1例長春地辛聯(lián)合泊沙康唑致兒童嚴重周圍神經(jīng)毒性病例分析

張晶敏，楊琤琤，周玉冰*（.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 45005；.商丘市第一人民醫(yī)院藥學部，河南 商丘 47600）

長春地辛為半合成去乙酰長春酰胺，與細胞內微管蛋白結合，通過影響有絲分裂過程中微管的形成抑制腫瘤細胞的增殖。長春地辛不與血漿蛋白結合，廣泛分布于組織中，主要通過CYP3A酶系代謝。研究顯示長春地辛和長春新堿的抗腫瘤療效相當，但長春地辛的神經(jīng)毒性低于長春新堿[1-2]，因此，長春地辛是急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）的主要治療藥物之一。在ALL治療過程中，侵襲性真菌感染是其常見的并發(fā)癥。三唑類因其有效性和安全性在預防和治療侵襲性真菌感染中占據(jù)重要的地位[3-4]。長春堿類藥物和三唑類抗真菌藥物相互作用不容忽視，目前關于長春地辛與三唑類抗真菌藥物相互作用的報道極少。有研究顯示長春地辛與伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥物聯(lián)用可致神經(jīng)毒性增加[5-7]。作為第二代三唑類抗真菌藥物，泊沙康唑可通過抑制CYP3A4的代謝和P糖蛋白（P-gp）的轉運，引起長春堿類藥物濃度升高和在體內積累，增加不良反應的發(fā)生[8-9]。與長春地辛合用致神經(jīng)毒性的報道，尤其是關于兒童的十分罕見。本文報道了1例長春地辛聯(lián)合泊沙康唑致兒童不良反應的臨床特點和干預措施，供臨床參考。

1 病例摘要

患兒男，7歲10個月，體質量24.5 kg，身高131 cm，約2年前明確診斷為普通B型ALL，根據(jù)《兒童急性淋巴細胞白血病診療規(guī)范》（2018年版）開始按序化療。誘導化療采用VDLP方案（長春地辛＋柔紅霉素＋培門冬酶＋地塞米松），長春地辛的劑量為3 mg/（m2·次）。誘導治療緩解后6周進行早期強化，之后按序進行化療和休療，應用CAM（環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷＋6-巰基嘌呤）化療2個周期。休療期間患兒出現(xiàn)無明顯原因的發(fā)熱，經(jīng)治療后體溫、感染均得到控制，血常規(guī)恢復正常后排除化療禁忌證，進行緩解鞏固治療。之后按規(guī)律進行HDMTX＋CF方案（大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸鈣）化療及后續(xù)治療。2個半月前，患兒休療期間無明顯原因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5℃，當?shù)蒯t(yī)院檢查示C反應蛋白（CRP）90.2 mg·L－1↑，以“肺炎”收住院給予“頭孢哌酮舒巴坦、利福霉素”聯(lián)合治療后仍間斷發(fā)熱。來本院進一步治療，入院后檢查結果顯示白細胞（WBC）14.62×109·L－1↑，絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）11.36×109·L－1↑，CRP 25.84 mg·L－1↑，降鈣素原（PCT）0.22 ng·mL－1↑，GM 1.013 μg·L－1↑，G實驗正常。入院初期體溫高達40℃，伴有間斷性咳嗽，肺部濕啰音，給予萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合抗感染治療。入院第6日患兒仍間斷高熱，咳嗽加重，血培養(yǎng)5 d提示無細菌生長，T-spot陰性。胸部影像學表現(xiàn)雙肺見彌漫性云絮狀高密度影，中葉胸膜下見結節(jié)狀高密度影，CT結果示：雙肺間質性肺炎，雙肺多發(fā)結節(jié)，考慮炎癥病變。醫(yī)師結合臨床癥狀、影像學和微生物學檢查，不能排除真菌感染，經(jīng)驗性應用卡泊芬凈，頭孢哌酮舒巴坦升級為亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合進行治療，3周后患兒體溫、炎癥指標正常（CRP 0.77 mg·L－1，PCT 0.20 ng·mL－1，GM 0.72 μg·L－1，影像學復查提示雙肺透亮度可，紋理清晰，右肺中葉結節(jié)較之前變化不大?？紤]影像學未完全恢復，出院后規(guī)律服用泊沙康唑口服溶液120 mg（3 mL tid）。

患兒本次（即第19次）入院前4 d在本院日間治療中心應用長春地辛2.9 mg [3 mg/（m2·次）]進行化療后繼續(xù)休養(yǎng)。入院前2 d患兒出現(xiàn)舌前部疼痛，疼痛感不強烈，未給予處理。入院前1 d舌頭疼痛加劇，且逐漸遷延至咽喉部，口服美林混懸液鎮(zhèn)痛無效，并伴隨胳膊、膝關節(jié)和雙下肢疼痛、麻木感。次日因“舌前部疼痛2 d”為代主訴入院，入院診斷為ALL；舌神經(jīng)炎。

患兒7月29日入院當日，體格檢查體溫36.4℃、脈搏100次·min－1、呼吸18次·min－1、血壓114/85 mmHg，查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶等未見異常。醫(yī)師考慮患兒既往單獨使用長春地辛未出現(xiàn)該類神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，請臨床藥師會診分析。通過查閱病史和用藥史，臨床藥師考慮此次患兒出現(xiàn)明顯的舌頭疼痛和四肢疼痛、麻木感，可能是由于泊沙康唑和長春地辛的藥物相互作用使長春地辛的血藥濃度升高，引發(fā)的嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，建議暫停使用泊沙康唑，積極進行對癥處理，醫(yī)師采納建議。住院后給予甲鈷胺片0.25 mg po tid營養(yǎng)神經(jīng)，同時應用0.5%利多卡因溶液口腔敷用止痛。入院當晚，患兒疼痛不耐受，胳膊及雙下肢膝關節(jié)疼痛加劇，伴隨麻木感，無法正?；顒樱娌勘砬樵u分8分左右，考慮之前使用布洛芬疼痛未緩解，給予曲馬多50 mg im。入院第2日，患兒疼痛未緩解，面部表情評分仍達8分，給予曲馬多50 mg im，加用氟比洛芬凝膠貼膏40 mg qd和關節(jié)熱敷等處理，疼痛逐漸緩解。8月3日，患兒訴基本無舌頭、喉嚨、膝關節(jié)和四肢疼痛、麻木等癥狀，可自行活動。

住院后期患兒出現(xiàn)了骨髓抑制。8月2日入院第5日，WBC 從入院時的8.54×109·L－1降至1.07×109·L－1↓，ANC從入院時的6.23×109·L－1降至0.38×109·L－1↓，8月4日WBC和ANC分別為1.06×109·L－1↓和0.05×109·L－1↓，積極給予對癥處理，8月2日至8月5日給予重組人粒細胞刺激因子50 μg iv qd，8月6日WBC和ANC升至2.96×109·L－1↓和1.01×109·L－1↓。患兒出院前進行了骨髓涂片細胞學檢驗及外周血細胞形態(tài)和性質分析，目前處于急性淋巴細胞完全緩解骨髓象。患兒一般狀況良好，順利出院。出院后1周，患兒影像學復查提示右肺胸膜下小結節(jié)，患兒無不適狀況，結合泊沙康唑的用藥療程，醫(yī)師囑患兒停用泊沙康唑。9月27日患兒按規(guī)律化療住院，9月29日接受COAD方案（環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷＋長春地辛＋地塞米松）化療，長春地辛2.8 mg ivgtt，住院期間無不良反應發(fā)生，患兒于10月4日順利出院。臨床藥師跟蹤隨訪，至12月2日患兒院內化療結束，一般情況良好，無不良反應發(fā)生，患兒定期復查骨髓涂片及殘留。

2 分析與討論

2.1 藥物相互作用對藥物不良反應的影響及相關性分析

外周神經(jīng)毒性是長春堿類化療藥物的常見不良反應，雖然動物實驗和臨床回顧研究均顯示長春地辛的神經(jīng)毒性較長春新堿低[1-2]，但在臨床應用中仍應引起重視，尤其是存在藥物相互作用的情況下。長春堿類藥物的代謝已被證明是由CYP3A亞家族介導的，也是外排轉運體P-gp的底物。三唑類抗真菌藥物可通過CYP3A4抑制長春堿類藥物的代謝，導致過量的長春堿類藥物的暴露引起嚴重的不良反應[8，10-11]。臨床藥師仔細問診，該患兒既往單獨使用長春地辛無不良反應發(fā)生，此次聯(lián)用泊沙康唑，患兒出現(xiàn)了舌頭疼痛和四肢疼痛、麻木感。臨床藥師分析是由于中泊沙康唑抑制CYP3A4的活性和P-gp的轉運，使長春地辛的血藥濃度升高，進而引發(fā)嚴重的周圍神經(jīng)毒性和骨髓抑制，導致其住院和個人日常生活活動受限。根據(jù)常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版，該患兒的嚴重程度達到了3級。經(jīng)過停藥及對癥處理后，患兒癥狀得到改善。采用諾氏（Naranjo）評估量表[12]進行因果關系評價，患兒的情況與長春地辛相關性評分6分（很可能），具體評分見表1。

表1 藥物相互作用致患兒致兒童嚴重周圍神經(jīng)毒性的Naranjo評估量表

2.2 藥物相互作用致長春堿類不良反應的臨床特點

Moriyama等[8]報道長春新堿與三唑類抗真菌藥物合用后的主要不良反應類型有胃腸道毒性31例（66%），周圍神經(jīng)病變28例（59.6%），電解質異常21例（44.7%），自主神經(jīng)病變18例（38.3%），癲癇發(fā)作11例（23.4%）。該報道中長春新堿與泊沙康唑發(fā)生不良反應的好轉的臨床觀察時間中位數(shù)為13.5 d（范圍12～15）。Eiden等[13]報道了1例9歲ALL女孩聯(lián)合使用長春新堿和泊沙康唑治療時出現(xiàn)嚴重的周圍神經(jīng)病變、腹部痙攣和便秘的癥狀后出現(xiàn)意識水平波動，并發(fā)癲癇。停用泊沙康唑后，治療7 d癥狀好轉。查閱文獻，目前僅有少數(shù)病例報道長春地辛與三唑類抗真菌藥物同時使用引起神經(jīng)毒性反應。Chen等[5]和范煒斌等[6]分別報道了成人ALL患者長春地辛聯(lián)用伊曲康唑后出現(xiàn)神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、痙攣和麻痹性腸梗阻。劉斐燁等[7]報道了1例ALL患兒長春地辛聯(lián)用伏立康唑出現(xiàn)嚴重神經(jīng)毒性反應，表現(xiàn)為頭痛和牙齦腫痛明顯。曾媛媛等[14]報道1名12歲ALL患兒聯(lián)合使用長春地辛與泊沙康唑后出現(xiàn)舌尖麻木、高血壓、抽搐等癥狀，經(jīng)過24 d治療后患兒好轉出院。本病例中患兒主要表現(xiàn)為舌頭和咽喉疼痛，以及四肢疼痛、麻木感，與該上述文獻身體部位、臨床特點以及處理措施不同，在經(jīng)過9 d的對癥處理后順利出院。

2.3 對長春堿類化療藥物與三唑類抗真菌藥物的聯(lián)合使用的建議

鑒于患兒目前神經(jīng)系統(tǒng)不良反應已好轉，且近期不再接受長春地辛化療，神經(jīng)毒性隨著長春地辛的代謝而緩解，臨床藥師建議可結合患兒肺部影像學特征出院后繼續(xù)給予泊沙康唑口服溶液3 mL tid。當再次接受長春地辛化療時避免應用泊沙康唑等三唑類抗真菌藥物，在開始化療前結合患兒的情況暫停用藥或換用其他種類抗真菌藥物，另外加用甲鈷胺片預防神經(jīng)系統(tǒng)毒性并密切觀察。

長春堿類化療藥物通常引起濃度依賴性感覺神經(jīng)病變，特別是在兒童和青少年中，可能導致長期的、殘留的神經(jīng)病理性和后期的影響[15]。一項回顧性分析研究顯示長春新堿誘導的周圍神經(jīng)?。╒CR-induced peripheral neuropathy，VIPN）可影響12%～78%的兒科患者[16]，是一個普遍又嚴重的問題，當與三唑類抗真菌藥物合用時這種不良反應會進一步增加[5]。面對這種聯(lián)合用藥問題，有以下方向可供參考：

① 在長春堿類藥物化療期間，根據(jù)患兒的情況暫停三唑類抗真菌藥物，或者換用其他不影響CYP3A4酶代謝的藥物如卡泊芬凈、兩性霉素B等。另外由于氟康唑對CYP3A4的影響弱且不作用于P-gp，針對假絲酵母菌治療時可以優(yōu)先考慮氟康唑[8，12]。有報道顯示在加用長春新堿化療前2 d至用藥后1 d停用泊沙康唑，監(jiān)測泊沙康唑濃度從＞2 mg·L－1下降到＜0.5 mg·L－1，之后繼續(xù)應用泊沙康唑，患兒未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應[17]。

② 當無法替代和調整藥物時，長春堿類藥物優(yōu)選靜脈滴注給藥。一項長春新堿給藥時間對人群藥代動力學影響的研究顯示，與1 h靜脈滴注長春新堿相比，靜脈推注組間室清除率（IC-CI）、外周室容積和Cmax顯著較高[18]。較高的IC-CI與VIPN發(fā)生顯著相關。后期該團隊在兒童腫瘤患者中進行了隨機對照試驗驗證，結果顯示長春新堿 1 h靜脈滴注與靜脈推注相比，并不會導致VIPN減少[19]。然而，與靜脈推注相比，當三唑類藥物與長春新堿同時使用時，1 h靜脈滴注導致的VIPN較輕。兩項研究均采用了較為敏感的工具CTCAE和ped-mTNS（pediatric modified Total Neuropathy Score）來前瞻性地評估VIPN，尤其是ped-mTNS被認為是評估兒童VIPN更敏感的工具[20]。因此，與之前的研究相比[21]，上述兩項研究可能發(fā)現(xiàn)了更細微的VIPN癥狀，從而能夠找到IC-CI和VIPN之間的關聯(lián)。這可能提示，當兩者無法避免合用時，可以擇優(yōu)選用靜滴脈注長春堿類藥物。但對于長春地辛仍需要完善群體藥代動力學的研究內容以評估其不良反應的發(fā)生情況。同時臨床醫(yī)師和藥師可以結合pedmTNS和TNS-PV等更適合兒童的評估工具，實現(xiàn)對神經(jīng)毒性的早期和全面識別，從而更早地進行處理，以減輕后期帶來的影響。

③ 服用維生素B12進行預防。2020 ESMO/EONS/EANO臨床實踐指南中[22]，對于紫杉烷類、奧沙利鉑和長春新堿誘導的外周神經(jīng)病變給予維生素B進行預防，推薦意見為ⅡD。這可能需要臨床醫(yī)師結合患者既往化療后的反應給予維生素B預防使用。

④ 長春堿類藥物減量的不確定性。基于目前的研究資料，關于這種潛在藥物相互作用沒有循證指南，也沒有明確的長春堿類化療藥物減量標準。更重要的是患兒沒有根據(jù)療程接受足量藥物治療是否會導致治療失敗也不明確。因此對長春堿類藥物進行減量處理存在不確定性。臨床醫(yī)師和藥師可以根據(jù)兩者的藥物相互作用開展相關的研究，以達到安全有效的治療效果。

3 總結

本病例中患兒經(jīng)歷了長春地辛和泊沙康唑的藥物相互作用導致的嚴重神經(jīng)毒性反應，在臨床藥師的分析和建議下，停用泊沙康唑，同時給予對癥治療，癥狀改善后出院。長春堿類藥物和三唑類抗真菌藥物相互作用導致的神經(jīng)毒性反應越來越普遍，但小兒血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中侵襲性真菌感染的發(fā)生率仍在穩(wěn)步上升，考慮到長春新堿和長春地辛的使用的必要性，選擇最合適的抗真菌治療和預防的困境仍然存在。臨床醫(yī)師在關注惡性血液病患者時，要對此類藥物相互作用給予足夠的重視，同時對患者密切監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)早期的神經(jīng)毒性癥狀。藥師在參與臨床實踐工作中應發(fā)揮自己的專業(yè)知識，充分認識藥物相互作用的危險性，及時干預，并提醒醫(yī)師注意此類相互作用，同時為合用患者做好藥學監(jiān)護。