代謝型谷氨酸受體5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

朱恩妮，吳超然，廖 紅

（中國藥科大學(xué)新藥篩選中心 江蘇省藥效研究與評價(jià)服務(wù)中心，南京210009）

谷氨酸是大腦內(nèi)重要的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)近70% 的突觸傳遞［1］，其主要作用于兩種受體：離子型谷氨酸受體（ionotropic GluRs，iGluRs）和代謝型谷氨酸受體（metabotropic GluRs，mGluRs）。iGluRs 是配體門控型離子通道，可快速誘發(fā)神經(jīng)元興奮；mGluRs屬于C 類G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCR）家族，可經(jīng)由不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞生長增殖、突觸可塑性、神經(jīng)興奮性等生命活動(dòng)［2］。目前8 種mGluR 亞型被分為3 型，Ⅰ型mGluR（mGluR1 和mGluR5）與Gαq/11偶聯(lián)，而Ⅱ型mGluR（mGluR2 和mGluR3）和Ⅲ型（mGluR4，mGluR6，mGluR7和GluR8）則與Gαi/o偶聯(lián)［3］。

mGluR5作為腦內(nèi)豐富表達(dá)的一種mGluRs，對于調(diào)控突觸活動(dòng)和維系神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定至關(guān)重要。近年來，越來越多研究者專注于探究mGluR5 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系以及針對該受體的藥物在臨床應(yīng)用的可行性和有效性。

1 mGluR5結(jié)構(gòu)與分布

mGluR5 具有典型的C 類GPCR 結(jié)構(gòu)特征，以二聚體形式發(fā)揮作用，且每個(gè)單體含有一個(gè)較大的N 端胞外結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域包含有能與L-谷氨酸、離子等結(jié)合的配體結(jié)合域（ligand-binding domain，LBD），形似捕蠅草葉片；LBD 由一段富含半胱氨酸的序列與7次跨膜結(jié)構(gòu)域相連接［4］。C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可被剪切成不同末端，生成剪切體mGluR5a和mGluR5b［3］。

mGluR5 在人類和嚙齒動(dòng)物的大腦皮層、海馬、嗅球、紋狀體、丘腦等區(qū)域廣泛分布［1］，主要分布于突觸后膜上，也存在于突觸前膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞中［3］。mGluR5 與mGluR3 是星形膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)的兩種mGluRs，不同于mGluR3 在星形膠質(zhì)細(xì)胞上的持續(xù)性表達(dá)，mGluR5 在小鼠大腦發(fā)育早期的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，而在發(fā)育后期至成年階段表達(dá)急劇下降［5］。研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的mGluR5 表達(dá)會(huì)顯著增加［6］，這暗示星形膠質(zhì)細(xì)胞mGluR5 可能也與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其如何參與以及內(nèi)在機(jī)制的相關(guān)研究迄今為止較少。

2 mGluR5功能

mGluR5優(yōu)先偶聯(lián)Gαq/11，通過啟動(dòng)經(jīng)典信號通路來調(diào)控膜受體活性、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成等細(xì)胞活動(dòng)。配體與受體結(jié)合后，Gαq/11活化并激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），PLC 催化細(xì)胞膜上4，5- 二磷酸 磷脂 酰 肌醇（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2）生成第二信使分子肌醇-1，4，5-三磷酸（inositol-1，4，5-triphosphate，IP3）和甘油二酯（1，2-diacylglycerol，DAG）。 IP3誘導(dǎo) 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）Ca2+釋放，增強(qiáng)胞內(nèi)Ca2+信號，活化鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）及其下游Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（calcium/calmodulindependent protein kinase II，CaMKII）；而Ca2+與DAG協(xié)同激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），PKC磷酸化下游多種靶蛋白酶［7］，最終實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)控（圖1）。有研究報(bào)道，除偶聯(lián)Gαq/11外，mGluR5 也可以通過招募β-arrestin 來調(diào)控突觸可塑性［8］。

突觸后膜上的mGluR5 可通過不同的分子機(jī)制調(diào)控iGluRα-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）內(nèi)化，從而介導(dǎo)突觸長時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）［9］。突觸后支架蛋白復(fù)合物Homer-Shank-GKAP-PSD95 介導(dǎo)mGluR5與iGluRN-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的物理連接和相互作用［2］；其中，Homer 蛋白長剪切體Homer1b/c 還將mGluR5 與ER 上的IP3受體相連，mGluR5 借此調(diào)控ER 的Ca2+釋放［10］。當(dāng)Homer 蛋白短剪切體Homer1a 競爭性取代Homer1b/c 連接mGluR5 時(shí)，便會(huì)阻斷mGluR5 與IP3受體的相互作用，轉(zhuǎn)而增強(qiáng)其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［11］。由Homer 介導(dǎo)，mGluR5 還參與調(diào)控下游磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，TOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）激活等［12］（圖1）。

圖1 mGluR5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖mGluR5 偶聯(lián)Gαq/11,啟動(dòng)下游經(jīng)典雙信號通路PLC/DAG/PKC 和PLC/IP3/Ca2+。mGluR5 與NMDAR 通過突觸后支架蛋白復(fù)合物Homer-Shank-GKAP-PSD95 相連接;由Homer 介導(dǎo),mGluR5 參與調(diào)控ER 的Ca2+ 釋放、PI3K/AKT/mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ERK1/2 激活等。PLC:磷脂酶C; PIP2:4,5-二磷酸磷脂酰肌醇; DAG:甘油二酯; IP3:肌醇1,4,5-三磷酸; IP3R: IP3受體;PKC:蛋白激酶C; CaM:鈣調(diào)蛋白; CaMKII:Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶;PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶; AKT:蛋白激酶B; mTOR:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白;ERK1/2: 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶;ER:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

3 mGluR5與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

中樞谷氨酸能系統(tǒng)失調(diào)是神經(jīng)和精神疾病的常見病理機(jī)制之一。近年來，越來越多實(shí)驗(yàn)表明，mGluR5 及其調(diào)控的信號通路與神經(jīng)發(fā)育障礙［13］、神經(jīng)退行性疾?。?2］、精神類疾?。?4］、神經(jīng)疼痛［15］、藥物成癮［1］等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，多項(xiàng)研究支持mGluR5 可作為下列幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶標(biāo)。

3.1 脆性X綜合征（fragile X syndrome，F(xiàn)XS）

FXS 是一種X 染色體上脆性X 智力低下基因（fragile X mentalretardation gene 1，F(xiàn)MR1）啟動(dòng)子區(qū)域CCG 三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起FMR1沉默，導(dǎo)致其編碼的脆性X 智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）缺失的神經(jīng)發(fā)育障礙疾?。?6］。FMRP 作為一種RNA 結(jié)合蛋白，密切參與調(diào)控與神經(jīng)元發(fā)育和突觸功能相關(guān)的mRNA 的運(yùn)輸、穩(wěn)定和局部翻譯，也包括負(fù)調(diào)控mGluR5 介導(dǎo)的下 游翻 譯過 程［17］。 FMRP 缺失 導(dǎo)致 的相 關(guān)mRNA 過度翻譯被認(rèn)為是FXS 中出現(xiàn)樹突棘形態(tài)異常、突觸功能損傷和認(rèn)知障礙的主要原因［13］。最初是Huber 等［18］在Fmr1敲除（Fmr1knockout，F(xiàn)mr1KO）小鼠上證實(shí)，mGluR5介導(dǎo)的蛋白過度合成導(dǎo)致了海馬CA1 區(qū)突觸LTD 異常增強(qiáng)。這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)奠基了FXS 中mGluR 信號通路過度活化的理論，使mGluR5 成為FXS 治療中備受關(guān)注的藥理靶標(biāo)。

隨著研究深入，PI3K 增強(qiáng)子（PI3K enhancer，PIKE）參與調(diào)控的mGluR5 下游PI3K/AKT/mTOR信號通路過度激活被確認(rèn)在介導(dǎo)Fmr1KO 小鼠海馬LTD 異常增強(qiáng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)Fmr1KO 小鼠海馬神經(jīng)元上mGluR5-Homer 連接被破壞時(shí)，mGluR5 易在突觸后膜上擴(kuò)散，且間接影響NMDAR 功能，從而引起Fmr1KO小鼠認(rèn)知功能障礙［20］；選擇性阻斷mGluR5-Homer連接則會(huì)導(dǎo)致正常小鼠出現(xiàn)類似FXS 的表型［21］。而在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，F(xiàn)MRP 被發(fā)現(xiàn)可積極調(diào)控mGluR5 的表達(dá)和功能［22］。Men 等［23］的實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)MRP 缺失會(huì)使人類和小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中微小RNA（microRNA，miRNA）miR-128-3p 水平升高，miR-128-3p 以轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制抑制發(fā)育時(shí)期星形膠質(zhì)細(xì)胞mGluR5 的表達(dá)和功能，該研究為FMRP對mGluR5的調(diào)節(jié)方式提供了新視角。

盡管臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制mGluR5 功能或mGluR5基因缺失能改善Fmr1KO 小鼠的部分病理情況和行為障礙，但是針對mGluR5 的藥物在FXS臨床轉(zhuǎn)化中尚未成功［16］，這可能與FXS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和動(dòng)物模型與人體間的差異性相關(guān)，未來仍有待進(jìn)一步探索。

3.2 神經(jīng)退行性疾病

阿爾茲海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種以胞外β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積形成斑塊、胞內(nèi)tau 蛋白過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維糾纏、神經(jīng)元進(jìn)行性萎縮死亡為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解得來，APP 在發(fā)育大腦的突觸形成中起重要作用［24］，而可溶性Aβ 寡聚體（Aβ oligomers，Aβo）是導(dǎo)致AD 中突觸功能障礙和樹突棘丟失的主要致病因素［25］。

一方面，F(xiàn)MRP 可以負(fù)調(diào)控突觸中APP 的翻譯，mGluR5 信號通路激活可以解除FMRP 對APP合成的抑制［26］，因此mGluR5 信號過度激活可能導(dǎo)致APP 大量合成，為Aβ 的產(chǎn)生提供原料。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 和細(xì)胞型朊蛋白（cellular prion protein，PrPc）參與Aβ 介導(dǎo)的大鼠突觸LTD增強(qiáng)［27］；可溶性Aβo 易與神經(jīng)細(xì)胞表面的PrPc 結(jié)合形成復(fù)合物，Aβo/PrPc/mGluR5 復(fù)合物可激活非受體酪氨酸激酶Fyn，F(xiàn)yn 磷酸化突觸NMDAR，從而影響突觸功能和引起樹突棘丟失［25］。由此可見，mGluR5 與AD 中突觸功能障礙的病理機(jī)制密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制mGluR5可以逆轉(zhuǎn)AD模型APPswe/PS1ΔE9 小鼠和3xTg-AD 雄性小鼠的認(rèn)知障礙，減少腦內(nèi)Aβ 斑塊沉積［28］；Abd-Elrahman 等［29］的實(shí)驗(yàn)表明，抑制mGluR5 后下游糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）/ZBTB16/ATG14L和Akt /mTOR/p70S6K1信號通路激活所介導(dǎo)的自噬是AD 小鼠腦內(nèi)Aβ 沉積減少的潛在分子機(jī)制。

除AD 外，mGluR5 也被報(bào)道具有作為治療其他神經(jīng)退行性疾病的藥理靶標(biāo)的潛能。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，激動(dòng)或抑制mGluR5 可能通過不同分子機(jī)制改善亨廷頓病（Huntington disease，HD）小鼠模型的病理學(xué)特征［30-31］。在嚙齒類和非人靈長類的帕金森?。≒arkinson's disease，PD）相關(guān)動(dòng)物模型中，抑制mGluR5 能減輕多巴胺神經(jīng)元變性情況或改善左旋多巴（levodopa，L-DOPA）誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（L-DOPA-induced-dyskinesia，LID）［32］。 而 在 肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，敲除mGluR5基因能使SOD1G93A小鼠疾病延遲發(fā)作、生存期延長和運(yùn)動(dòng)功能改善［33］。綜上，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 在各類神經(jīng)退行性疾病中扮演重要角色，針對mGluR5 的調(diào)控可為神經(jīng)退行性疾病的臨床治療提供新思路。

3.3 重度抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）

MDD 是一種以顯著而持續(xù)的情緒低落為主要特征的精神障礙，其高致殘率、高自殺率的特點(diǎn)給患者家屬和社會(huì)帶來痛苦與負(fù)擔(dān)?；谝钟粽系K中谷氨酸能系統(tǒng)亢進(jìn)的假說，抑制mGluRs 可能是治療MDD 的潛在方法［34］。臨床前研究證實(shí)，抑制mGluR5 能改善慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為［35］，但針對mGluR5 的藥物在MDD 臨床試驗(yàn)中的療效并不理想［36］。

臨床尸檢報(bào)告表明，MDD 患者前額葉皮層的mGluR5 蛋白表達(dá)量比正常人低［37］；而一項(xiàng)正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）人體成像結(jié)果卻顯示，MDD 患者和正常人腦內(nèi)的mGluR5 與放射性示蹤劑的結(jié)合率相比沒有顯著差異［38］；另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，敲除mGluR5基因會(huì)誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為［39］。不一致的研究結(jié)果提示了mGluR5 參與介導(dǎo)MDD 病理機(jī)制的復(fù)雜性。

臨床上，睡眠剝奪是一種能快速緩解抑郁癥狀的物理方法。相關(guān)研究報(bào)道，抑郁患者進(jìn)行33 h睡眠剝奪治療后，通過PET 成像發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)結(jié)合放射性示蹤劑的mGluR5 增加［40］，提示睡眠剝奪的抗抑郁機(jī)制與mGluR5 功能增強(qiáng)有關(guān)。 Holz等［11］在小鼠抑郁模型中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元mGluR5/Homer1a/mTOR 信號通路激活所介導(dǎo)的AMPAR 表達(dá)增加和功能增強(qiáng)是睡眠剝奪治療起快速抗抑郁作用的關(guān)鍵分子機(jī)制；而在mGluR5基因敲除小鼠中，睡眠剝奪治療未能起到抗抑郁作用。氯胺酮是一種能快速、持久有效發(fā)揮抗抑郁作用的藥物；基于臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，Esterlis 等［36］認(rèn)為氯胺酮的抗抑郁機(jī)制與mGluR5 調(diào)控的下游信號通路有潛在關(guān)聯(lián)；但一項(xiàng)PET 結(jié)果顯示，MDD 患者在給予氯胺酮治療后，腦內(nèi)mGluR5 表達(dá)降低［41］，作者認(rèn)為這可能是抑郁障礙中谷氨酸增加導(dǎo)致的代償性mGluR5 表達(dá)下調(diào)，因此氯胺酮如何借由mGluR5發(fā)揮抗抑郁作用仍未可知。綜上，確認(rèn)mGluR5 在抗抑郁中扮演的角色，以及其能否成為抗抑郁的有效靶標(biāo)還有待更深入的研究。

3.4 精神分裂癥

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其發(fā)生發(fā)展由遺傳因素和大腦發(fā)育成熟過程中的環(huán)境因素共同決定。其臨床癥狀主要分為3類：以幻覺和妄想為主要特征的陽性癥狀、以社交互動(dòng)缺乏和抑郁情緒為主要表現(xiàn)的陰性癥狀和以學(xué)習(xí)記憶功能受損的認(rèn)知功能障礙［42］。

目前普遍認(rèn)為NMDAR 功能減退與精神分裂癥的病理機(jī)制密切相關(guān)。NMDAR 被外源性或內(nèi)源性配體拮抗時(shí)均可能誘導(dǎo)精神分裂癥的發(fā)生［43］；而增強(qiáng)NMDAR 功能則可以改善精神分裂癥狀［44］。研究表明，精神分裂的病理機(jī)制涉及NMDAR 亞基NR2A 和NR2B 的失衡［45］；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，mGluR5 在小鼠發(fā)育期的海馬和視覺皮層中介導(dǎo)NR2A 和NR2B 的轉(zhuǎn)換［46］，提示了mGluR5 與NMDAR 相互作用參與精神分裂病理機(jī)制的可能性。另外，精神分裂癥與前額葉皮層和海馬區(qū)的小清蛋白陽性神經(jīng)元異常有關(guān)；而有研究報(bào)道，發(fā)育期小清蛋白陽性神經(jīng)元的mGluR5 敲除是導(dǎo)致小鼠精神分裂表型出現(xiàn)的病理機(jī)制之一［47］。

Wang 等［48］通過尸檢發(fā)現(xiàn)，相比正常對照人群，精神分裂患者的前額葉皮層中的mGluR5 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著降低，具體表現(xiàn)為Gαq/11與PI3K 和Homer的結(jié)合減少，mGluR5與NMDAR亞基NR1和NR2A的連接同樣減少。 由此，作者認(rèn)為mGluR5 和NMDAR 功能異常減退影響著精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。與之一致，臨床前實(shí)驗(yàn)表明敲除mGluR5基因會(huì)誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)類似精神分裂癥表型［49］。

由于臨床上應(yīng)用NMDAR 激動(dòng)劑易誘發(fā)興奮性神經(jīng)毒性、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)，靶向mGluR5從而間接調(diào)節(jié)NMDAR 功能可能是一種有希望的治療策略。有相關(guān)研究報(bào)道，在NMDAR 抑制劑苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)和絲氨酸消旋酶基因敲除的精神分裂小鼠模型中，激動(dòng)mGluR5 可改善小鼠認(rèn)知記憶缺陷［50-51］。因此，臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積極支持了mGluR5作為治療精神分裂癥的潛在靶標(biāo)。

4 mGluR5藥物研發(fā)

傳統(tǒng)藥物研發(fā)策略是基于已知的內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)來尋找正構(gòu)激活或抑制受體的藥物分子。（R，S）-3，5-二羥基苯基甘氨酸［（R，S）-3，5-dihydroxyphenylglycine，DHPG］是最 早 發(fā) 現(xiàn) 的I 型mGluR 選擇性正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑。DHPG 與mGluR5的親和力比mGluR5選擇性正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑2-氯-5羥苯基甘氨酸［（R，S）-2-chloro-5-hydroxyphenylglycine，CHPG］與mGluR5 的親和力高，所以DHPG 是體外藥理實(shí)驗(yàn)中更為常用的mGluR5激動(dòng)劑［7］。

通過正構(gòu)位點(diǎn)完全激活或抑制受體容易影響細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，為避免副作用產(chǎn)生，研究者傾向?qū)ふ夷芙Y(jié)合受體其他位點(diǎn)的高選擇性藥物分子。作為GPCR，mGluR5的7次跨膜結(jié)構(gòu)存在多個(gè)潛在變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)［52］，為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的研發(fā)提供可能。近年來，在存在或不存在激動(dòng)劑的條件下激活mGluR5 的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator，PAM）和抑制mGluR5 活化的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（negative allosteric modulator，NAM）已經(jīng)成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一［53］。目前報(bào)道的進(jìn)入相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究的mGluR5 NAM 有Mavoglurant、Basimglurant 、Dipraglurant、AZD2066、Fenobam 和STX107（表1），這些藥物的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果大多未達(dá)預(yù)期；其中，Dipraglurant 在治療帕金森患者LID 的Ⅱa 期臨床實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出初步療效［32］，所以Dipraglurant 用于治療LID 的Ⅱb/Ⅲ期臨床研究（NCT04857359）計(jì)劃于2021年啟動(dòng)。而mGluR5 PAM 目前仍處于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［54］。

表1 處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究階段的mGluR5負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

在mGluR5 藥物研發(fā)中，PET 技術(shù)發(fā)揮了積極作用。PET作為一種先進(jìn)的體內(nèi)成像技術(shù)，借助放射性示蹤劑來定量活體組織中的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或酶的表達(dá)水平，從而反應(yīng)分子水平的生理、病理、代謝等變化［55］。PET 現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于可視化人類和動(dòng)物體內(nèi)的mGluR5 表達(dá)分布。這項(xiàng)技術(shù)不僅有助于觀察不同神經(jīng)精神疾病患者腦內(nèi)的mGluR5 表達(dá)變化［38，56-57］，還可用于評估m(xù)GluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥理效用、洞察藥物劑量與藥物受體占有率之間的關(guān)系［58］等。目前應(yīng)用于臨床的mGluR5 放射性示蹤劑有［18F］FPEB，［11C］ABP688和［18F］SP203；大多數(shù)放射性示蹤劑是mGluR5 NAM 2- 甲 基-6-（苯 乙 炔）吡 啶［2-methyl-6-（2-phenylethynyl）-pyridine，MPEP］的結(jié)構(gòu)類似物［55］，后續(xù)它們也可能發(fā)展成為臨床上抑制mGluR5 的治療藥物。

5 結(jié) 語

作為谷氨酸能系統(tǒng)的重要組成部分，mGluR5在維系大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定中發(fā)揮不可或缺的作用。mGluR5 介導(dǎo)突觸可塑性的功能使其與FXS、AD、精神分裂癥等疾病中的突觸功能損傷和認(rèn)知障礙發(fā)生密切聯(lián)系。借助先進(jìn)的臨床影像技術(shù)，許多研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 在不同疾病動(dòng)物模型和患者腦內(nèi)的表達(dá)變化，提示mGluR5 在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在作用；探究mGluR5 在不同中樞神經(jīng)疾病中所扮演的角色，可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療提供新策略。

雖然目前mGluR5 與不同神經(jīng)和精神疾病的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是其在特定疾病中介導(dǎo)的具體機(jī)制仍未清楚，還有待后續(xù)更深入地研究。此外，如何將臨床前實(shí)驗(yàn)中療效良好的mGluR5 NAM 和PAM 成功應(yīng)用至臨床依舊是一大難題。未來需要更好地將基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)際結(jié)合，研發(fā)針對mGluR5 的高選擇性藥物，并提高藥物從動(dòng)物模型到臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的成功率。