MEBT／MEBO 在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的基礎與臨床研究進展

李杰輝 唐乾利

隨著疾病譜的不斷改變， 慢性難愈合創(chuàng)面的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢。 有研究資料顯示， 我國每年需進行創(chuàng)面治療的患者在1 億人次左右， 其中慢性難愈合創(chuàng)面患者的治療達3000 萬人次左右，已經成為嚴重影響患者生活質量、 加重社會和家庭負擔的慢性疾病之一［1－3］。 燒傷創(chuàng)瘍再生醫(yī)療技術（moist exposed burn therapy／moist exposed burn oint?ment， MEBT／MEBO） 是徐榮祥教授發(fā)明創(chuàng)立的順應生命規(guī)律的創(chuàng)面再生修復技術， 其核心理念濕潤暴露療法（moist exposed burn therapy， MEBT） 和核心藥物濕潤燒傷膏（moist exposed burn ointment，MEBO） 在促進組織再生與修復， 加速創(chuàng)面愈合中作用顯著， 且經多年臨床實踐， 目前其已由最初單純的燒傷治療逐步發(fā)展至各種原因引起的急慢性創(chuàng)面的治療。 為更好地指導MEBT／MEBO 的臨床治療， 本研究對近年來MEBT／MEBO 在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的基礎與臨床研究進展綜述如下。

1 MEBT／MEBO 促進慢性難愈合創(chuàng)面愈合的基礎研究

創(chuàng)面修復是由多因素調控的復雜而有序的生物學過程， 參與炎癥反應、 血管再生、 肉芽組織再生及神經修復的多種細胞因子和信號通路均可影響創(chuàng)面的愈合進程。

1.1 細胞因子

1.1.1 生長因子 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF） 能夠促使血管內皮通透性增加、 細胞外基質成分改變， 誘導新生血管形成。 堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF） 能夠促進肉芽組織形成， 加快毛細血管及神經再生修復。 表皮生長因子（epi?dermal growth factor， EGF） 能夠誘導或直接調控細胞增殖， 啟動創(chuàng)面修復程序， 促進上皮細胞生長。第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物基因 （ phosphate and tension homology deleted on chromsome ten gene， PTEN） 是細胞增殖、 分化、遷移的重要因子， VEGF 與PTEN 在促進創(chuàng)面表皮爬行及血管生成中具有重要意義。 唐乾利等［4－9］的研究發(fā)現， MEBT／MEBO 能夠提高大鼠急性損傷創(chuàng)面肉芽組織中VEGF、 bFGF、 EGF mRNA 及其蛋白與配體蛋白以及神經修復相關生長因子、 酪氨酸激酶受體A、 P 物質蛋白的表達水平， 降低PTEN mRNA 及其蛋白的表達水平， 促進創(chuàng)面成纖維細胞、 新生毛細血管、 上皮細胞及神經元細胞的增殖分化， 加速創(chuàng)面愈合。

1.1.2 炎癥因子 腫瘤壞死因子?α （tumor necrosis factor?α， TNF?α）、 白 細 胞 介 素6 （interlenkin?6，IL?6） 是炎癥反應中最活躍且最關鍵的炎癥細胞因子。 TNF?α 既是促炎細胞因子， 也是重要的炎癥介質， 其能夠誘導并激活IL?6 等多種炎癥細胞因子的生成及釋放， 激發(fā)連鎖式炎癥反應。 莫小強等［10］的研究發(fā)現， MEBT／MEBO 能夠通過調控慢性難愈合創(chuàng)面組織中TNF?α、 IL?6 的表達， 控制炎癥細胞的浸潤， 從而加快創(chuàng)面愈合。

1.2 信號轉導通路

1.2.1 TGF?β1／Smad3 信號通路 轉化生長因子β1 （ transforming growth factor β1， TGF?β1 ） ／Smad3 信號通路與創(chuàng)面修復過程中血管再生、 肉芽組織生長密切相關。 相關研究證實， 創(chuàng)面肉芽組織中磷酸化Smad2、 Smad3 及TGF?β1 是影響創(chuàng)面愈合的重要因素， 其表達水平下降可影響血管內皮細胞及成纖維細胞分泌細胞外基質， 致使新生血管及肉芽組織生長緩慢。 唐乾利等［11－13］通過制備大鼠糖尿病潰瘍模型并應用MEBT／MEBO 進行創(chuàng)面干預發(fā)現， MEBT／MEBO 在創(chuàng)面愈合早期可通過激活TGF?β1／Smad3 信號通路促進創(chuàng)面修復， 而在創(chuàng)面愈合晚期可通過抑制該信號通路的活化控制創(chuàng)面組織的過度增生。

1.2.2 ERK1／2 信號通路和p38 信號通路 細胞外信號 調 節(jié) 激 酶1／2 （extracellular signal?regulated kinase 1／2， ERK1／2） 信號通路可調節(jié)細胞的增殖、 分化及凋亡， p38 信號通路可與ERK1／2 信號通路交互作用影響創(chuàng)面的愈合， 抑制p38 及ERK1／2信號通路或過度激活p38 信號通路均可導致創(chuàng)面延遲愈合或瘢痕愈合。 另有研究指出， p38及ERK1／2 信號通路交互作用后， 可通過調控c?myc、 蛋白激酶B （protein kinase B， Akt） 及轉錄 激 活 因 子?2 （ activating transcription factor?2，ATF2） 的表達水平， 影響創(chuàng) 面 愈 合。 唐乾 利等［14－16］的研究顯示， MEBT／MEBO 可能能夠通過激活ERK1／2 信號通路， 提高創(chuàng)面組織中磷酸化ERK1、 c?myc 及絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen?activated protein kinase kinase， MAPKK） 的表達水平， 激活p38 信號通路下游底物ATF2 的產生， 共同促進慢性難愈合創(chuàng)面的再生修復； MEBT／MEBO作用后的糖尿病足創(chuàng)面組織中p38 及ERK1／2 信號通 路 中 的 關 鍵 因 子 ERK1／2、 p38、 MAPKK6、c?myc、 Akt、 ATF2 的表達水平均明顯升高， 且免疫相關因子免疫球蛋白A （immunoglobulin A，IgA）、 IgM、 IgG 及補體C3、 C4 的表達水平亦明顯上升， 創(chuàng)面愈合明顯加快［17－18］。

1.2.3 AGEs?RAGEs 信號通路 晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products， AGEs） 及其協(xié)同受體RAGEs 信號通路為糖尿病足創(chuàng)面隱性損害的起始環(huán)節(jié)， AGEs 與RAGEs 相互作用后能夠激活氧化應激反應， 進而通過原癌基因Ras 編碼的p38 Ras 蛋白及絲裂原活化蛋白激酶途徑激活核轉錄因子?κB （nuclear factor?κB， NF?κB）， 刺激IL?6、TNF?α 等多種炎癥因子及血管細胞黏附分子?1（vascular cell adhesion molecule?1， VCAM?1）、 細胞間黏 附分 子?1 （intercellular adhesion molecules?1，ICAM?1） 等多種粘附分子的表達， 觸發(fā)瀑布式炎癥反應， 形成惡性循環(huán)， 導致持續(xù)性細胞損傷和功能紊亂［19］。 李杰輝等［20－21］的研究發(fā)現， MEBT／MEBO能夠通過降低大鼠糖尿病性潰瘍創(chuàng)面組織中AGEs、RAGEs 的表達水平， 動態(tài)調控創(chuàng)面組織中NF?κB、VCAM?1 及ICAM?1 的表達水平， 改善創(chuàng)面炎癥細胞浸潤， 促進創(chuàng)面再生修復。

1.2.4 PI3K?Akt 信號通路 磷脂酰肌醇3?激酶（phosphatidylinositol 3?kinase， PI3K） ?Akt 信號 通路是細胞內重要的信號轉導通路， 能夠調控核酸轉錄、 蛋白質翻譯以及細胞增殖與凋亡等多種重要生理病理過程。 PI3K 被胰島素樣生長因子?1 （insulin?like growth factor?1， IGF?1） 激活并磷酸化后， 可激活Akt， 進而活化下游分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR） 及其復合物、 內皮型一氧化氮合酶 （endothelial nitric oxide synthase， eNOS）、 VEGF 等， 參與調控創(chuàng)面修復。 李利青等［22－23］的研究發(fā)現， 大鼠慢性難愈合創(chuàng)面組織中PI3K?Akt 信號通路受到抑制， 相關分子表達水平明顯降低， 而MEBT／MEBO 可激活PI3K?Akt 信號通路， 活化PI3K、 Akt、 磷酸化蛋白激酶B （phosphorylated protein kinase B， p?Akt）、mTOR 等多種信號分子， 提高愈合相關蛋白的表達水平， 促進創(chuàng)面愈合。

1.2.5 PTEN／Akt 信號通路 PTEN 及p?Akt 信號通路可通過調控細胞增殖、 分化及遷移參與創(chuàng)面的愈合， 如抑制PTEN 的表達可增強創(chuàng)面愈合過程中細胞的遷移， 進而提高p?Akt 的表達水平， 促進創(chuàng)面修復。 陳端凱等［24－25］的研究發(fā)現， MEBT／MEBO能夠通過調控PTEN、 p?Akt 的表達水平影響創(chuàng)面組織中基質金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP） ?2 及MMP?9 的表達而促進創(chuàng)面修復。

2 MEBT／MEBO 在慢性難愈合創(chuàng)面中的臨床應用

經過多年臨床實踐， MEBT／MEBO 已成為廣泛應用于糖尿病足、 壓瘡、 靜脈性潰瘍、 神經性潰瘍、 痛風性潰瘍等各類慢性難愈合創(chuàng)面的成熟技術， 且均在減輕創(chuàng)面疼痛、 促進創(chuàng)面愈合、 減少愈后瘢痕形成率及截肢率等多方面取得了良好的臨床療效， 提高了患者的生存質量。

2.1 糖尿病足

糖尿病足是糖尿病晚期的嚴重并發(fā)癥之一， 具有較高的截肢率。 劉明等［26］的研究顯示， 糖尿病足患者局部創(chuàng)面應用MEBT／MEBO 治療后， 創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 的表達水平顯著升高， 創(chuàng)面愈合效果明顯優(yōu)于應用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療的對照組。 李杰輝等［27］的研究也發(fā)現， 應用MEBT／MEBO 治療Wagner 2 級糖尿病足的效果良好， 治療20 d 后的有效率達100%。

2.2 壓瘡

國際上將壓瘡列為嚴重傷害患者的五大因素之一， 被稱為20 世紀花費最高的并發(fā)癥之一， 臨床治療較為棘手。 李碧錦等［28］將MEBT／MEBO 應用于Ⅲ～Ⅳ期壓瘡的治療， 治療第7 天時創(chuàng)面組織中VEGF 的表達水平顯著升高， 治療第30 天時創(chuàng)面明顯縮小。 李敏等［29］對老年壓瘡患者的局部創(chuàng)面采用MEBT／MEBO 治療， 創(chuàng)面愈合率顯著高于應用常規(guī)外科換藥治療者。

2.3 靜脈性潰瘍

靜脈性潰瘍多為下肢靜脈回流不暢導致局部組織營養(yǎng)障礙所致， 部分患者經久難愈， 甚至發(fā)生癌變。 宋香全［30］在給予下肢靜脈曲張合并潰瘍患者大隱靜脈剝脫術和低位分段結扎術后應用濕潤燒傷膏治療局部創(chuàng)面， 4 周后大部分患者均痊愈或好轉， 有效率達94.5%。 劉風華等［31］采用MEBT／MEBO 聯合股淺靜脈瓣膜修復術治療原發(fā)性下肢深靜脈瓣膜功能不全伴潰瘍， 患者術后癥狀全部消失， 創(chuàng)面愈合時間最短者16 d， 最長者也僅為72 d。

2.4 痛風性潰瘍

痛風性潰瘍多為痛風石破潰所致， 且由于尿酸鹽結晶不斷排出致使創(chuàng)面遷延不愈， 臨床處理極其困難。 李杰輝等［32］在給予痛風性潰瘍患者積極控制血尿酸、 抗炎止痛等綜合治療的同時， 局部創(chuàng)面于手術擴創(chuàng)后用35 ℃左右的5%碳酸氫鈉溶液及生理鹽水反復沖洗創(chuàng)面， 使尿酸鹽結晶逐漸溶解后涂抹MEBO， 并覆蓋MEBO 藥紗包扎， 治療4 周后， 總顯效率為25.0%、 總有效率達100%； 治療8 周后， 總顯效率達95.0%、 總有效率達100%。

2.5 神經性潰瘍

神經性潰瘍是脊髓及周圍神經損傷使其支配區(qū)域皮膚感覺減退甚至喪失致使局部組織損傷所致，加之皮膚神經營養(yǎng)障礙， 創(chuàng)面愈合極為困難。 李杰輝等［33］給予神經性潰瘍患者MEBO 治療， 4 周后總顯效率為34.4%、 總有效率為78.1%， 8 周后總顯效率達78.1%、 總有效率達96.9%。

2.6 藥物滲漏性潰瘍

藥物滲漏性潰瘍多由化學治療（化療） 藥物滲漏所致， 創(chuàng)面多較深， 部分患者可伴隨肌腱及肌肉壞死， 臨床治療較為棘手。 王俊英等［34］應用MEBO 治療化療藥物滲漏性潰瘍， 3 周后總有效率達100%、 治愈率達72.2%。

2.7 其他慢性難愈合創(chuàng)面

相關研究顯示， MEBT／MEBO 在放射性皮膚潰瘍、 復發(fā)性肛瘺術后創(chuàng)面、 腹部術口切口脂肪液化、 新生兒先天性皮膚缺損、 兒童尋常型膿皰瘡、急性壞死性筋膜炎、 指（趾） 端離斷性損傷、 皮瓣壞死、 蛇咬傷等多種創(chuàng)面治療中均具有較好的臨床療效［35－40］。

3 小結

MEBT／MEBO 是一種順應生命規(guī)律的全新的慢性難愈合創(chuàng)面治療方法， 其關鍵技術環(huán)節(jié)是通過液化排除創(chuàng)面壞死組織（去腐）， 培養(yǎng)再生殘存組織（生肌）， 最終再 生 復原或修復 創(chuàng)面。 目 前，MEBT／MEBO 雖在基礎研究和臨床應用中均取得了一定的成果， 但因慢性難愈合創(chuàng)面病因復雜、 愈合機制尚不完全明確， 所以， MEBT／MEBO 目前的研究成果也只是冰山一角。 另外， MEBT／MEBO 的高質量大樣本多中心臨床研究欠缺， 且有關其在慢性難愈合創(chuàng)面應用中的基礎研究大多停留在實驗動物層面， 人體研究較少， 實驗成果有限， 循證醫(yī)學證據仍然不足； MEBO 作為MEBT／MEBO 的配套藥物， 目前雖廣泛應用于多種創(chuàng)面的再生修復， 但說明書中的適應癥明顯滯后， 屬于超范圍用藥， 存在安全隱患。 將MEBT／MEBO 的基礎實驗和臨床研究有機結合， 在“轉化醫(yī)學” 理念指導下， 實現基礎研究服務于臨床， 突破以臨床觀察為主的模式，重視臨床規(guī)范化操作， 逐步細化操作流程， 并重視人才培養(yǎng)， 爭取獲得更多高校及科研院所的支持推廣， 同時加快MEBO 適應癥修訂工作的推進， 使臨床醫(yī)師在使用過程中無后顧之憂是未來應著重發(fā)展的方向。