智能印跡聚合物及其外場(chǎng)強(qiáng)化的識(shí)別機(jī)制研究進(jìn)展

卞維柏，陳一帆，潘建明

（1 常州工學(xué)院光電工程學(xué)院，江蘇 常州 213032；2 江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；3 江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司，江蘇 常州 213022）

利用一些天然化合物或合成化合物模擬生物體系進(jìn)行分子識(shí)別研究，利用這種分子印跡技術(shù)合成的具有特異性識(shí)別和選擇性吸附的聚合物稱為分子印跡聚合物（MIP）[1-2]。分子印跡聚合物（MIP）是在聚合物結(jié)構(gòu)上具有與模板分子在大小和形狀上互補(bǔ)的特異性位點(diǎn)，具有對(duì)模板分子“記憶”效應(yīng)的一類材料[1-4]。印跡聚合物還具有穩(wěn)定性高、易于制備、可定制識(shí)別、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，因此基于不同目標(biāo)物及不同應(yīng)用領(lǐng)域，印跡聚合物材料的開發(fā)制備成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一[5-6]。例如，在吸附分離領(lǐng)域，針對(duì)大分子目標(biāo)物及無(wú)機(jī)金屬離子的分離富集，許多分子/離子印跡聚合物吸附材料得到開發(fā)制備并用于對(duì)特定目標(biāo)物精準(zhǔn)識(shí)別吸附與分離富集[7-8]。在檢測(cè)領(lǐng)域，一些具有特定識(shí)別位點(diǎn)的印跡聚合物能夠精確識(shí)別到低濃度的目標(biāo)物[9]。因此，基于印跡聚合物對(duì)目標(biāo)物的特異性識(shí)別功能，分子印跡技術(shù)在吸附分離、固相萃取、類酶催化、檢測(cè)、藥物傳遞等相關(guān)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注[7-8,10-13]。

常規(guī)分子印跡聚合物在交聯(lián)聚合過(guò)程中能夠在高度交聯(lián)聚合物中為特定模板目標(biāo)量身定制特異性識(shí)別結(jié)合位點(diǎn)，較高的交聯(lián)度使得印跡聚合物一般具有一定的剛性結(jié)構(gòu)以維持印跡空腔的形狀與尺寸穩(wěn)定，保證對(duì)目標(biāo)物的精準(zhǔn)識(shí)別結(jié)合[14]，如圖1所示。同時(shí)，通過(guò)交聯(lián)聚合反應(yīng)獲得的剛性結(jié)構(gòu)還可以維持聚合物材料整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。然而，較高的交聯(lián)度使得印跡聚合物中的模板分子傳質(zhì)較慢，模板分子在分離純化過(guò)程中解吸率、選擇性和重復(fù)使用性難以平衡，進(jìn)而限制了其在產(chǎn)業(yè)化實(shí)際分離中的應(yīng)用[15-17]。為了提高模板分子的傳質(zhì)效率、強(qiáng)化分子印跡聚合物的選擇性吸附性能，一些印跡聚合物的制備往往還與一些微納載體材料相結(jié)合，形成一些具有特定形態(tài)結(jié)構(gòu)的復(fù)合型印跡聚合物吸附材料。比如，有一些研究工作把印跡聚合物與二氧化硅、埃洛石等載體顆粒相結(jié)合，制備出具有高比表面積識(shí)別位點(diǎn)的印跡聚合物復(fù)合吸附材料，進(jìn)而提高吸附容量、強(qiáng)化對(duì)目標(biāo)物的識(shí)別吸附分離[18-20]。然而，這些常規(guī)印跡聚合物礙于其剛性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能單體本身的材料特性，暫無(wú)法對(duì)目標(biāo)物的識(shí)別與釋放過(guò)程進(jìn)行智能調(diào)控，特別是這種常規(guī)印跡聚合物在藥物傳遞、生物傳感、可控催化等特殊領(lǐng)域的應(yīng)用存在著較大的局限性。

圖1 分子印跡聚合物（MIPs）常規(guī)制備過(guò)程[14]

印跡聚合物中的功能單體一般通過(guò)共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵、金屬配位與模板物相互作用，再結(jié)合聚合物去除模板物后形成的特定剛性形態(tài)結(jié)構(gòu)對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行識(shí)別捕獲[21-22]。然而，高度交聯(lián)的印跡聚合物很難通過(guò)改變結(jié)合位點(diǎn)來(lái)調(diào)控結(jié)合力，這是常規(guī)分子印跡技術(shù)的一個(gè)重大技術(shù)缺陷[23-24]。為了解決這個(gè)問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物在外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中可逆切換結(jié)合或釋放，具有柔性結(jié)合位點(diǎn)的新型智能印跡聚合物材料引起廣泛的關(guān)注。對(duì)于具有柔性結(jié)合位點(diǎn)的智能印跡聚合物，其交聯(lián)度一般不能過(guò)高以保證一定的結(jié)構(gòu)柔性。因此，其在外部環(huán)境因子刺激下印跡位點(diǎn)形構(gòu)發(fā)生可逆變化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物的可逆識(shí)別捕獲及釋放。從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，這種可控識(shí)別和釋放行為需要對(duì)印跡位點(diǎn)與目標(biāo)物的親和力進(jìn)行有效調(diào)控，具體來(lái)說(shuō)通過(guò)改變位點(diǎn)與目標(biāo)物間親和力大小解決常規(guī)分子印跡技術(shù)缺陷。在具體制備過(guò)程中，分子印跡技術(shù)可與一些智能材料單體相融合，制備出具有對(duì)環(huán)境刺激而響應(yīng)的自控制“智能”能力的新型智能印跡聚合物。比如，最常見的溫敏型印跡聚合物能夠響應(yīng)溫度的變化，通過(guò)溫度體積相變行為發(fā)生可逆的收縮和溶脹，使得識(shí)別位點(diǎn)的空間形態(tài)發(fā)生可逆改變，進(jìn)而使印跡空腔結(jié)合模板物的親和力發(fā)生改變[25-27]。這種把分子印跡技術(shù)與溫敏材料融合制備的溫敏型印跡聚合物在藥物傳遞釋放等生物醫(yī)藥領(lǐng)域存在重大的應(yīng)用價(jià)值。光敏型印跡聚合物可以通過(guò)光調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)印跡聚合物中光敏基團(tuán)結(jié)構(gòu)的異構(gòu)化，進(jìn)而改變受體結(jié)合位點(diǎn)的幾何形狀和空間排列，實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)對(duì)模板分子的結(jié)合力調(diào)控[28-30]。總而言之，智能印跡聚合物在制備過(guò)程中化學(xué)耦合響應(yīng)功能材料單體，借助外場(chǎng)環(huán)境刺激響應(yīng)因子調(diào)控識(shí)別位點(diǎn)對(duì)目標(biāo)物的親和力大小，進(jìn)而在外場(chǎng)強(qiáng)化條件下實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物的可控識(shí)別和釋放。本文以具有不同響應(yīng)功能的智能印跡聚合物為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)這些智能印跡聚合物在外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中的響應(yīng)與識(shí)別機(jī)制分別進(jìn)行分析，還對(duì)這些智能印跡聚合物做了分析比較，并綜述了近些年來(lái)這些智能印跡聚合物在不同應(yīng)用領(lǐng)域中相關(guān)研究工作進(jìn)展。

智能印跡聚合物材料在外場(chǎng)環(huán)境發(fā)生微小變動(dòng)時(shí)，其物理性能或化學(xué)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生較顯著變化，進(jìn)而影響印跡位穴形態(tài)結(jié)構(gòu)并改變對(duì)目標(biāo)物的親和力大小，宏觀表現(xiàn)為對(duì)外部刺激發(fā)生應(yīng)對(duì)反應(yīng)并對(duì)目標(biāo)物特異性識(shí)別結(jié)合或釋放的一類聚合物材料。常見的智能印跡聚合物材料響應(yīng)誘導(dǎo)因素主要包括磁場(chǎng)、pH、溫度、光、糖濃度、蛋白等[31-35]。因此，智能印跡聚合物主要可對(duì)應(yīng)分為磁響應(yīng)印跡聚合物、熱響應(yīng)印跡聚合物、光響應(yīng)印跡聚合物、pH響應(yīng)印跡聚合物、生物大分子響應(yīng)印跡聚合物等，以及一些磁/熱、磁/pH、磁/光等雙重功能響應(yīng)印跡聚合物材料。

1 磁響應(yīng)印跡聚合物

單純的磁響應(yīng)印跡聚合物是一類較為簡(jiǎn)單的印跡聚合物材料，其制備思路主要是把分子印跡技術(shù)與磁分離技術(shù)相結(jié)合，實(shí)際常見為在印跡聚合物制備過(guò)程中以磁性物質(zhì)為載體制備成具有核殼結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的復(fù)合型聚合物材料。這種印跡聚合物材料回收不需要繁瑣的過(guò)濾和離心過(guò)程，通過(guò)外部磁場(chǎng)調(diào)控強(qiáng)化就可以對(duì)各種目標(biāo)物進(jìn)行可控的再結(jié)合和磁分離，常用于吸附分離純化領(lǐng)域。

比如，Zhang 等[36]以Fe3O4顆粒為載體、3-(2-氨基乙胺)丙基三甲氧基硅烷（AAPTS）為功能單體、四乙基硅酸鹽（TEOS）作為交聯(lián)劑、Pb(Ⅱ)離子作為模板，在堿性條件下聚合后脫除Pb(Ⅱ)離子模板制備成對(duì)Pb(Ⅱ)離子具有識(shí)別吸附功能的Fe3O4@SiO2@ⅡP離子印跡聚合物材料，如圖2。該印跡聚合物的識(shí)別機(jī)制為AAPTS 功能單體中的伯氨、叔氨基團(tuán)與鉛離子相互作用并結(jié)合二氧化硅形成的剛性位穴結(jié)構(gòu)，特異性地識(shí)別捕獲Pb(Ⅱ)離子。吸附實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)e3O4@SiO2@ⅡP 離子印跡聚合物對(duì)Pb(Ⅱ)離子的最大吸附容量為19.61mg/g，在Pb(Ⅱ)/Cu(Ⅱ)、Pb(Ⅱ)/Zn(Ⅱ)、Pb(Ⅱ)/Cd(Ⅱ)和Pb(Ⅱ)/Hg(Ⅱ)的二元溶液體系中，印跡聚合物對(duì)Pb(Ⅱ)離子的選擇性系數(shù)分別為7.41、6.76、3.75和6.39。除了對(duì)金屬離子的吸附分離外，印跡聚合物還用于對(duì)大分子物質(zhì)進(jìn)行識(shí)別吸附。比如，Luo等[37]把分子印跡技術(shù)與磁分離技術(shù)相結(jié)合，以Fe3O4顆粒為載體、親水性1-(α-甲基丙烯酸酯)-3-甲基咪唑溴銨為功能單體、聚乙二醇為聚合物材料基體，利用反乳化-懸浮聚合法制備了一種新型親水性磁性分子印跡聚合物，用于去除水環(huán)境中的水溶性酸性染料污染物，如圖3所示。該印跡聚合物的識(shí)別機(jī)制主要概括為1-(α-甲基丙烯酸酯)-3-甲基咪唑溴銨功能單體中甲基咪唑溴銨部分帶正電荷，而常見的水溶性酸性染料中因含磺酸基團(tuán)而具有較高的電負(fù)性，兩者易發(fā)生靜電吸引作用，并結(jié)合聚乙二醇聚合物表面模板位穴的選擇性，實(shí)現(xiàn)選擇性吸附。由于該印跡聚合物采用親水性的功能單體，其與水溶液中的污染物較易接觸，相比其他疏水性的功能單體制備印跡聚合物，該親水性磁性分子印跡聚合物對(duì)酸性染料的吸附容量最高。除了單一模板磁性印跡聚合物外，目前也有不少研究工作對(duì)多模板磁性印跡聚合物的制備進(jìn)行了探究，多模板磁性印跡聚合物能夠同時(shí)對(duì)不同目標(biāo)進(jìn)行識(shí)別捕獲，其識(shí)別機(jī)制與單模板磁性印跡聚合物識(shí)別機(jī)制類似，這些研究工作大大豐富了印跡聚合物材料體系[38-39]。此外，磁性印跡聚合物材料為了防止漏磁現(xiàn)象并維持特定的印跡位穴形態(tài)結(jié)構(gòu)對(duì)外殼聚合物的交聯(lián)度，一般要求較高，較高的交聯(lián)度對(duì)模板物的再結(jié)合與洗脫存在一定的限制。綜合來(lái)看，雖然磁性印跡聚合物的磁響應(yīng)特性在材料回收分離方面具有巨大技術(shù)優(yōu)勢(shì)，但是吸附后目標(biāo)物的釋放仍需采用復(fù)雜的溶液洗脫工藝，這就為印跡聚合物的實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)不便。因此，實(shí)現(xiàn)印跡聚合物對(duì)目標(biāo)物的可控識(shí)別或釋放，即印跡聚合物更“智能化”是進(jìn)一步擴(kuò)展印跡聚合物應(yīng)用領(lǐng)域的重要研究方向。

圖2 Fe3O4@SiO2@ⅡP離子印跡聚合物的制備過(guò)程[36]

圖3 親水性磁性分子印跡聚合物的制備過(guò)程及其外加磁場(chǎng)去除水溶性酸性染料的應(yīng)用[37]

2 熱響應(yīng)印跡聚合物

一般情況下，溫度是最容易通過(guò)外場(chǎng)調(diào)節(jié)和控制的，因此熱響應(yīng)印跡聚合物是研究和應(yīng)用最多的一類智能印跡聚合物材料。熱響應(yīng)印跡聚合物在外場(chǎng)強(qiáng)化調(diào)控過(guò)程中能夠通過(guò)溫度刺激進(jìn)行縮聚與溶脹，進(jìn)而改變位點(diǎn)對(duì)目標(biāo)物的結(jié)合力，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物的可切換釋放與結(jié)合，同時(shí)熱響應(yīng)印跡聚合物的交聯(lián)度不能太高[40]。常見的溫敏聚合物主要有聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、聚(2-羧基異丙基丙烯酰胺)等丙烯酰胺類聚合物，還包括一些聚醚、醇類或羧酸類等聚合物[41-43]。其中N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）單體是最常見的溫敏單體，其具有較低的臨界溶解溫度（LCST，32℃）。其分子結(jié)構(gòu)中具有疏水性異丙基和親水性酰胺基，當(dāng)溫度低于LCST時(shí)，聚合物具有親水性，鏈在水中膨脹并水化；當(dāng)溫度高于LCST 時(shí)，鏈發(fā)生脫水和坍縮。此外，這種響應(yīng)溫度變化的相變過(guò)程是迅速的和可逆的。利用這種溫敏單體具有的隨溫度變化導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)大小變化的特性，使得含有PNIPAM聚合物的印跡聚合物具有因隨溫度變化具有調(diào)控結(jié)合目標(biāo)物能力的功能。因此，基于N-異丙基丙烯酰胺等不同溫敏單體的印跡聚合物材料得到了廣泛的研究。

比如，Liu 等[44]將氫鍵引入到合成體系中，并結(jié)合氫鍵在自組裝過(guò)程中的取向和飽和度以及N-異丙基丙烯酰胺溫敏單體，通過(guò)離子和氫鍵相互作用制備了一種溫敏型4-氨基吡啶印跡聚合物水凝膠。其中，甲基丙烯酸為識(shí)別4-氨基吡啶的功能單體，N-異丙基丙烯酰胺為對(duì)溫度敏感的單體，印跡聚合物水凝膠隨溫度的變化而膨脹和收縮，結(jié)合4-氨基吡啶的能力也隨之改變，從而實(shí)現(xiàn)在外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中對(duì)目標(biāo)分子的識(shí)別和釋放切換。該印跡聚合物水凝膠具有特殊的選擇性、良好的熱敏性和重復(fù)使用性，在藥物控制釋放方面具有巨大的應(yīng)用潛力。潘國(guó)慶教授團(tuán)隊(duì)[45]以溶菌酶為模板、N-異丙基丙烯酰胺為主要溫敏單體，在表面活性劑十二烷基硫酸鈉的輔助下，通過(guò)水相沉淀法制備了蛋白質(zhì)印跡的球形納米凝膠顆粒，用于特異性識(shí)別和控制溶菌酶釋放。該溶菌酶印跡的納米凝膠顆粒對(duì)溶菌酶的再識(shí)別結(jié)合和釋放特性都表現(xiàn)出顯著的溫度依賴性，即在33℃左右有明顯的吸附/釋放功能開關(guān)轉(zhuǎn)變，如圖4 所示。在金屬離子的吸附分離領(lǐng)域，Tokuyama團(tuán)隊(duì)[46]采用分子印跡技術(shù)，以銅離子為模板，通過(guò)共聚反應(yīng)制備了含N-異丙基丙烯酰胺熱敏組分、4-(乙烯基芐基)乙二胺為螯合劑和交聯(lián)劑的銅離子熱敏印跡聚合物，該印跡聚合物可以隨溫度變化收縮/膨脹，從而可以特異性吸附和解吸銅離子，如圖5所示。此外，還有一些基于其他溫敏聚合物制備的分子印跡聚合物，如Xiong 等[47]以丙烯酰胺（AAM）為功能單體，2-丙烯酰胺-2-甲基丙烯磺酸（AMPS）為溫敏單體，通過(guò)聚合物間的絡(luò)合反應(yīng)制備拉鏈?zhǔn)綗犴憫?yīng)分子印跡聚合物，通過(guò)溫度調(diào)控選擇性識(shí)別和提取雌二醇分子（E2），如圖6所示。該印跡聚合物對(duì)雌二醇分子的吸附和釋放受溫度的變化控制，與在20°C 和40°C條件下相比，在30°C 條件下有較高的吸附容量與選擇性。然而，需要說(shuō)明的是，雖然這些熱響應(yīng)印跡聚合物通過(guò)溫度的調(diào)節(jié)在吸附分離、藥物傳遞釋放等領(lǐng)域得到了廣泛的研究。但是礙于溫敏單體種類單一及分子印跡技術(shù)制備方法有限，熱響應(yīng)印跡聚合物真正走向?qū)嶋H應(yīng)用受到一定制約。

圖4 水相沉淀法制備熱響應(yīng)溶菌酶印跡納米凝膠的原理圖及其在體積相變溫度附近的收縮/膨脹行為示意圖[45]

圖5 溫敏型銅離子印跡聚合物識(shí)別吸附及脫附銅離子機(jī)理示意圖[46]

圖6 雌二醇分子印跡聚合物（E2-MIPs）的制備過(guò)程及其溫度調(diào)控拉鏈?zhǔn)娇刂茩C(jī)理示意圖[47]

3 光響應(yīng)印跡聚合物

光與溫度類似，也是一種最容易通過(guò)外場(chǎng)調(diào)節(jié)和控制的環(huán)境刺激因素。其中最常見的一類光敏單體為偶氮苯衍生物，這類單體具有順-反異構(gòu)體，其反式異構(gòu)體在紫外光照下生成順式異構(gòu)體，而相應(yīng)的順式異構(gòu)體在可見光下還原為反式異構(gòu)體，基于光刺激條件下順-反異構(gòu)體可逆轉(zhuǎn)變特點(diǎn)，其常被選為光敏單體用于制備光響應(yīng)印跡聚合物[48]。其外場(chǎng)強(qiáng)化識(shí)別機(jī)制為印跡聚合物中光敏物質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生順-反異構(gòu)體轉(zhuǎn)變過(guò)程，導(dǎo)致受體結(jié)合位點(diǎn)的幾何形狀和空間排列也隨之變化進(jìn)而改變識(shí)別位點(diǎn)對(duì)模板分子的親和力，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物可控結(jié)合與釋放。

例如，在吸附分離領(lǐng)域，Huang 等[49]為了實(shí)現(xiàn)水中鋰離子的綠色回收，以冠醚和偶氮苯衍生物的混合物為功能單體，LiNO3為模板，乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）為交聯(lián)劑，在二維層狀介孔氮化碳（M-C3N4）表面設(shè)計(jì)制備了一種新型光響應(yīng)型鋰離子印跡聚合物（P-ⅡPs）。其中二苯并-14-冠-4（DB14C4）為識(shí)別鋰離子的功能單體，偶氮苯（AB）為光響應(yīng)功能單體，介孔氮化碳（MC3N4）不僅提供載體支撐而且還能提高該印跡聚合物的光吸收能力。該研究工作旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)Li+的光選擇性吸附和可控釋放，避免再生過(guò)程中的二次污染和資源消耗問(wèn)題。其光響應(yīng)吸附機(jī)制為在可見光照射下印跡聚合物發(fā)生光異構(gòu)化反應(yīng)從而選擇性吸附Li+，而在可見光照射下光異構(gòu)化反應(yīng)改變了識(shí)別位點(diǎn)形態(tài)進(jìn)而促進(jìn)了Li+的釋放，其機(jī)理如圖7所示。除了針對(duì)金屬離子的識(shí)別吸附，針對(duì)一些大分子的光響應(yīng)印跡聚合物也有研究。比如，Guang等[50]首先合成了一種具有可聚合的硅氧烷基團(tuán)和偶氮苯基團(tuán)的光響應(yīng)功能單體，以2,4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）為模板，制備了光響應(yīng)分子印跡聚合物（MIP），其中功能單體通過(guò)氫鍵對(duì)2,4-二氯苯氧基乙酸產(chǎn)生特定的結(jié)合位點(diǎn)。其光響應(yīng)吸附機(jī)制為偶氮苯基團(tuán)結(jié)構(gòu)在紫外和可見光交替照射下可發(fā)生反式-順式異構(gòu)化可逆反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)印跡識(shí)別位點(diǎn)對(duì)2,4-二氯苯氧基乙酸的結(jié)合力，控制2,4-二氯苯氧基乙酸吸附與解吸過(guò)程，如圖8所示。在藥物傳遞釋放領(lǐng)域，光響應(yīng)印跡聚合物也有廣泛的研究，比如Gong 等[51]合成了一種含偶氮苯基團(tuán)的水溶性功能單體4-[(4-甲基丙烯酰氧基)苯基偶氮苯]苯磺酸（MAPASA），進(jìn)一步將此功能單體與雙丙烯酰胺和雙甲基丙烯酰胺交聯(lián)劑交聯(lián)，采用常用的鎮(zhèn)痛、解熱藥物撲熱息痛[N-(4-羥基苯基)乙酰胺]作為印跡分子模板，制備出在水介質(zhì)中具有足夠光學(xué)透明度的撲熱息痛分子印跡水凝膠聚合物。該印跡聚合物具有生物兼容性，能夠在生理?xiàng)l件下進(jìn)行應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該水凝膠在波長(zhǎng)為353nm紫外光照射下，83.6%受體結(jié)合的撲熱息痛從印跡水凝膠中釋放出來(lái)，隨后在440nm 可見光照射下，94.1%釋放的撲熱息痛再次被水凝膠吸附，并且這種光調(diào)節(jié)的釋放和吸收過(guò)程是可重復(fù)的，顯示出這種光響應(yīng)分子印跡材料在生物兼容的智能化學(xué)藥品和藥物傳遞轉(zhuǎn)移系統(tǒng)應(yīng)用領(lǐng)域具有重要潛力，如圖9所示。然而，光響應(yīng)印跡聚合物對(duì)材料本身的光吸收能力具有一定的要求，即印跡聚合物具有保證光子傳遞到光敏單體的能力。此外，光敏單體材料種類非常單一，這也是嚴(yán)重制約光響應(yīng)印跡聚合物發(fā)展的原因之一。

圖7 光響應(yīng)鋰離子印跡聚合物（P-IIPs）光調(diào)控吸附/釋放鋰離子機(jī)理示意圖[49]

圖8 紫外和可見光照射下偶氮苯衍單體反式-順式異構(gòu)化轉(zhuǎn)變示意圖[50]

圖9 撲熱息痛分子印跡水凝膠聚合物紫外及可見光調(diào)控下吸附與釋放撲熱息痛分子示意圖[51]

4 pH響應(yīng)印跡聚合物

與溫度、光等類似，pH 也是一種常見的環(huán)境刺激因子。對(duì)于pH 響應(yīng)印跡聚合物，常用功能單體一般通過(guò)氫鍵或電荷互補(bǔ)性提供聚合物與模板分子之間的相互作用力[52]。在外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中，其主要借助調(diào)節(jié)溶液的pH 來(lái)影響聚合物分子基團(tuán)的氫鍵或電荷密度，間接調(diào)控聚合物與模板分子之間的相互作用力，實(shí)現(xiàn)對(duì)模板分子的可逆吸附與釋放。常見的pH 響應(yīng)材料可分為兩大類：①具有弱酸性基團(tuán)的聚合物如聚羧酸、聚磷酸、聚磺酸、聚氨基酸和聚硼酸類聚合物；②帶弱堿性基團(tuán)的聚合物如含胺基、吡啶或咪唑基團(tuán)的聚合物[53]。因此，利用pH響應(yīng)材料特性，結(jié)合分子印跡技術(shù)，制備的pH響應(yīng)印跡聚合物在吸附分離、藥物傳遞等領(lǐng)域都具有重要的潛在應(yīng)用。

比如，Kanekiyo 等[54]制備了一種以直鏈淀粉為宿主基質(zhì)的分子印跡聚合物。該實(shí)驗(yàn)方法由經(jīng)丙烯?；揎椀闹辨湹矸叟c雙酚A模板分子在水溶液中預(yù)先形成螺旋包合物，然后與交聯(lián)劑N,N-亞甲基-雙丙烯酰胺功能單體發(fā)生自由基共聚反應(yīng)，在去除模板物后，該印跡聚合物保留與模板分子形狀互補(bǔ)的疏水腔。研究發(fā)現(xiàn)如果丙烯酰基與具有可電離單元（如羧基）的單體共聚反應(yīng)形成印跡聚合物，且交聯(lián)度適當(dāng)調(diào)整后該印跡位點(diǎn)結(jié)構(gòu)可隨著溶液pH發(fā)生可逆變化，如圖10所示。該pH響應(yīng)印跡聚合物在pH 較低的情況下，聚合物中的羧基質(zhì)子化，保持原始形態(tài)的印跡位點(diǎn)，具備對(duì)溶液中雙酚A模板分子的識(shí)別吸附功能。在溶液pH 升高過(guò)程中，聚合物識(shí)別位點(diǎn)隨著羧基基團(tuán)去質(zhì)子化發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)合力減弱并消失從而釋放雙酚A 模板分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)雙酚A 分子具有較高的識(shí)別吸附能力而且對(duì)雙酚A 的識(shí)別吸附釋放再結(jié)合過(guò)程是可逆的，這項(xiàng)研究工作對(duì)于生理?xiàng)l件下藥物傳遞釋放應(yīng)用研究具有重要的意義。針對(duì)雙酚A 模板分子的吸附研究，Zhao 等[55]通過(guò)孔填充方式，以雙酚A 為模板，制備了印跡聚醚砜顆粒型吸附劑，其中聚丙烯酸（PAA）凝膠被嵌入聚醚砜顆粒中。該印跡顆粒吸附劑的工作機(jī)制為，利用溶液pH 對(duì)聚丙烯酸（PAA）凝膠在印跡顆粒中膨脹和收縮行為的調(diào)控并結(jié)合體積排斥效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)印跡聚醚砜顆粒吸附劑對(duì)雙酚A 分子的識(shí)別再結(jié)合能力的可逆調(diào)控，如圖11 所示。然而，除了pH 響應(yīng)材料種類單一以外，實(shí)際上關(guān)于pH 響應(yīng)識(shí)別機(jī)制仍不是十分清楚，這種通過(guò)調(diào)控溶液pH 進(jìn)而影響識(shí)別位點(diǎn)的形態(tài)過(guò)程較為復(fù)雜，其響應(yīng)識(shí)別機(jī)制仍需進(jìn)一步地探究。

圖10 淀粉基印跡聚合物的合成過(guò)程及其pH響應(yīng)結(jié)構(gòu)的變化[54]

圖11 聚丙烯酸（PAA）凝膠膨脹導(dǎo)致印跡聚合物顆粒受體底物親和力改變示意圖[55]

5 生物大分子響應(yīng)印跡聚合物

研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物的生理反應(yīng)與生理環(huán)境中多種生物分子有著密切聯(lián)系。例如，胰島細(xì)胞分泌釋放胰島素是由復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)根據(jù)生理糖濃度的變化來(lái)調(diào)節(jié)的。為了模擬這些自然反饋系統(tǒng)，利用分子印跡技術(shù)，一些大分子刺激敏感智能材料得到了研究制備，這些材料能夠直接對(duì)特定分子作出響應(yīng)，即生物大分子響應(yīng)印跡聚合物[56]。此外，研究發(fā)現(xiàn)生物大分子響應(yīng)印跡聚合物受體與模板分子間的作用力主要有靜電力、氫鍵、疏水力和范德華力等非共價(jià)鍵類作用力[57]。因此，可以推斷生物大分子在外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中主要是通過(guò)影響這些非共價(jià)鍵類作用力來(lái)實(shí)現(xiàn)可控響應(yīng)過(guò)程。

生物大分子響應(yīng)過(guò)程首次由Watanabe等[58]在研究熱響應(yīng)印跡聚合物材料過(guò)程中提到，其所制備的基于聚異丙基丙烯酰胺的印跡聚合物在表現(xiàn)出溫度依賴性的體積變化，同時(shí)，聚合物體積也響應(yīng)于客體分子的濃度變化。與光、熱響應(yīng)印跡聚合物不同，生物大分子響應(yīng)印跡聚合物沒(méi)有什么特定功能單體，其主要的響應(yīng)機(jī)制是在蛋白模板的刺激下改變了受體識(shí)別位點(diǎn)上的功能基團(tuán)排列與作用力，進(jìn)而引發(fā)受體體積的宏觀變化。比如，針對(duì)生物大分子響應(yīng)印跡聚合物的機(jī)制，Chen等[59]將蛋白印跡聚合物與非蛋白印跡聚合物作了系統(tǒng)對(duì)比分析，研究表明蛋白印跡聚合物不僅能響應(yīng)外界刺激，如溫度和鹽濃度，也能響應(yīng)相應(yīng)的模板蛋白，表現(xiàn)出顯著的比體積收縮。印跡聚合物與非印跡聚合物的關(guān)鍵區(qū)別在于前者在印跡過(guò)程中正確地排列了功能基團(tuán)，一旦形成初始結(jié)合狀態(tài)，就可以進(jìn)一步與模板蛋白結(jié)合，最終轉(zhuǎn)化為宏觀響應(yīng)，如圖12 所示。而非蛋白印跡聚合物不具有與模板蛋白特異性結(jié)合能力。生物大分子響應(yīng)印跡聚合物材料在一些藥物靶向腫瘤治療方向具有重要潛在應(yīng)用價(jià)值，如利用凝集素和抗體分子作為靶向腫瘤標(biāo)志物糖蛋白的配體，實(shí)現(xiàn)糖蛋白印跡凝膠對(duì)生物分子的動(dòng)態(tài)識(shí)別。所制備的生物偶聯(lián)印跡凝膠可以識(shí)別腫瘤特異性標(biāo)記糖蛋白（α-胎蛋白）中的糖和肽鏈，在這些蛋白模板的刺激下導(dǎo)致印跡凝膠產(chǎn)生體積收縮或溶脹行為，進(jìn)而釋放負(fù)載的藥物進(jìn)行腫瘤細(xì)胞靶向治療[60]。實(shí)際上，生物大分子的外場(chǎng)強(qiáng)化響應(yīng)識(shí)別過(guò)程機(jī)制較為復(fù)雜，其他環(huán)境因子可能也對(duì)響應(yīng)過(guò)程存在一定影響，其識(shí)別響應(yīng)理論機(jī)制仍需進(jìn)一步地探究與完善。

圖12 蛋白響應(yīng)印跡與非印跡聚合物識(shí)別蛋白示意圖[59]

6 雙重功能響應(yīng)印跡聚合物

以上基本都是單因子響應(yīng)印跡聚合物，在實(shí)際情況中，很多的智能印跡聚合物是雙重因子響應(yīng)類型，其相比單因子響應(yīng)印跡聚合物更加智能化。比如在吸附分離領(lǐng)域，磁響應(yīng)常與熱、pH、光響應(yīng)相結(jié)合，在熱、光或pH 響應(yīng)下實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)物的可控識(shí)別結(jié)合或者釋放后，磁響應(yīng)功能還可進(jìn)一步對(duì)印跡聚合物材料進(jìn)行可控分離收集，其性能更具優(yōu)越性。磁響應(yīng)的雙重因子響應(yīng)主要制備思路是以磁性材料為載體材料，將熱或pH 響應(yīng)材料結(jié)合高分子聚合物并利用分子印跡技術(shù)與磁性載體進(jìn)行有效耦合制備而成，這種雙重功能響應(yīng)印跡聚合物的響應(yīng)功能往往由不同材料單體獨(dú)立承擔(dān)，兩者的刺激因子對(duì)彼此互不影響，故磁/光、磁/熱或磁/pH 響應(yīng)印跡聚合物通常更容易實(shí)現(xiàn)，這也是目前研究最多的幾類雙重功能響應(yīng)印跡聚合物。其中磁性載體多為微納顆粒，這可提高這種雙重功能響應(yīng)印跡聚合物的有效接觸面積，促進(jìn)模板分子的傳質(zhì)與識(shí)別結(jié)合。關(guān)于熱/pH、光/pH、光/熱響應(yīng)印跡聚合物，特別是熱/pH響應(yīng)印跡聚合物，由于刺激因子對(duì)彼此響應(yīng)功能單體具有交叉干擾影響，其雙重功能響應(yīng)較難實(shí)現(xiàn)，相對(duì)應(yīng)的印跡聚合物種類也有限。比如，聚合物中的熱敏材料N-異丙基丙烯酰胺在溫度變化下由于其分子與水分子間的氫鍵作用展現(xiàn)出收縮或溶脹的體積相轉(zhuǎn)變，而溶液pH 的改變，在一定條件下可以使其分子質(zhì)子化進(jìn)而破壞其與水分子間的氫鍵作用，對(duì)N-異丙基丙烯酰胺的熱響應(yīng)功能產(chǎn)生干擾。因此，熱/pH、光/pH、光/熱響應(yīng)印跡聚合物的種類有限，而基于磁響應(yīng)的雙重功能響應(yīng)印跡聚合物是研究最多的，特別是在吸附分離領(lǐng)域。

比如，Liu 等[61]制備了一種銅離子印跡的具有磁/熱雙重功能響應(yīng)印跡聚合物用于對(duì)銅離子的吸附分離。其中磁性材料Fe3O4顆粒進(jìn)行了碳包覆作為載體材料，以N-異丙基丙烯酰胺為溫敏功能單體，N,N-亞甲基-雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，Cu2+為模板，采用表面接枝共聚法制備而成，如圖13所示。其熱響應(yīng)機(jī)制與上述單一熱響應(yīng)印跡聚合物類似，印跡聚合物中的聚N-異丙基丙烯酰胺在溫度的改變下發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致識(shí)別位點(diǎn)對(duì)Cu2+的結(jié)合力發(fā)生改變，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)銅離子的可逆結(jié)合與釋放，如圖13 所示。在通過(guò)熱響應(yīng)功能實(shí)現(xiàn)對(duì)銅離子的吸附或者釋放后，進(jìn)一步利用磁響應(yīng)功能，可對(duì)印跡聚合物可控回收，避免了復(fù)雜的過(guò)濾離心過(guò)程。此外，Zhang 等[62]結(jié)合分子印跡技術(shù)，制備了一種磁/pH響應(yīng)功能的分子印跡聚合物。該印跡聚合物的模板分子為具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的咖啡酸（CA），具體制備過(guò)程為基于二氧化硅包覆的Fe3O4顆粒載體材料，以2-(二甲胺基)甲基丙烯酸乙酯（DMA）作為pH 響應(yīng)功能單體，4-乙烯吡啶（4-VP）作為輔助功能單體，乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）為交聯(lián)劑，引發(fā)共聚反應(yīng)而成，如圖14所示。在通過(guò)調(diào)控溶液pH實(shí)現(xiàn)對(duì)咖啡酸的結(jié)合或釋放后，進(jìn)一步利用磁響應(yīng)功能實(shí)現(xiàn)對(duì)印跡聚合物的可控回收，這種磁/pH雙響應(yīng)功能相比單一pH響應(yīng)功能更具有技術(shù)優(yōu)越性。除了常見的磁/pH、磁/熱雙響應(yīng)功能印跡聚合物外，對(duì)磁/光雙響應(yīng)功能印跡聚合物也有研究。如Chen 等[63]制備了一種具有核殼結(jié)構(gòu)的對(duì)光子和磁刺激均敏感的雙響應(yīng)分子印跡聚合物，用于水介質(zhì)中對(duì)4種磺胺類藥物的檢測(cè)。這種磁/光雙響應(yīng)功能印跡聚合物是以二氧化硅層功能化的超順磁Fe3O4納米顆粒為載體，水溶性4-[(4-甲基丙烯酰氧基)苯基偶氮]苯磺酸（MAPASA）為功能單體，磺胺嘧啶（SDZ）為模板，利用表面印跡技術(shù)以共聚法制備而成。其中4-[(4-甲基丙烯酰氧基)苯基偶氮]苯磺酸含有偶氮苯單元結(jié)構(gòu)，其在光調(diào)變過(guò)程中表現(xiàn)出優(yōu)異的快速反式-順式異構(gòu)化反應(yīng)，作為感光功能單體承擔(dān)模板識(shí)別和光控模板結(jié)合釋放，如圖15 所示。實(shí)驗(yàn)表明，這種磁/光雙響應(yīng)功能印跡聚合物在365nm的紫外光照射下，偶氮苯結(jié)構(gòu)發(fā)生反式-順式異構(gòu)化，導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)形態(tài)改變與結(jié)合力減弱，誘導(dǎo)結(jié)合分子的釋放。在可見光或撤去紫外光條件下，具有專一性形態(tài)結(jié)構(gòu)的結(jié)合位點(diǎn)重塑，展現(xiàn)出對(duì)模板分子的識(shí)別再結(jié)合能力，如圖15 所示。此外，結(jié)合磁響應(yīng)功能，該印跡聚合物對(duì)于水樣中的磺胺類藥物的吸附萃取展現(xiàn)出巨大的便利性。綜上，相對(duì)于單因子響應(yīng)印跡聚合物，具有雙重響應(yīng)功能的印跡聚合物更智能化，在實(shí)際的外場(chǎng)強(qiáng)化過(guò)程中也更具便捷性。此外，需要注意的是雙重響應(yīng)功能的實(shí)現(xiàn)要盡量建立在環(huán)境刺激因子對(duì)彼此對(duì)應(yīng)響應(yīng)材料互不干擾的條件下?？傊?，具有雙重因子響應(yīng)功能的印跡聚合物在不同的實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用潛力。

圖13 磁/熱雙重響應(yīng)功能的Cu2+印跡聚合物制備過(guò)程示意圖[61]

圖14 磁/pH雙重響應(yīng)功能的咖啡酸分子印跡聚合物制備過(guò)程[62]

圖15 磁/光雙重響應(yīng)功能的磺胺嘧啶印跡聚合物制備過(guò)程[63]

7 結(jié)語(yǔ)與展望

本文首先對(duì)分子印跡技術(shù)進(jìn)行分析，指出常規(guī)分子印跡聚合物材料特點(diǎn)及其在實(shí)際應(yīng)用中常見局限性問(wèn)題，進(jìn)而引出智能印跡聚合物。緊接著以常見的幾個(gè)單因子響應(yīng)智能印跡聚合物為切入點(diǎn)，分別對(duì)這幾類智能印跡聚合物的外場(chǎng)強(qiáng)化響應(yīng)機(jī)制及識(shí)別機(jī)制進(jìn)行分析總結(jié)，緊接著還對(duì)常見的具有雙重響應(yīng)功能的智能印跡聚合物進(jìn)行分析總結(jié)，同時(shí)綜述了近些年來(lái)這些智能印跡聚合物在不同應(yīng)用領(lǐng)域中的相關(guān)研究工作進(jìn)展。

對(duì)于磁響應(yīng)印跡聚合物，其磁響應(yīng)功能主要由作為載體材料的磁性材料提供，其與印跡位點(diǎn)的形態(tài)或位點(diǎn)基團(tuán)的作用力相關(guān)性不大。因此，磁響應(yīng)印跡聚合物一般無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)模板分子的可控結(jié)合與釋放。然而，磁響應(yīng)功能能夠?qū)τ≯E聚合物實(shí)現(xiàn)可控回收，避免了復(fù)雜的過(guò)濾離心等步驟，特別是在吸附分離領(lǐng)域具有不可替代的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于熱、光、pH、生物大分子響應(yīng)印跡聚合物，其一般具有柔性識(shí)別位點(diǎn)，即在對(duì)應(yīng)的外部環(huán)境刺激下印跡聚合物識(shí)別位點(diǎn)對(duì)模板物的結(jié)合與釋放過(guò)程是可逆的，因此這類印跡聚合物的識(shí)別位點(diǎn)結(jié)構(gòu)具有柔性特點(diǎn)。因此，為了獲得柔性識(shí)別位點(diǎn)，這類智能印跡聚合物的交聯(lián)度不能太高，避免識(shí)別位點(diǎn)在環(huán)境因子的刺激下無(wú)法實(shí)現(xiàn)空間構(gòu)型的可逆變化。此外，這類智能印跡聚合物在外場(chǎng)環(huán)境刺激下導(dǎo)致對(duì)模板分子的可逆識(shí)別與釋放的根本原因基本都是柔性識(shí)別位點(diǎn)上的有效基團(tuán)與模板物之間的作用力受到干擾造成的，這種干擾可以來(lái)源于聚合物體積的溶脹與收縮也可以是基團(tuán)的異構(gòu)化等。另外，在一些實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域如選擇性吸附分離領(lǐng)域，單因子功能響應(yīng)印跡聚合物往往還不能滿足實(shí)際應(yīng)用要求，雙重功能響應(yīng)的印跡聚合物往往更智能化，常見磁響應(yīng)功能往往被耦合于熱、光、pH 響應(yīng)印跡聚合物，以便于材料的可控回收。以上主要從不同響應(yīng)印跡聚合物的響應(yīng)識(shí)別機(jī)制及不同材料的特點(diǎn)方面進(jìn)行了簡(jiǎn)要分析對(duì)比與總結(jié)歸納。

智能印跡聚合物具有結(jié)構(gòu)可預(yù)定性、穩(wěn)定性、實(shí)用性和特異識(shí)別性等特點(diǎn)，在選擇性吸附分離、固相萃取、藥物控制釋放、化學(xué)傳感、檢測(cè)等眾多領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，為目標(biāo)物的精準(zhǔn)分離提供了良好的物質(zhì)基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。然而，智能印跡聚合物真正走向?qū)嶋H應(yīng)用還有許多問(wèn)題需要解決。在理論方面，對(duì)于智能印跡聚合物，特別是一些大分子印跡聚合物及一些特殊雙重響應(yīng)功能印跡聚合物，其外場(chǎng)強(qiáng)化響應(yīng)機(jī)制及可逆識(shí)別機(jī)制仍缺乏一定的理論支撐，相關(guān)作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。在材料制備方面，面臨的一個(gè)重大問(wèn)題是一些功能單體及智能響應(yīng)材料種類太單一，嚴(yán)重限制了智能印跡聚合物種類的拓展，智能響應(yīng)材料功能單體種類的單一也嚴(yán)格限制了實(shí)際應(yīng)用范圍。同時(shí)，智能響應(yīng)材料功能單體種類的單一，對(duì)應(yīng)于制備方法體系也較單一。除此之外，在具體的制備過(guò)程中，智能印跡聚合物的交聯(lián)度對(duì)印跡位點(diǎn)具有重要影響，要實(shí)現(xiàn)智能印跡聚合物中識(shí)別位點(diǎn)形構(gòu)可逆變化并維持印跡聚合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，就需要控制好聚合物的交聯(lián)度，不同材料的合適交聯(lián)度難以掌握。不過(guò)隨著相關(guān)研究工作的不斷推進(jìn)，智能印跡聚合物的理論體系與材料制備體系會(huì)不斷壯大完善。