厚樸酚的藥理作用研究現(xiàn)狀

賈音，任晨曦，夏悠楠，王丹

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院慢性病研究中心，遼寧大連 116622）

厚樸為木蘭科厚樸屬落葉喬木，味辛，性溫，具有溫中益氣，消痰下氣等功效，常用于治療濕阻中焦、胃腸氣滯、痰飲喘咳等病癥，也可治中風(fēng)、傷寒頭疼；亦能消寒熱、止心悸。厚樸酚是厚樸的主要活性成分之一，通常為白色或棕褐色粉末，具有抗炎抗氧化[1-4]、抗菌消毒[5-6]、除濕平喘、松弛肌肉以及中樞抑制等功效，臨床多用于抗腫瘤，保護(hù)肝臟，治療腸胃疾病，抑制細(xì)菌輔助創(chuàng)面愈合，預(yù)防治療心腦血管疾病，治療神經(jīng)退行性疾病以及增強(qiáng)機(jī)體免疫能力等[7-11]。本文以厚樸酚的藥理作用為基礎(chǔ)，對(duì)近幾年厚樸酚相關(guān)研究及機(jī)制進(jìn)行概述，以期為進(jìn)一步的研究提供幫助。

1 厚樸酚的抗炎抗氧化作用

1.1 抗炎作用

炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵御病理入侵，抗?fàn)幹卵滓蜃拥恼{(diào)節(jié)過程。厚樸酚調(diào)控炎癥反應(yīng)主要是通過抑制炎性因子的產(chǎn)生并促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。

目前的研究表明，厚樸酚主要是通過影響核內(nèi)核因子κB（NF-κB）調(diào)控促炎基因的表達(dá)、抑制NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體等途徑發(fā)揮抗炎作用。ZHANG 等[1]用豬鏈球菌刺激RAW264.7 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8 等因子含量增高，Toll 樣受體2（TLR2）、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38MAPK）、磷酸化c-Jun氨基末端激酶（p-JNK）、磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（p-ERK）、磷酸化的抑制因子κB（p-IκB）、p-NF-κB 表達(dá)升高，給予厚樸酚治療減少了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且抑制TLR2/MAPK/NF-κB 通路的激活。LIU 等[2]發(fā)現(xiàn)，在酒精性肝硬化模型小鼠的肝臟中，炎性因子升高，NLRP3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）、凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）活性升高，厚樸酚治療可抑制這些蛋白的表達(dá)，降低炎性因子水平，緩解炎癥反應(yīng)。

1.2 抗氧化作用

厚樸酚具有顯著的抗氧化能力，能夠抑制氧化應(yīng)激過程所產(chǎn)生的各種中間產(chǎn)物，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化與抗氧化的內(nèi)在平衡，維持機(jī)體各種器官的正常運(yùn)作。

核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）是控制氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，激活能夠促進(jìn)血紅素氧合酶1（HO-1）、血清醌氧化還原酶1（NQO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，抑制氧化應(yīng)激。BIBI 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)性自傷免疫性腦脊髓炎模型小鼠的大腦與脊髓中，丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）等物質(zhì)含量明顯升高，而抗氧化劑還原型谷胱甘肽（GSH）和SOD 水平顯著降低，Nrf2 含量降低，厚樸酚治療后，Nrf2 及抗氧化物質(zhì)明顯升高，氧化標(biāo)志蛋白及氧化劑明顯降低。LIU 等[2]的研究顯示，厚樸酚治療扭轉(zhuǎn)了急性酒精性肝損傷模型中氧化物質(zhì)的高表達(dá)，促進(jìn)蛋白激酶B（Akt）與磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）的磷酸化，增強(qiáng)了對(duì)Nrf2 與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的激活，增加HO-1 蛋白及抗氧化酶的含量，抑制氧化應(yīng)激。以上研究結(jié)果表明厚樸酚通過激活Nrf2，促進(jìn)抗氧化系統(tǒng)的啟動(dòng)與增強(qiáng)，抑制氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激的危害。

2 厚樸酚的抗癌作用

厚樸酚的抗癌作用主要是通過調(diào)控癌細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，抑制遷移和侵襲等途徑進(jìn)行的。厚樸酚抗癌的機(jī)制多與MAPK、NF-κB、轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控相關(guān)。

MAPK 信號(hào)通路參與細(xì)胞的生長(zhǎng)凋亡。研究表明厚樸酚可以通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞中MAPK 信號(hào)通路的激活，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。厚樸酚作用的多種癌細(xì)胞中均有JNK、p38 的磷酸化增強(qiáng)，活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cleaved caspase-3）、cleaved capsese-9 和促細(xì)胞凋亡因子（Bax）蛋白表達(dá)增加，抑制性凋亡因子（Bcl-2）蛋白表達(dá)降低，基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）等轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)減少[4-5]。

NF-κB、STAT3參與厚樸酚對(duì)癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。SU 等[6]用厚樸酚作用結(jié)腸癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的侵襲能力降低，蛋白激酶Cδ（PKCδ）、NF-κB 的磷酸化減弱，髓細(xì)胞白血病1（MCL-1）、凋亡抑制蛋白（c-FLIP）、X 連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、MMP-2、MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及u-PA等蛋白的表達(dá)降低，凋亡蛋白cleaved Caspase-3/9/8的表達(dá)。YUEH 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚觸發(fā)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Fas、Fas-L，死亡受體DR4、DR5 的啟動(dòng)，促進(jìn)內(nèi)外凋亡途徑蛋白的表達(dá)，同時(shí)抑制PKCδ 的磷酸化與STAT3 核易位，進(jìn)而使癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲能力降低。

轉(zhuǎn)生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）TGF-β 在腫瘤的發(fā)展中，影響腫瘤的增殖、遷移和侵襲。CHEI 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚作用人結(jié)腸癌細(xì)胞，能夠促進(jìn)上皮標(biāo)志物E-鈣粘蛋白，緊密連接蛋白1（ZO-1）和結(jié)腸組織中密封蛋白1（Claudin1）的表達(dá)，抑制間充質(zhì)標(biāo)志物N-鈣粘蛋白，TWIST1，Slug 和Snail 的表達(dá)，TGF-β 途徑的ERK，糖原合成酶激酶3（GSK3β）和Smad 的磷酸化水平降低。以上研究結(jié)果表明厚樸酚可以通過抑制TGF-β 途徑的信號(hào)傳導(dǎo)與上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)化抑制癌細(xì)胞體內(nèi)外的增殖、遷移和侵襲。

3 厚樸酚的抑菌作用

厚樸酚具有明顯的抑菌能力，對(duì)革蘭氏陰陽性菌、抗酸性菌以及部分真菌均有良好且穩(wěn)定的抑制作用，可以通過各種途徑破壞細(xì)菌或真菌的結(jié)構(gòu)、抑制生物活動(dòng)來達(dá)到抑菌作用。王玉帛等[9]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可以通過抑制變形鏈球菌生物膜中毒力因子的表達(dá)、凝固細(xì)菌蛋白、破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。此外，厚樸酚也可以抑制真菌的活性。例如，WANG 等[10]研究表明，厚樸酚通過下調(diào)MAPK 信號(hào)通路并抑制氧化應(yīng)激，改變霉菌的形態(tài)，抑制真菌毒素相關(guān)基因的表達(dá)，最終抑制真菌的生長(zhǎng)以及霉菌毒素的產(chǎn)生。綜上，厚樸酚可以通過干擾細(xì)菌或真菌的生長(zhǎng)，抑制毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，降低細(xì)菌或真菌的致病力，實(shí)現(xiàn)其抑菌作用。厚樸酚的抑菌作用對(duì)于創(chuàng)面?zhèn)诘挠暇哂兄匾饬x，且抑菌已日常化，可以廣泛應(yīng)用于日常生活，增強(qiáng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)。

4 厚樸酚的心臟保護(hù)作用

厚樸酚具有心臟保護(hù)作用，目前有關(guān)厚樸酚對(duì)心臟作用的研究主要集中于其對(duì)心肌纖維化的抑制與改善方面。

FU 等[11]研究顯示，厚樸酚通過抑制Janus 激酶2（JAK2）和STAT3 磷酸化，降低心房利鈉肽（ANP）、B 型腦鈉肽（BNP）以及膠原蛋白I、III 及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，緩解缺氧造成的H9c2 細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞的增大，預(yù)防心肌肥大和纖維化。WANG 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌纖維化模型大鼠中，給予厚樸酚能夠促進(jìn)TGF-β1 的表達(dá)及Smad2/3 的磷酸化，使膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)及MAD 含量降低，SOD、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶含量升高。以上研究表明厚樸酚通過抑制纖維細(xì)胞的增殖、減少膠原蛋白的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激改善了心肌纖維化，維護(hù)心臟健康。

5 厚樸酚的腸道保護(hù)作用

厚樸常作為治療消化系統(tǒng)疾病的一種中藥，現(xiàn)多用于治療慢性腸炎、胃炎、胃潰瘍等。厚樸酚主要是通過抗炎、抑制腸上皮細(xì)胞凋亡等途徑減輕腸黏膜損傷，保護(hù)腸道。

DENG 等[13]用大腸桿菌（ETEC）誘導(dǎo)腹瀉小鼠模型，給予厚樸酚治療后，發(fā)現(xiàn)NO、二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸（DLA）的濃度降低，γ 干擾素（IFN-γ）和IL-10 的mRNA 表達(dá)降低，抑制了腸上皮細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)了絨毛高度和隱窩深度，降低了杯狀細(xì)胞數(shù)量和絨毛高度與隱窩深度之比。SHEN 等[14]用右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)厚樸酚通過調(diào)節(jié)NF-κB 和PPAR-γ 途徑抑制TNF-α、IL-1β和IL-12 的表達(dá)，增強(qiáng)了小鼠結(jié)腸組織中ZO-1 和閉合蛋白（Occludin）的表達(dá)。綜上可知，厚樸酚對(duì)于腸道的保護(hù)作用是通過抑制腸道炎癥，保護(hù)腸上皮細(xì)胞，修復(fù)維持腸黏膜屏障功能實(shí)現(xiàn)的。厚樸酚能夠增加腸道的抵抗力，調(diào)節(jié)腸道菌群，相對(duì)于其他具有腸道損傷副作用的藥物，厚樸酚充分展現(xiàn)了其藥用優(yōu)勢(shì)。

6 厚樸酚的神經(jīng)保護(hù)作用

厚樸酚是一種有效的神經(jīng)保護(hù)藥劑，能夠減緩并逆轉(zhuǎn)多種原因所造成的神經(jīng)損害。大量的研究表明，厚樸酚的抗炎、抗氧化、神經(jīng)抑制等作用在神經(jīng)退行性疾病治療中具有良好的作用效果。

6.1 厚樸酚對(duì)阿爾茲海默癥的神經(jīng)保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可通過抑制神經(jīng)元凋亡、增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用、抑制氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥等改善阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，AD）的發(fā)展。在腦胰島素抵抗的AD 小鼠模型中，厚樸酚通過上調(diào)miR-200，抑制TNF-α、IL-6、C 反應(yīng)蛋白（CPR）等炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)自由基的清除、提高抗氧化分子的產(chǎn)生，從而減輕神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激[15]。ZHU 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚通過上調(diào)抗AD 進(jìn)展的關(guān)鍵生物標(biāo)志物乙酰膽堿M1 型受體（CHRM1），促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（Camp）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）通路的激活，減弱Aβ 誘導(dǎo)所致的細(xì)胞活力的抑制以及Tau 過度磷酸化和神經(jīng)元凋亡。XIA 等[17]研究顯示厚樸酚通過激活PPAR-γ，促進(jìn)其靶基因的表達(dá)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)載脂蛋白E（APOE）的表達(dá)，促進(jìn)其對(duì)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬與降解。以上研究結(jié)果表明，厚樸酚可以通過抑制神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激，減輕神經(jīng)元損傷與凋亡，并通過增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力，減少Aβ 的積累及Tau蛋白的過度磷酸化，改變疾病的進(jìn)程。

6.2 厚樸酚對(duì)腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用

腦出血、缺血以及血腦屏障通透性的改變是腦卒中的重要原因。LIU 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可以抑制LPS 所誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放的NO、TNF-α以及NF-κB p65 的表達(dá)，降低氧和葡萄糖剝奪-再灌注所造成的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)水平的升高，改善血腦屏障的高通透性，從而對(duì)腦缺血再灌注所造成的神經(jīng)損傷起到保護(hù)作用。ZHOU 等[19]將厚樸酚作用于大鼠腦出血（ICH）模型，發(fā)現(xiàn)其可以減少星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，恢復(fù)血腦屏障，減少腦積水的含量，減輕神經(jīng)功能的損傷。綜上，血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的完整對(duì)于維持腦內(nèi)環(huán)境具有重要作用。外來刺激會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞活化，促炎因子大量增加，破壞血腦屏障，腦組織損傷，厚樸酚可通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥因子的釋放從而維持血腦屏障的完整與功能，減少神經(jīng)損害。

6.3 厚樸酚對(duì)癲癇的神經(jīng)保護(hù)作用

目前厚樸酚對(duì)癲癇的保護(hù)作用，主要是通過降低癲癇發(fā)作的敏感性，減少神經(jīng)元的凋亡與損傷，延緩并減少癲癇的發(fā)作。VEGA-GARCíA 等[20]通過放電后閾值評(píng)估與腦電圖分析發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可以有效防止海人酸誘導(dǎo)的大鼠癲癇樣活動(dòng)，延遲肌肉陣發(fā)性抽搐和全身性陣攣的發(fā)作時(shí)間，降低癲癇的發(fā)作等級(jí)與長(zhǎng)期興奮性。LI 等[21]評(píng)估厚樸酚的作用效果發(fā)現(xiàn)，在戊四氮（PTZ）與乙基酮（EKP）誘導(dǎo)的小鼠以及斑馬魚癲癇模型中，厚樸酚呈劑量依賴性，能有效地抑制癲癇模型中異常的活動(dòng)與腦放電，表現(xiàn)出有效的行為學(xué)和電生理學(xué)抗癲癇活性。

研究發(fā)現(xiàn)，在PTZ 誘導(dǎo)的大鼠癲癇模型中，厚樸酚治療后，海馬組織中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）表達(dá)水平升高，bax 的表達(dá)降低，海馬區(qū)神經(jīng)元損傷減弱[22-23]，表明厚樸酚能夠減少神經(jīng)元凋亡。以上研究表明，厚樸酚可以通過肌肉松弛、神經(jīng)抑制等改變癲癇樣活動(dòng)，并能夠通過促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生，抑制凋亡蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)元的過度死亡，緩解癲癇發(fā)作。

7 結(jié)語

厚樸酚可以調(diào)控炎癥及氧化與抗氧化系統(tǒng)，維持機(jī)體代謝平衡，調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖，抑制細(xì)菌增殖，充分展示了其對(duì)腸道與心臟的保護(hù)作用，及其對(duì)AD、腦出血、癲癇等神經(jīng)退行性疾病的改善作用。此外，厚樸酚在免疫疾病、抗衰老、糖代謝，腎臟疾病中也有應(yīng)用。厚樸酚的聯(lián)合用藥是對(duì)其進(jìn)一步開發(fā)利用的研究方向，研究過程中要注意解決厚樸酚脂溶性大，難給藥以及吸收效率低等問題，以充分發(fā)揮其價(jià)值。