半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇的研究進(jìn)展*

高瑋嬌，吳麗萍，高旅，路曼琪，高蕾

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 甘肅蘭州 730000

3 山西中醫(yī)藥大學(xué) 山西太原 030619

癲癇（Epilepsy）是一種以神經(jīng)元突發(fā)異常放電而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、意識、感覺等障礙為主的腦部疾病，其損傷具有持久性。因癲癇反復(fù)發(fā)作及短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的特點(diǎn)，給患者的生活工作造成了較大影響。據(jù)調(diào)查，全球約有7000多萬癲癇患者受此困擾，且患病數(shù)目呈逐年增長的趨勢[1]。目前關(guān)于癲癇的常規(guī)治療為抗癲癇藥物，全球約40%的患者進(jìn)行了最佳藥物治療，但仍有癲癇發(fā)作和合并癥特征，并且許多抗癲癇藥物具有顯著的副作用，極大的限制了藥物的使用，迄今為止，人類所有使用的干預(yù)措施對于完全確診的患者，只能緩解癥狀，沒有藥物可以用作預(yù)防[2]；癲癇首次發(fā)作年齡、腦電圖異常、持續(xù)時(shí)間均可影響該病的預(yù)后[3]。近年來的研究顯示，中藥治療癲癇有確切療效，且部分中醫(yī)學(xué)者的經(jīng)典沿用或自擬方劑亦廣泛運(yùn)用于患者，收效甚佳。近些年半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇方面已取得一部分研究成果，現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

半夏白術(shù)天麻湯方藥配伍分析

方半夏白術(shù)天麻湯源于《醫(yī)學(xué)心悟》，藥物組成：半夏一錢五分（4.5g），天麻、茯苓、橘紅各一錢（3g），白術(shù)三錢（9g），甘草五分（1.5g），著大棗兩枚，生姜一片，共水煎溫服[4]。清·吳儀洛《成方切用》有“痰厥頭痛，非半夏不能療，頭旋眼黑，虛風(fēng)內(nèi)作，非天麻不能定……二術(shù)甘苦而溫，可以除痰，亦可以益氣，苓瀉熱導(dǎo)水，橘皮調(diào)氣升陽”[5]。方中半夏燥濕化痰，降逆止嘔，《雷公炮制藥性解》云：“下氣止嘔吐，除濕化痰涎，大和脾胃”；天麻平肝潛陽，息風(fēng)止痙，葉天士《本草經(jīng)解》：“小兒風(fēng)癇驚氣，皆肝經(jīng)血虛氣亢，以致氣逆而驚癇也，天麻味辛，辛則潤血?dú)馄?，平則鎮(zhèn)驚也”，故天麻為治癇要藥，半夏天麻兩藥合而為君共奏化痰息風(fēng)之要。白術(shù)健脾燥濕；茯苓利濕健脾；白術(shù)茯苓健脾利濕為臣杜生痰之源。橘紅為佐藥取理氣化痰之效。姜棗調(diào)和脾胃兼制半夏之毒性，甘草調(diào)和諸藥。綜觀全方，標(biāo)本兼顧，風(fēng)痰并治，肝脾同調(diào)，主次分明，互相為用，共奏化痰息風(fēng)，健脾祛濕之功。目前該方廣泛運(yùn)用于臨床眩暈、癲癇、高血壓、梅尼埃氏綜合征等疾病，收效良好。

半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇的研究現(xiàn)狀

1 半夏白術(shù)天麻湯單藥成分抗癇作用機(jī)制的研究

1.1 天麻素與癲癇 天麻素（化學(xué)名為對甲基苯β-D-吡喃葡萄糖苷）是天麻中活性成分最高的有效單體，其作用于神經(jīng)系統(tǒng)對大腦神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用，在神經(jīng)功能損傷、癲癇、抗驚厥等領(lǐng)域均取得一定的治療效果[6]。潘永麗[7]等通過對戊四氮（PTZ）癲癇模型大鼠海馬組織磷酸化AKT蛋白（p-AKT）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表達(dá)的檢測得出，天麻素可以通過降低癲癇大鼠海馬區(qū)caspase-3的表達(dá)而抑制凋亡的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗癲癇以及神經(jīng)保護(hù)作用。劉英杰[8]等采用毛果蕓香堿建立癲癇大鼠模型并探討TLR4/NF-κB信號通路對天麻素發(fā)揮癲癇大鼠腦保護(hù)作用的機(jī)制，得出天麻素可通過阻斷TLR4/NF-κB信 號 通 路 降 低TNF-α和IL-1β等炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而對癲癇大鼠腦組織起到保護(hù)作用。鄭婷婷[9]等為探討天麻素對癲癇的改善作用及可能機(jī)制，建立氯化鋰+匹羅卡品大鼠癲癇模型，檢測絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）、B淋巴細(xì)胞瘤-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2/Bax）等的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后GFAP、Bax表達(dá)減弱，Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，神經(jīng)元凋亡相應(yīng)減少，抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，其機(jī)制可能與p38MAPK通路被抑制有關(guān)。秦瑞怡[10]等研究發(fā)現(xiàn)天麻素可調(diào)控Nrf2/HO-1信號通路，下調(diào)iNOS蛋白表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但是具體作用機(jī)制尚待研究。李弦[11]為探討IL-10在慢性癲癇中的作用及天麻素的抗癇機(jī)制，建立PTZ癲癇大鼠模型，檢測海馬組織中白介素10（IL-10）、信號轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）及蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）表達(dá)的變化，顯示天麻素干預(yù)后IL-10的表達(dá)增高，STAT3及JAK2降低，其機(jī)制可能是通過IL-10調(diào)控STAT3/JAK2信號通路來發(fā)揮抗癇作用，且中等劑量（6.0mg/kg）天麻素對癲癇的抑制作用最為顯著。有實(shí)驗(yàn)研究表明，天麻素降低了鋰-毛果蕓香堿誘發(fā)癲癇模型的急性癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度，且通過腦電圖記錄發(fā)現(xiàn)其對癲癇樣放電具有抑制作用，增強(qiáng)GABAA受體的表達(dá)在其抗癲癇機(jī)制中起重要作用，該研究結(jié)果為從中藥開發(fā)新的抗癲癇藥物提供了新的思路[12]。有證據(jù)表明天麻水提取物（GR）可以抑制急性癲癇發(fā)作并緩解毛果蕓香堿誘導(dǎo)的獲得性顳葉癲癇（TLE）小鼠的病理變化，提示GR的抗癲癇作用可能伴隨雷帕霉素靶蛋白（mTOR）減少和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生減弱，這些結(jié)果提供了支持使用GR的臨床前證據(jù)[13]。

1.2 半夏生物總堿與癲癇 有研究表明，半夏生物總堿（PTA）通過調(diào)節(jié)GABA水平和GAD65、GAT-1、GABA-T和GABAARα4、α5、γ2和δ亞基的表達(dá)水平來調(diào)節(jié)GABA能系統(tǒng)，PTA可能對毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇模型發(fā)揮抗癲癇作用[14]。鄧楚欣[15]等對癲癇模型大鼠進(jìn)行PTA干預(yù)，觀察海馬區(qū)組織病理形態(tài)和苔蘚纖維發(fā)芽現(xiàn)象，并檢測BDNF和Trk-B的蛋白表達(dá)量，顯示神經(jīng)元結(jié)構(gòu)減損及苔蘚纖維發(fā)芽的程度顯著降低，mBDNF表達(dá)減少，證明PTA對癲癇大鼠具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。有學(xué)者研究PTA對癲癇模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)PTA可以延長發(fā)作潛伏期，顯著降低其大腦皮層誘發(fā)電位的振幅，推測機(jī)制可能是通過增加大鼠腦內(nèi)γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）mRNA的表達(dá)，上調(diào)GABAA受體數(shù)量，使腦功能受到抑制[16-17]。

1.3 白術(shù)多糖與癲癇 王光偉[18]等通過建立大鼠自由落體撞擊模型，用白術(shù)多糖進(jìn)行干預(yù)，檢測傷灶區(qū)腦組織含水量和iNOS活性，結(jié)果得出白術(shù)多糖可能通過下調(diào)傷灶區(qū)iNOS的表達(dá)而減輕創(chuàng)傷性腦損傷后繼發(fā)性腦水腫的程度。

2 半夏白術(shù)天麻湯與癲癇的相關(guān)實(shí)驗(yàn)及臨床觀察

田茸[19]等對54例癲癇患者給予半夏白術(shù)天麻湯（半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術(shù)、甘草，另加桃仁、紅花組成）加減治療，服藥2年后總結(jié)，結(jié)果顯示治療總有效率達(dá)到74.07%，完全控制率為12.96%，顯效率為44.44%，有效的減少了發(fā)作頻率，縮短了發(fā)作時(shí)間，未見明顯不良反應(yīng)，病情得到有效控制，療效確切。張永洛[20]等對41例典型癲癇患者（有典型的癲癇發(fā)作病史，腦電圖檢測異常）使用半夏白術(shù)天麻湯加減治療，處方：法半夏、天麻、陳皮、蒼術(shù)、澤瀉、黃柏各10g，白術(shù)、黃芪、黨參、茯苓、炒神曲各15g，麥芽30g，干姜6g，若患者一月內(nèi)服西藥，則停藥服此湯藥，若服西藥超過一月，則緩慢停藥并加服此湯劑，4個(gè)月后，得出治療總有效率為85.37%，其中顯效19例，有效13例，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且經(jīng)治療后CD3、CD4的百分率顯著回升，白細(xì)胞介素2受體百分率則顯著下降，說明半夏白術(shù)天麻湯在免疫功能方面起到重要調(diào)節(jié)作用。

有實(shí)驗(yàn)研究表明，半夏白術(shù)天麻湯發(fā)揮抗癲癇作用可能是通過調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA及靶基因和信號通路，改善其生物功能，并控制癲癇發(fā)生后的炎癥反應(yīng)，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[21-22]。張曉琳[23]構(gòu)建氯化鋰-匹魯卡品癲癇大鼠模型，通過半夏白術(shù)天麻湯的干預(yù)，觀察并檢測病理變化及相關(guān)蛋白，驗(yàn)證了半夏白術(shù)天麻湯對癲癇大鼠的治療作用，并證實(shí)了miRNA作用與癲癇的差異性，提出該差異可能與風(fēng)痰證有緊密關(guān)聯(lián)。

半夏白術(shù)天麻湯加減治療癲癇的臨床運(yùn)用

鄒德琛[24]教授治小兒癲癇痰氣上逆為重者，以半夏白術(shù)天麻湯健脾化痰，息風(fēng)止痙，屢獲效驗(yàn)。王翠[25]通過數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)得出風(fēng)痰閉阻為癲癇最常見的證型，“半夏-茯苓”為譴方給藥的常用藥對。凃晉文[26]教授認(rèn)為痰邪作祟是癲癇發(fā)病的主要原因，并強(qiáng)調(diào)該痰膠固難化、深遏潛伏、隨風(fēng)氣而聚散，瘀血是又一大因素，痰濁瘀血常亦互結(jié)，臨證常用半夏白術(shù)天麻湯合定癇丸加減，取丹參、桃仁、川芎、三七等藥物活血化瘀以利竅，并配全蝎、蜈蚣、地龍、蟬蛻等搜風(fēng)化痰、平肝鎮(zhèn)驚、祛瘀通絡(luò)。董東曉[27]舉半夏白術(shù)天麻湯加減方治療癲癇的案例，該患者辨證為蒙蔽心竅、風(fēng)痰上擾，治療取半夏白術(shù)天麻湯之義，方：白術(shù)，半夏，郁金，僵蠶，地龍，石菖蒲各10g，云茯苓20g，天麻13g，琥珀粉3g，蜈蚣2條，甘草6g，水煎服，服藥15劑后，患者病情控制尚佳，腦電圖檢查正常。閆詠梅[28]教授運(yùn)用半夏白術(shù)天麻湯治療一名西藥停藥后控制不佳的癲癇患者，處方為：清半夏10g、陳皮、天麻、膽南星、石菖蒲、制遠(yuǎn)志、麩炒白術(shù)、白芥子各12g、茯苓、僵蠶、黨參、神曲各15g、丹參30g、砂仁8g（后下）、甘草6g。服30劑，并與丙戊酸鈉聯(lián)用，服藥后未再發(fā)作，精神好轉(zhuǎn)?，斠琅瑺朳29]等運(yùn)用半夏白術(shù)天麻湯加減治療痰濁瘀阻風(fēng)動(dòng)所致的癲癇，該患者病起外傷，長期服用西藥苯妥英鈉治療未見明顯療效，辨為痰濁瘀阻風(fēng)動(dòng)之證，在半夏白術(shù)天麻湯基礎(chǔ)上酌加寧心安神之遠(yuǎn)志，鉤藤、全蝎、龍骨、牡蠣等平肝息風(fēng)鎮(zhèn)驚之類，牛膝補(bǔ)腎通絡(luò)，西藥繼服，期間適當(dāng)調(diào)方，2年未見復(fù)發(fā)。

田茸[30]等通過運(yùn)用“中醫(yī)傳承大數(shù)據(jù)平臺”中Canopy算法層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析研究了《中醫(yī)方劑大辭典》中和癲癇相關(guān)的方劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過“類方分析”得到3首與半夏白術(shù)天麻湯方藥組成匹配的方劑，這表明半夏白術(shù)天麻湯在臨床常用并且可以作為治療癲癇的代表方劑。盧玲等通過半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇的作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，顯示該方中作用于癲癇相關(guān)靶點(diǎn)的活性成分中相對較多的有槲皮素、天麻素、γ-谷甾醇等，其功能主要體現(xiàn)在抗炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元保護(hù)、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)GABA功能、細(xì)胞凋亡的干預(yù)等，表明半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇是通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑共同起作用的[31]。有課題組通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性異常、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)等過程來發(fā)揮藥理作用，且部分機(jī)制已被證實(shí)[32]。

綜上，半夏白術(shù)天麻湯確為臨證治療常用方劑，根據(jù)患者病情，所處時(shí)期，發(fā)作頻率等進(jìn)行辨證加減治療，個(gè)體差異明顯但取其化痰息風(fēng)之意，收效良好。其相關(guān)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果證明，半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇的作用明確，可以為臨證提供一定的治療方向。

討 論

癲癇屬中醫(yī)“癇證”范疇，其發(fā)作時(shí)以突然昏仆、口吐涎沫、兩目上視、四肢抽搐，或口中有聲如豬羊般叫，移時(shí)蘇醒，醒后如常人為主要臨床表現(xiàn)，輕者有神志模糊、目睛直視、吮嘴等[33]。病機(jī)多責(zé)之于風(fēng)、痰、瘀，風(fēng)痰上擾，蒙蔽清竅，神機(jī)閉阻則昏仆；痰濁內(nèi)阻則口吐涎沫；風(fēng)勝則動(dòng)，故有四肢抽搐、頸項(xiàng)強(qiáng)直之癥狀；髓海失養(yǎng)，元神渙散，則神志模糊；風(fēng)性善行而數(shù)變，痰隨風(fēng)動(dòng)，閉阻之清竅復(fù)清故醒后如常人。半夏白術(shù)天麻湯主要用治風(fēng)痰上擾之眩暈、頭痛、舌苔白膩等病證，癲癇癥狀表現(xiàn)雖與該方主治有所差異，但其病機(jī)相似，責(zé)之脾虛濕困、風(fēng)痰閉阻可予以健脾祛濕、化痰息風(fēng)之治，這與中醫(yī)基礎(chǔ)理論的“異病同治”相合，風(fēng)息痰消，則證自愈。若辨證非風(fēng)痰，則應(yīng)慎用，該方以治標(biāo)為主，補(bǔ)虛為次，全方以化痰息風(fēng)為主要治法，癇證久治不愈，常易出現(xiàn)痰瘀膠結(jié)，虛損等，譴方給藥可酌加活血化瘀、補(bǔ)虛之品。

目前西醫(yī)關(guān)于癲癇的發(fā)病機(jī)制包括離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫及炎癥因子、細(xì)胞凋亡、分子遺傳等機(jī)制。離子通道參與神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)，離子通道功能的改變影響神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[34-35]。GABA和谷氨酸作為膜上的特定受體蛋白，維持著突觸間興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)釋放的平衡和膜的穩(wěn)定，神經(jīng)遞質(zhì)的失衡與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[36-37]。神經(jīng)細(xì)胞損傷包括細(xì)胞凋亡和壞死，癲癇發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的產(chǎn)生[38]。Caspase的表達(dá)與受損神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，部分神經(jīng)元損傷可通過相關(guān)凋亡基因的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)[39]。天麻素可抑制癲癇大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中Caspase-3的激活，進(jìn)一步抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗癲癇作用[40]。多種炎癥因子含量的增加會影響血腦屏障的通透性，同時(shí)影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和相應(yīng)神經(jīng)元的功能，導(dǎo)致癲癇的發(fā)作[41]。半夏白術(shù)天麻湯中單藥抗癲癇機(jī)制的研究相對確切，可能與細(xì)胞凋亡的抑制、相關(guān)炎性因子的表達(dá)改變、神經(jīng)遞質(zhì)變化等因素有關(guān)，但整方的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究匱乏，更多的傾向于臨證經(jīng)驗(yàn)和臨床觀察，其具體抗癇作用機(jī)制是否基于此等因素，尚需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

展 望

半夏白術(shù)天麻湯在癲癇的治療中有著不可忽視的作用，各單藥的藥效基礎(chǔ)成分以及相關(guān)藥理作用與癲癇之間的作用機(jī)制在目前有較為廣泛的研究基礎(chǔ)，國內(nèi)用于癲癇治療的各種驗(yàn)方，許多都包含了半夏白術(shù)天麻湯的主要藥物，取其化痰息風(fēng)之意。當(dāng)前該方雖已取得一定的研究成果，但仍存在一些問題：第一，半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇，在臨床上運(yùn)用相較于其他驗(yàn)方較少，鑒于其燥濕化痰、平肝息風(fēng)的主要功效，適用于以痰、風(fēng)為主要病理因素的癲癇證型，辨證準(zhǔn)確施以此方，必能收效；第二，半夏白術(shù)天麻湯治療癲癇的驗(yàn)證匱乏，部分臨床觀察樣本量小，觀察時(shí)間短，缺少有效證據(jù)，反應(yīng)結(jié)果較為單一，缺少大樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，需要進(jìn)一步進(jìn)行更加系統(tǒng)的綜合性研究；第三，半夏白術(shù)天麻湯全方治療癲癇的具體作用機(jī)制相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究少，研究成果大部分集中于單藥與癲癇的機(jī)制，如GABA、炎性因子、膠質(zhì)細(xì)胞等，該方治療癲癇的相關(guān)機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)等仍具有一定的研究價(jià)值。