聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星超說明書用藥分析與合理性評價

李雨，王麗麗，孫博，黎蘇，隋月，劉廣宣（中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110042）

傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)，為細(xì)胞周期非特異性藥物，主要的作用機(jī)制為進(jìn)入細(xì)胞核嵌入DNA 堿基對中，干擾DNA 轉(zhuǎn)錄和mRNA合成，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)異常，具有廣譜的抗腫瘤作用[1]。臨床應(yīng)用中常見的不良反應(yīng)包括脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及心臟毒性等。其中心臟毒性為限制劑量性毒性，常表現(xiàn)為進(jìn)展性和不可逆轉(zhuǎn)性，引起心肌損傷、充血性心力衰竭，極大地限制了蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用[2]。新型蒽環(huán)類藥物聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）系將鹽酸多柔比星包封于PEG化脂質(zhì)體中制成的脂質(zhì)體制劑，具有靶向性、緩釋作用、良好的組織相容性等優(yōu)點，可保留或提高藥物療效，有效降低藥物不良反應(yīng)[1，3]。 1995年P(guān)LD在美國上市，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的適應(yīng)證為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相關(guān)的卡波氏肉瘤；1999年FDA增加其復(fù)發(fā)性卵巢癌的適應(yīng)證；2000年歐洲批準(zhǔn)其用于乳腺癌的治療；2007年FDA批準(zhǔn)其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。2005年P(guān)LD在中國上市，批準(zhǔn)適應(yīng)證為艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤[4]。本研究旨在回顧性分析PLD臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與說明書及指南推薦適應(yīng)證之間的差異，并對其應(yīng)用的合理性、安全性進(jìn)行評價，為臨床合理、規(guī)范用藥提供參考。

1 材料與方法

收集本院2020年1—12月出院患者應(yīng)用PLD的病例，并排除其中診斷不明確的病例。在病歷中獲取患者基本信息如年齡、性別、入院診斷及出院診斷等。按照患者的出院診斷進(jìn)行統(tǒng)計，判斷使用PLD是否符合說明書，或指南推薦治療的適應(yīng)證。應(yīng)用Micromedex 數(shù)據(jù)庫的Thomson 分級系統(tǒng)對超說明書用藥進(jìn)行有效性等級、推薦級別及證據(jù)等級評價[5]。檢索Micromedex 數(shù)據(jù)庫，對超說明書應(yīng)用PLD的適應(yīng)證進(jìn)行Thomson分級評價，數(shù)據(jù)庫未收錄的根據(jù)收集到的用藥證據(jù)進(jìn)行Thomson分級評價，對PLD用藥的合理性及安全性進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究共納入1328例患者，其中女性1238例，男性90例，年齡為8～86歲，平均年齡52.37 歲。納入研究患者的臨床診斷見表1。

表1 納入研究患者的臨床診斷 Tab 1 Clinical data of patients

2.2 適應(yīng)證分析

PLD的說明書內(nèi)適應(yīng)證為治療低于CD4（＜200 個·mm－3）及有廣泛皮膚黏膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤患者（AIDSKS）。本研究中共有10種適應(yīng)證（見表1），均為超說明書應(yīng)用，主要依據(jù)見表2。通過查詢Micromedex數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Thomson分級的有2項，為乳腺癌及卵巢癌，有效性等級Ⅱa、推薦等級Ⅱb、證據(jù)等級B級[6]。通過收集的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行Thomson分級的有8項。具體見表2。

表2 超說明書用藥的主要證據(jù)類型及Thomson分級 Tab 2 Evidence type and Thomson grading of off-label use of PLD

2.3 不良反應(yīng)分析

在1328例應(yīng)用PLD的患者中，最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制（552例，占41.57%），多為輕至中度可逆不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、中性粒細(xì)胞較少。80例（6.02%）患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，多為輕度反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐。67例（5.05%）患者出現(xiàn)手足綜合征，可通過局部冰敷等方法緩解或消失。53例（3.99%）患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，可通過口腔護(hù)理，保持口腔潔凈或藥物控制。51例（3.84%）患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，多為初次應(yīng)用時出現(xiàn)的急性輸液相關(guān)反應(yīng)，通過暫停給藥，靜脈滴注PLD前給予適宜的抗過敏治療及更慢的滴注速度可緩解。28例（2.11%）患者出現(xiàn)脫發(fā)反應(yīng)，多為輕度反應(yīng)。無心臟毒性病例出現(xiàn)，無不耐受及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

3.1 PLD超說明書用藥分析

3.1.1 PLD治療乳腺癌 本研究中共有986例（74.25%）乳腺癌患者應(yīng)用PLD。目前含蒽環(huán)類藥物的化療方案是早期乳腺癌輔助治療及晚期乳腺癌解救治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2000年歐洲批準(zhǔn)PLD用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019.V1）推薦PLD單藥（50 mg·m－2，每4周1次）化療方案用于治療晚期乳腺癌；中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019年版）及《中國蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識》中明確指出PLD可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的首選單藥[4，7]，降低不良反應(yīng)，同時增強(qiáng)藥物療效，屬于合理用藥，推薦使用。

3.1.2 PLD治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤 本研究中共有117例惡性淋巴瘤患者使用PLD，其中19例霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL），98例非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），分別占總應(yīng)用的1.43%和7.38%。惡性淋巴瘤是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，通常包括HL及NHL兩大類，以NHL常見[8]。蒽環(huán)類藥物作為一線化療和姑息治療藥物在淋巴瘤治療中被推廣使用[9]。PLD對淋巴瘤患者的治療，主要是早期進(jìn)行挽救化療，特別是針對T 淋巴細(xì)胞瘤和HL[10]。中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會在2019年版《脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識》中指出NCCN指南及國內(nèi)、外多家臨床指南均積極推薦PLD可代替普通蒽環(huán)類藥物，并與一線化療藥物（R-CDOP：利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋PLD＋長春新堿＋潑尼松）對彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不全的患者進(jìn)行治療[8，11]，并推薦PLD可采用單獨用藥或者聯(lián)合用藥方案對蕈樣霉菌病/Sezary（MF/SS）進(jìn)行一線治療[8，11]。PLD用于治療HL及NHL的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級B），屬于合理用藥，推薦使用。

本研究中共有2例（0.15%）多發(fā)性骨髓瘤患者使用PLD。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是發(fā)病率僅次于白血病及淋巴瘤的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[8]，蒽環(huán)類藥物、蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同發(fā)揮作用為其一線治療手段[8]。2007年FDA批準(zhǔn)PLD用于MM的治療。2019年版《脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識》推薦DVD（PLD＋長春新堿＋地塞米松）方案作為MM的初始治療方案[8]。PD（硼替佐米＋PLD）方案作為難治或復(fù)發(fā)MM的一線治療方案[8]。PLD用于治療MM循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級B），屬于合理用藥，推薦使用。

3.1.3 PLD治療婦科惡性腫瘤 本研究中共有161例（12.12%）婦科惡性腫瘤患者使用PLD，其中卵巢癌124例，子宮內(nèi)膜癌23例，子宮肉瘤3例，宮頸癌11例。多項研究表明PLD是卵巢癌治療的有效藥物[1]。1999年FDA批準(zhǔn)PLD用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。CP方案（卡鉑＋紫杉醇）是卵巢癌初始化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。有研究表明，PLD可作為紫杉醇的替代藥物對卵巢癌進(jìn)行初始化療[12]。一項Ⅲ期MITO-2臨床研究中，CD方案（卡鉑＋PLD）與CP 方案中位無進(jìn)展生存（PFS）時間（19.0個月vs16.8個月）、中位總生存（OS）時間（61.6個月vs53.2個月）相似。該研究表明，CD 方案與CP 標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效并無差異，可作為CP方案的替代方案[12]。NCCN 臨床實踐指南卵巢癌（2019.V1）中推薦PLD用于復(fù)發(fā)卵巢癌的一線化療。中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會在《婦科惡性腫瘤聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星臨床應(yīng)用專家共識》（2018年）中推薦CD 方案用于卵巢癌的初始治療（2A類），特別是對紫杉類藥物過敏、顧慮脫發(fā)及存在周圍神經(jīng)病變的患者[1]。對于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，指南推薦PLD 聯(lián)合鉑類化療加或不加貝伐珠單抗（BEV）為其首選的治療方案（1 類）。對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的患者指南推薦PLD 聯(lián)合或不聯(lián)合BEV 作為首選化療方案（2A類）[1]。PLD用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級B），屬于合理用藥，推薦使用。

子宮體惡性腫瘤主要包括子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤兩類，對于晚期轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性癌、特殊組織類型和部分早期高危子宮內(nèi)膜癌患者的治療以化療為主[1]。GOG 129H研究是一項針對既往接受過治療的復(fù)發(fā)/持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌患者的Ⅱ期臨床研究[13]，MITO-END1研究是一項評估未經(jīng)化療的晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的Ⅱ期臨床研究[14]，兩項研究的結(jié)果均顯示PLD用于治療晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌療效確切，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。子宮肉瘤以手術(shù)治療為主，化療效果并不明確。GOG 87J 研究是一項評估PLD 治療未經(jīng)化療的晚期/轉(zhuǎn)移子宮平滑肌肉瘤的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究[15]，結(jié)果表明與既往接受多柔比星治療的子宮平滑肌肉瘤患者相比，客觀緩解率（ORR）未見明顯提高。PLD用于子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤的治療尚無有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級C）。還需要進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)對照和多中心臨床研究證實。

對于晚期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者的治療以化療為主。GOG 127R研究是一項針對復(fù)發(fā)/持續(xù)性子宮頸癌二線化療的Ⅱ期臨床研究[16]，結(jié)果顯示，接受PLD 治療的患者ORR 為11.1%（均為部分緩解），不良反應(yīng)較輕。PLD用于子宮頸癌的治療尚無有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級C），還需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心臨床研究證實。

3.1.4 PLD治療骨與軟組織肉瘤 本研究中共有14例（1.05%）骨惡性腫瘤患者使用PLD。骨肉瘤是最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤，多發(fā)于青少年，惡性程度高[17]。多藥方案的新輔助化療和其他輔助治療改善了骨肉瘤患者的預(yù)后[18]。2018年版NCCN指南推薦的骨肉瘤一線化療方案有AP方案[阿霉素（ADM）＋順鉑]、MAP方案（大劑量甲氨蝶呤＋ADM＋順鉑）等[19]。ADM對骨惡性腫瘤有明顯療效，是骨惡性腫瘤化療藥物的基石之一[20]。《四肢骨肉瘤保肢治療指南》（2019年版）中指出新輔助化療的藥物可選擇蒽環(huán)類包括ADM、PLD、吡柔比星、表柔比星，鉑類包括順鉑、洛鉑，甲氨蝶呤及異環(huán)磷酰胺[21]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙。楊勇昆等[19]采用單中心回顧性研究方法對比PLD聯(lián)合化療與ADM聯(lián)合化療治療經(jīng)典型骨肉瘤患者的療效及安全性，兩藥在骨肉瘤中的化療效果相似，但PLD化療不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，尤其是以粒細(xì)胞減少為代表的血液學(xué)毒性明顯減輕，具有良好的應(yīng)用前景。目前PLD在諸多惡性腫瘤的治療領(lǐng)域中已替代多柔比星，并廣泛應(yīng)用，但PLD是否可代替多柔比星成為骨肉瘤治療的主要藥物尚無定論[18]。PLD用于骨惡性腫瘤的治療無有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級C），還需要進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)對照和多中心臨床研究證實。

本研究中共有48例（3.61%）軟組織肉瘤（STS）患者使用PLD。STS發(fā)病率低，手術(shù)為其主要的治療手段[22]?！盾浗M織肉瘤診治中國專家共識》（2015年版）中指出，STS一線化療方案推薦使用ADM 單藥75 mg·m－2，每3周為1周期，并且不推薦增加ADM的劑量或聯(lián)合除異環(huán)磷酰胺以外的其他藥物。PLD的不良反應(yīng)如血液毒性和心臟毒性均小于ADM，但與ADM相比，PLD治療STS的療效并無優(yōu)勢。對部分患有心臟基礎(chǔ)疾病而無法使用ADM或者使用ADM已達(dá)到最大累積劑量的晚期STS患者，一線使用PLD 的證據(jù)不足，但也有對于ADM化療失敗的患者使用PLD獲益的報告[23]。《肢體軟組織肉瘤臨床診療專家共識》（2014年版）中指出對于化療敏感的STS，患者進(jìn)行術(shù)前化療是否有效，文獻(xiàn)證據(jù)不一，僅有一部分患者可以從術(shù)前的化療中獲益，而部分的患者在術(shù)前化療時就已經(jīng)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。術(shù)前化療可選藥物包括吉西他濱、氮烯咪胺、PLD、長春瑞濱等；建議有術(shù)后化療適應(yīng)證的患者根據(jù)腫瘤病理類型選擇藥物，術(shù)后化療可選藥物包括吉西他濱、氮烯咪胺、PLD、替莫唑胺及長春瑞濱[24]。PLD用于STS的治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充足（有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據(jù)等級C），還需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心臨床研究證實。

3.2 不良反應(yīng)分析

與傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物相比，PLD可顯著降低心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等不良事件的發(fā)生率。有研究顯示在抗腫瘤治療中，PLD相比多柔比星療效提高50%以上，而其不良反應(yīng)不到后者的10%[25]。張松[26]通過對比PLD及傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在治療乳腺癌不良反應(yīng)發(fā)生率時發(fā)現(xiàn)，PLD在心臟功能損傷及骨髓抑制方面具有優(yōu)勢，在口腔黏膜炎、惡心嘔吐及肝功能損失方面效果相當(dāng)，在手足綜合征方面較普通蒽環(huán)類藥物發(fā)生率高。梁錦湄等[27]研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)蒽環(huán)類制劑相比，在治療肝癌、多發(fā)性骨髓瘤、晚期胃癌和非霍奇金淋巴瘤時，使用PLD治療的患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生顯著減少。本研究中PLD最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，脫發(fā)、口腔黏膜炎、手足綜合征等多為輕至中度可逆不良反應(yīng)，無心臟毒性不良反應(yīng)及患者無法耐受或治療相關(guān)性死亡不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)論

PLD因其療效確切不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，從1995年問世以來一直在抗腫瘤治療中發(fā)揮著強(qiáng)大的作用。本研究中有10種適應(yīng)證應(yīng)用PLD，均為超說明書用藥。其中HL、NHL、MM、卵巢癌、乳腺癌等超說明書用藥有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，屬于超說明書用藥中的合理用藥；而子宮肉瘤、子

宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、骨惡性腫瘤及軟組織肉瘤的超說明書用藥無有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，不推薦使用，只能夠在患者知情同意并且能夠明確患者獲益大于風(fēng)險的情況下謹(jǐn)慎使用，在保障患者的安全合理用藥的同時避免醫(yī)療糾紛的發(fā)生。