN therapeutic target

3.1 JAK抑制劑JAK抑制劑研究在過去的十年里發(fā)展迅速，已研發(fā)出兩代共超過20種藥物，第一代非選擇性抑制劑主要包括Tofacitinib（TOFA）、Baricitinib、Ruxolitinib等，第二代為選擇性抑制劑，包括JAK1抑制劑Filgotinib、JAK2抑 制 劑CEP-33779等。JAK抑制劑與其他生物制劑相比使用更方便，價格更低廉［32］，目前主要應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等的研究中，與LN相關(guān)的研究較少［33］。在動物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)URUMOTO等［34］發(fā) 現(xiàn) 對MRL/lpr小鼠預(yù)防性使用TOFA不僅可以有效抑制STAT3和IP-10在腎臟的表達(dá)，還可顯著抑制促炎癥因子的合成，延緩腎臟損害。無論是單獨(dú)使用TOFA還是TOFA與地塞米松聯(lián)合治療，都可顯著降低IL-2和IL-6在NZB/WF1小鼠腎臟的表達(dá)，減少補(bǔ)體和IgG在腎臟的沉積以及炎癥細(xì)胞浸潤，減少蛋白尿的產(chǎn)生［35-36］。單獨(dú)使用TOFA治療還可減少STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4和STAT5a）的產(chǎn)生，減少腎臟組織損害，改善腎功能［35］。CEP-33779是一種新的小分子JAK2抑制劑，在誘導(dǎo)性狼瘡小鼠MRL/lpr中使用CEP-33779治療可以抑制STAT3磷酸化，減少炎癥細(xì)胞浸潤，延緩或者阻斷LN的發(fā)展；在自發(fā)性狼瘡小鼠NZB/WF1中，CEP-33779治療可降低p-STAT3表達(dá)水平，抑制腎小球細(xì)胞增殖與間質(zhì)纖維化，顯著改善蛋白尿及腎臟病理情況，小鼠存活率較未治療組小鼠明顯提高并與環(huán)磷酰胺治療組相當(dāng)，說明該藥物在誘導(dǎo)性和自發(fā)性狼瘡小鼠中都可以有效減輕腎臟炎癥情況，預(yù)防并延緩LN的發(fā)展，并且沒有明顯的毒性［37］。FILGOTINIB對LN的治療研究目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，值得進(jìn)一步關(guān)注［6］。雖然JAK抑制劑的有效性和安全性與預(yù)期的效果還存在一定差距，各個藥物與其劑量范圍之間的相對風(fēng)險尚未確定［6］，但以上研究結(jié)果提示，通過對JAK/STAT信號通路中JAK激酶進(jìn)行抑制或許對LN治療有益，研發(fā)更具選擇性的JAK抑制劑具有重要意義。

3.2 STAT抑制劑 理論上，JAK/STAT信號通路也可通過抑制STAT激活、中斷STAT與受體相互作用、阻斷STAT二聚體化或干擾STAT與DNA結(jié)合而被阻斷，然而與JAK不同，STAT并不是酶，由于生物利用度、體內(nèi)有效性和選擇性等方面的原因，研發(fā)適合臨床使用的阻斷藥物一直存在困難［10］。雖然目前有部分針對STAT家族成員尤其是STAT3抑制的藥物已經(jīng)研發(fā)出來，例如Natura-α、Stattic等，但仍處于基礎(chǔ)研究階段，在LN治療上的應(yīng)用研究進(jìn)展有限。Natura-α是一種小分子合成劑，可用于治療某些自身免疫性和炎癥性疾病。CHIAO等［38］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Natura-α灌胃治療的NZB/WF1小鼠腎組織中STAT3磷酸化的細(xì)胞數(shù)量減少，C3在腎小球沉積減少，蛋白尿水平明顯降低，小鼠生存率顯著提高，提示該藥可通過抑制STAT3磷酸化治療LN。Stattic是另一種STAT3小分子抑制劑，可以抑制STAT3的磷酸化進(jìn)而阻斷STAT3的二聚體化和核轉(zhuǎn)錄過程。在MRL/lpr小鼠中，Stattic預(yù)防性用藥可減少T細(xì)胞在腎臟的浸潤，延緩腎炎的發(fā)生；長期治療可減少IgG在小鼠腎臟的沉積，延緩蛋白尿的出現(xiàn)，證實(shí)在狼瘡小鼠中抑制STAT3的磷酸化可以延緩LN的發(fā)生發(fā)展［39］。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，應(yīng)用STAT蛋白抑制劑對JAK/STAT信號通路進(jìn)行阻斷，可延緩LN的疾病進(jìn)展，提高生存率。

3.3 中藥 中醫(yī)中藥在治療LN中具有增強(qiáng)免疫力、降低復(fù)發(fā)率，同時減輕毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。隨著對中藥治療LN的研究增多，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥治療LN與JAK/STAT信號通路也存在一定聯(lián)系［20，40-42］。青蒿素是從中草藥青蒿中提取的半合成衍生物，DANG等［40］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，青蒿素治療可抑制JAK2和STAT3的磷酸化，減少IL-21在MRL/lpr小鼠腎臟中的表達(dá)，改善腎功能，提高存活率，推測青蒿素或許是通過阻斷JAK2/STAT3信號通路的傳導(dǎo)從而抑制促炎癥因子的產(chǎn)生，延緩腎臟損傷。雄黃是一種廣泛應(yīng)用于臨床的中藥方劑，XU等［20］應(yīng)用高劑量納米雄黃混懸液給MRL/lpr小鼠灌胃后，小鼠腎組織中STAT1磷酸化被抑制，血清尿素氮和肌酐水平降低，24 h尿蛋白含量下降，提示納米雄黃可能通過下調(diào)p-STAT1的表達(dá)發(fā)揮對LN的治療作用。吳洋等［41］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益腎養(yǎng)陰合劑治療后MRL/lpr小鼠的尿蛋白含量逐步降低，腎臟IgG沉積減少，JAK2、STAT3的磷酸化水平明顯降低，IL-17表達(dá)下降，提示益腎養(yǎng)陰合劑或許通過抑制JAK2/STAT3信號通路的激活從而減少IL-17的分泌，發(fā)揮對MRL/lpr小鼠腎臟的保護(hù)作用。NIE等［42］也在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與控制組MRL/lpr小鼠相比，黃連解毒湯治療組小鼠的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中的STAT3磷酸化被抑制，24 h尿蛋白含量、血清尿素氮和肌酐水平下降，腎臟病理情況改善，小鼠死亡率降低，故提出黃連解毒湯可能是治療LN的潛在藥物，其作用機(jī)制可能是抑制p-STAT3在腎臟的表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，多種中藥可能通過抑制JAK/STAT信號通路發(fā)揮對LN的治療作用，研發(fā)能有效阻斷該信號通路的中藥具有良好的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)與展望

JAK/STAT信號通路作為細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的一個重要通路，與LN的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，但目前二者的相關(guān)性研究中還存在許多問題需要解決。首先，LN的發(fā)病機(jī)制尚無定論，JAK/STAT信號通路在其中發(fā)揮的作用也尚未明確。其次，JAK/STAT信號通路受多種因素的調(diào)節(jié)，在LN中產(chǎn)生的不同效應(yīng)有待進(jìn)一步闡明。因此，深入探討JAK/STAT信號通路在LN發(fā)生發(fā)展中的作用，不僅可以為LN的發(fā)病機(jī)制研究提供靶點(diǎn)，還可以為LN的臨床治療帶來更有效的藥物。