腎-腦-腸-骨軸及其在骨傷科疾病防治中的應(yīng)用

韋雨柔，詹芝瑋，魏騰飛，田佳慶，何憲順，烏日莎娜，吳忠書(shū)，林天燁，魏秋實(shí)

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510378；2.廣東省中醫(yī)骨傷研究院，廣東 廣州 510378)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“腎主骨，生髓”“腎生髓，通于腦”的記載，說(shuō)明腎、腦、骨的關(guān)系密切。腸道微生物群是人體內(nèi)最復(fù)雜和種群數(shù)量最多的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)[1-2]。腸道微生物群可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)影響骨代謝[3-4]，也因此被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥重要的潛在的藥物干預(yù)靶標(biāo)[5]。中醫(yī)五行學(xué)說(shuō)認(rèn)為肺屬金、腎屬水，金生水，故腎為肺之子。經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，肺與大腸相表里，心與小腸相表里。心主神，心、腦同屬?gòu)V義的神經(jīng)系統(tǒng)。故腸與腎、腦、骨也有密切關(guān)系。腎、腦、腸、骨之間聯(lián)系緊密，四者之間存在關(guān)系軸。為進(jìn)一步了解腎-腦-腸-骨軸，為臨床防治骨傷科疾病提供新的思路與理論依據(jù)，我們從腎骨相關(guān)、腎腦相關(guān)、腦骨相關(guān)、腎腸相關(guān)、腦腸相關(guān)、腸骨相關(guān)幾個(gè)方面對(duì)腎-腦-腸-骨軸進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并對(duì)其在骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)、膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)、股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)等骨傷科疾病防治中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。

1 腎-腦-腸-骨軸

1.1 腎骨相關(guān)無(wú)論是中醫(yī)學(xué)還是西醫(yī)學(xué)，均認(rèn)為腎與骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育有直接關(guān)系[6-9]。《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也……其充在骨?！薄鹅`樞·海論》曰：“骨者,髓之府。”《素問(wèn)·解精微論》曰：“髓者,骨之充也?！边@都說(shuō)明了腎、腎精對(duì)骨骼的重要作用?！端貑?wèn)·上古天真論》曰：“男子八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更……七八天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發(fā)去……女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”這說(shuō)明了骨的生長(zhǎng)、發(fā)育都與腎密切相關(guān)?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰之氣絕,則骨枯……骨不濡則肉不能著也,骨肉不相親,則肉軟卻……發(fā)無(wú)澤者骨先死?！蹦I虛骨枯髓減從病理上也證實(shí)了腎精充足，則骨髓得其濡養(yǎng)。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化與中醫(yī)學(xué)中的腎精促進(jìn)生命體的生長(zhǎng)發(fā)育有相似之處[10]。應(yīng)用補(bǔ)腎類(lèi)中藥可以促進(jìn)干細(xì)胞成骨分化[11]，補(bǔ)腎藥物還可以促進(jìn)去卵巢小鼠的骨形成[12]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣磷代謝及其分泌的1-α羥化酶活性，影響下丘腦-垂體-靶腺軸的各種調(diào)節(jié)因子[13]。腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素、活性維生素D3、骨形成蛋白7、Klotho蛋白等亦能夠直接或間接地影響骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)骨代謝[14]。當(dāng)腎臟出現(xiàn)疾病時(shí)，機(jī)體控制相應(yīng)礦物質(zhì)的能力發(fā)生改變，隨之出現(xiàn)骨量減少、骨脆性增加而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折等[15-16]。

1.2 腎腦相關(guān)腎腦相關(guān)包括中醫(yī)學(xué)中的“腎生髓，通于腦”理論以及西醫(yī)學(xué)中的腦與骨代謝相關(guān)兩方面。腎所生之髓包括骨髓、脊髓、腦髓。骨髓藏于骨腔之中；脊髓處于椎管之內(nèi)；脊髓上通于腦，聚為腦髓?！端貑?wèn)·五臟生成》曰:“諸髓者，皆屬于腦?！薄鹅`樞·海論》曰：“腦為髓之海?！蹦I精充足、髓海充盈，則腦得其養(yǎng)，頭腦清明、耳目聰明、記憶尤佳?！侗静菥V目》曰：“腦為元神之府?！薄妒颐劁洝吩唬骸澳X為髓海,原通于腎……腎之化精,必得腦中之氣相化”“腎氣上通于腦,而腦氣下達(dá)于腎?！蹦I氣生髓進(jìn)而生腦，而腦通過(guò)主元神調(diào)節(jié)腎的生理活動(dòng)[17]。經(jīng)絡(luò)方面，腎和腦也密切相關(guān)?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“膀胱足太陽(yáng)之脈……其直者,從巔入絡(luò)腦,還出別下項(xiàng),循肩髆內(nèi),挾脊抵腰中,入循膂,絡(luò)腎屬膀胱。”由此可見(jiàn)腦與腎通過(guò)督脈與脊髓緊密相連。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞與腎精在分布和功能方面十分相似[18]，所以“腎-腦”與“胚胎干細(xì)胞-神經(jīng)細(xì)胞”存在某種平行關(guān)系。張景欣等[19]的研究也證實(shí)補(bǔ)腎類(lèi)中藥杜仲可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化。

1.3 腦骨相關(guān)腎與腦密切相關(guān)，腎虛時(shí)其主骨能力下降，那腦功能異常對(duì)骨是否有影響呢？神經(jīng)肽是腎-腦-骨軸的重要遞質(zhì)[20]。阿爾茨海默病、腦癱、創(chuàng)傷性腦損傷、重度抑郁等患者的骨密度會(huì)降低，而骨質(zhì)疏松癥、顱骨發(fā)育不良、創(chuàng)傷、遺傳性多發(fā)性骨贅患者的腦功能也會(huì)受影響[21-22]。補(bǔ)腎藥物對(duì)骨、腦疾病均有著重要作用[12,23]。

1.4 腎腸相關(guān)五行學(xué)說(shuō)中，肺屬金、腎屬水，金生水，故肺為腎之母、腎為肺之子，二者無(wú)論生理、病理都互相影響。經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)中，手太陰肺經(jīng)與手陽(yáng)明大腸經(jīng)相表里。腎為氣之根、肺為氣之主，腎氣虧虛、腎不納氣則肺氣虛而呼吸表淺，當(dāng)肺氣虛時(shí)，津液難以下布至大腸，引起大腸傳導(dǎo)糟粕功能的失調(diào)。故腎、肺、腸密切相關(guān)。

中醫(yī)學(xué)中脾胃對(duì)應(yīng)的是整個(gè)消化系統(tǒng)。馬祥雪等[24]也發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與脾的功能密切相關(guān)，且前者可能是后者重要的生物學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)腸道微生物群異常時(shí)，可出現(xiàn)脾虛證的病理表現(xiàn)[25]。于海洋等[26]認(rèn)為腸的生理功能與脾的功能密切相關(guān)，并由此影響骨代謝。腎為先天之本、脾為后天之本，脾腎精氣互生，腸與脾關(guān)系密切，與腎也具有密切關(guān)系。

Meijers等[27]發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病在發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一系列腸道變化，因此提出了“腸-腎軸”概念。Ramos等[28]發(fā)現(xiàn)，調(diào)整腸道益生菌后，腎病患者腎臟的代謝情況會(huì)發(fā)生改變。Zhang等[29]也發(fā)現(xiàn)，抑制腸道微生物依賴的三甲胺N-氧化物的產(chǎn)生，可緩解腎病模型小鼠的癥狀。中藥結(jié)腸給藥治療慢性腎病也有一定療效[30]。

1.5 腦腸相關(guān)心藏神，腦為元神之府，與心同屬?gòu)V義上的神經(jīng)系統(tǒng)。心與小腸相表里，故腦與腸也有聯(lián)系。《靈樞·五癃津液別第三十六》曰：“五谷之津液，和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓?！贝送猓株?yáng)明大腸經(jīng)的走行上連接于顛頂及頭部，下達(dá)于大小腸。因此無(wú)論是功能還是經(jīng)絡(luò)分布，均體現(xiàn)了腦與腸之間具有聯(lián)系。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的腸道微生物群-腸-腦軸也驗(yàn)證了這一聯(lián)系，腸-腦軸主要指腸與腦之間存在的一種神經(jīng)免疫內(nèi)分泌聯(lián)系，包括從腦到腸及從腸到腦的雙向調(diào)節(jié)，對(duì)維持胃腸道、中樞神經(jīng)和微生物系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[31-32]。腸道微生物群失調(diào)可促進(jìn)自閉癥、焦慮癥、肥胖癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病等疾病的進(jìn)展[33]。

1.6 腸骨相關(guān)腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物，如短鏈脂肪酸、脂多糖、膽汁酸等，可以影響骨代謝；且腸道微生物群對(duì)維生素D和鈣等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收也有影響[34-36]。在青少年飲食中添加不同的益生菌，可通過(guò)膳食纖維發(fā)酵后的短鏈脂肪酸，降低腸道局部PH值，增加鈣吸收[37]。腸道微生物群也可以通過(guò)改變宿主的免疫狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝[4]。腸道微生物群失調(diào)不僅可以改變骨量，而且會(huì)破壞骨的力學(xué)性能[38]。此外，腸道微生物群可以通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素、5-羥色胺、瘦素等的水平，影響骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡[39-42]。

2 腎-腦-腸-骨軸在骨傷科疾病防治中的應(yīng)用

2.1OPOP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”的范疇。《素問(wèn)·痿論》曰：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！痹摬〉牟∥辉诠?，其病機(jī)以脾腎虧虛、血瘀為主，治療當(dāng)以補(bǔ)益脾腎、活血為主?；谀I-腸-腦-骨軸治療OP也可脾腎、腎腦同治。

補(bǔ)腎中藥可改善下丘腦-垂體-性腺軸的功能紊亂，減緩衰老[43]。淫羊藿苷可以通過(guò)激活ERα-Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化[12]。補(bǔ)腎復(fù)方左歸丸和右歸丸通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)通路可影響骨組織中骨保護(hù)素及核因子-κB受體活化因子配體mRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨代謝[44]。此外，左歸丸還能通過(guò)調(diào)控去卵巢大鼠骨、腎、下丘腦中G蛋白偶聯(lián)受體、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)調(diào)節(jié)骨代謝[45]。右歸丸還可通過(guò)調(diào)節(jié)去卵巢大鼠骨、腎、下丘腦中蛋白激酶、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)錄激活因子4蛋白的表達(dá)治療OP[46]。肖麗等[47]研究發(fā)現(xiàn)電針針刺腎俞、足三里、關(guān)元、三陰交等穴，能夠明顯下調(diào)去卵巢大鼠下丘腦中瘦素及瘦素受體的含量，并能有效防止去卵巢大鼠的骨量丟失。

脾虛氣血生化乏源，脾失健運(yùn)聚痰生濕致瘀，瘀阻日久，新血不生，骨髓失養(yǎng)，終致髓枯骨痿。胡栢均等[48]采用歸脾湯治療OP取得了良好的臨床療效。王翔等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，健脾方可增加去卵巢大鼠的骨密度?？自吹萚50]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾方可有效防止去卵巢大鼠骨量丟失。此外，已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道微生物群對(duì)治療OP有一定作用。羅伊氏乳桿菌可防止糖皮質(zhì)激素-毒乳鼠骨量丟失[51]。鼠李糖乳桿菌也被證明可以重建腸道菌群的群落結(jié)構(gòu)，改善腸道完整性，從而減輕特定藥物引起的小鼠骨量丟失[52]。腎陰、腎陽(yáng)的偏衰及脾虛氣血生化乏源均可致血瘀，故治療OP多從虛治瘀。補(bǔ)腎通絡(luò)方可有效增加骨密度，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效顯著[53]。

2.2KOAKOA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇。其主要病機(jī)為肝腎虧虛，風(fēng)寒濕邪侵襲，痰瘀凝滯；治療當(dāng)以補(bǔ)益肝脾腎、祛寒濕為主。基于腎-腦-腸-骨軸治療KOA，主要從腎、腸(脾)論治。

顏春魯?shù)萚54]研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸能通過(guò)提高骨誘導(dǎo)因子和骨粘連蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的骨化和重構(gòu)，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變。馬成[55]研究發(fā)現(xiàn)，加味六味地黃湯可明顯減輕老年KOA患者的膝關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。蔡玉梅等[56]發(fā)現(xiàn)針刺胃經(jīng)郄穴梁丘、胃經(jīng)合穴足三里、脾經(jīng)經(jīng)穴血海、脾經(jīng)合穴陰陵泉治療KOA，可有效緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能。

Huang等[57]通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠行半月板/韌帶損傷術(shù)建立KOA小鼠模型，并在術(shù)后對(duì)模型小鼠進(jìn)行腸道微生物群移植，發(fā)現(xiàn)模型小鼠腸道微生物群中的富桿菌、費(fèi)卡桿菌和魯米諾球菌的豐度與KOA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。盧耀鳴等[58]研究發(fā)現(xiàn)，輕度KOA患者與健康人群間腸道微生物多樣性無(wú)顯著差異,重度KOA患者腸道微生物多樣性顯著低于健康人群，腸道寡養(yǎng)單胞菌屬、黃單胞菌屬等18種菌群在KOA患者人群中顯著高豐度,毛螺旋菌屬、瘤胃球菌屬等6種菌群在KOA患者人群中顯著低豐度。因此，在應(yīng)用補(bǔ)腎類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上，是否能通過(guò)影響腸道菌群達(dá)到治療KOA的目的，應(yīng)是我們以后研究的方向之一。

2.3ONFHONFH屬中醫(yī)學(xué)“骨蝕”“骨痹”的范疇。其病機(jī)為肝腎虧虛，氣血不足，痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物阻礙經(jīng)絡(luò)正常運(yùn)行，使得局部骨骼失養(yǎng)；故治療以補(bǔ)益肝腎、健脾化痰、祛濕化瘀為主?；谀I-腦-腸-骨軸對(duì)ONFH的治療，主要從腎、腦、腸3個(gè)方面論治。

補(bǔ)腎生髓的強(qiáng)骨方、右歸飲等對(duì)ONFH均有一定的治療作用[59-62]。張申堯[63]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾通絡(luò)方治療激素性O(shè)NFH可增加骨密度、促進(jìn)髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。李濤等[64]研究發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)腎通絡(luò)方結(jié)合銀質(zhì)針治療ONFH，可有效增加骨密度、緩解髖關(guān)節(jié)疼痛，提高患者生活質(zhì)量。目前暫無(wú)腸道微生物群與ONFH有直接相關(guān)性的研究，但大量研究也發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與ONFH存在間接的聯(lián)系。飲酒和應(yīng)用激素是ONFH最常見(jiàn)的誘發(fā)因素，長(zhǎng)期飲酒和應(yīng)用激素，會(huì)使腸道微生物群發(fā)生改變[65-66]。陸萬(wàn)里等[67]的研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與ONFH的分期呈正相關(guān)。而腸道微生物群又能影響瘦素水平[68]。由此我們可以推測(cè)，腸道微生物群可能通過(guò)對(duì)血清瘦素水平的調(diào)控影響ONFH的疾病進(jìn)程。盡管從腦治療ONFH目前暫無(wú)相關(guān)研究，但通過(guò)改善ONFH患者的心理狀態(tài)可提高療效[69]。

3 小 結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體，人體內(nèi)各個(gè)臟腑組織器官間具有密切聯(lián)系。腎藏精，主骨生髓，腎精充足，骨髓有其生化之源，骨骼生長(zhǎng)得以滋養(yǎng)則堅(jiān)固。腎生髓，通于腦，兩者由督脈與脊髓緊密連接；腎生髓進(jìn)而生腦，而腦通過(guò)主元神調(diào)節(jié)腎的生理活動(dòng)；且通過(guò)神經(jīng)肽遞質(zhì)，腎、腦、骨關(guān)系密切。腎為氣之根、肺為氣之主，大腸與肺相表里，故腎與腸的關(guān)系可通過(guò)肺為橋梁；腎和脾先后天互根，精氣互生，腸與脾密切相關(guān)，腸與腎的關(guān)系也可以理解為脾與腎的關(guān)系。腦與腸則從經(jīng)絡(luò)分布上由手陽(yáng)明大腸經(jīng)緊密相連。腸與骨的關(guān)系雖然在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中論述較少，但是基于腎、腦與腸的密切關(guān)系，以及現(xiàn)代研究的驗(yàn)證，腸骨、腦骨之間存在重要聯(lián)系。綜上所述，腎、腦、腸、骨之間存在密切聯(lián)系，腎-腦-腸-骨軸體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念，可為臨床防治OP、KOA、ONFH等骨傷科疾病提供新的思路與理論依據(jù)。