藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證問題的研究分析

夏蕓

摘要：在藥劑制造過程中，用來制造藥劑的機(jī)器在制造藥劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定數(shù)量的殘留藥劑。采用一種或一套完整的清潔方法，除去設(shè)備的無形殘留物，達(dá)到可接受的殘留物。限定的過程是清潔機(jī)器。清潔驗(yàn)證就是通過化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明清潔過程的科學(xué)性、有效性、可控性。此外，驗(yàn)證之后，還需要按照規(guī)定的驗(yàn)證方法定期監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)有效的藥劑生產(chǎn)和投放，繼而為藥品市場(chǎng)的規(guī)范發(fā)展提供保障。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn);生產(chǎn)企業(yè);清潔驗(yàn)證;驗(yàn)證問題

醫(yī)藥制造過程中涉及制藥車間、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、制造設(shè)備等，保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵是清潔。清潔對(duì)于直接接觸藥物的制造設(shè)備尤其重要。在批量生產(chǎn)和產(chǎn)品更改結(jié)束時(shí)，用一種或所有的清潔方法除去設(shè)備的無形殘留物，使其達(dá)到允許殘留限度的過程就是設(shè)備的清潔。清潔之后必須根據(jù)驗(yàn)證中規(guī)定的方法定期監(jiān)控，才能達(dá)到效果。

一、藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證的概念和重要性分析

所謂的清潔驗(yàn)證，是指采用科學(xué)手段完整、有效地收集數(shù)據(jù)，并按規(guī)定的方法，證明被清潔的設(shè)備能夠一致滿足規(guī)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過程中，為了避免污染和污染，洗滌劑和溶劑等其他殘留物質(zhì)也必須從設(shè)備中去除。生產(chǎn)性管理要對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清潔驗(yàn)證，必須按照選擇合適的清潔方法，制定清潔步驟和制定驗(yàn)證計(jì)劃。確認(rèn)計(jì)劃包括確認(rèn)目的、確認(rèn)人員、確定殘留物、取樣方法、檢測(cè)方法等，然后進(jìn)行驗(yàn)證，取得數(shù)據(jù)，得出結(jié)論。新版本的 GMP當(dāng)前包含了清潔驗(yàn)證需求。對(duì)于制藥公司來說，清潔驗(yàn)證是顯而易見的。

二、藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證的實(shí)施流程

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)洗滌劑選擇

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定洗滌劑的選擇：同樣的設(shè)備目前在我國許多制藥公司都可以使用。必須充分掌握藥物的成分、理化性質(zhì)。如溶解度、毒性、批量和活性。洗滌劑的選擇必須基于洗滌劑的特性。作為清潔劑的水（飲用水/純凈水/注射水）的使用具有安全、經(jīng)濟(jì)、方便、無需考慮殘留化學(xué)品的特點(diǎn)。根據(jù)藥品性質(zhì)，采用熱水和酸性（堿性）水作清潔劑，提高了物質(zhì)在水中的溶解度，提高了清潔效率。對(duì)于油性污垢不溶于水，可使用對(duì)人體安全的表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。為降低溶劑對(duì)人體的危害，盡量避免使用有機(jī)溶劑。

（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)殘留物限度確定

根據(jù)確定殘留物界限的生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定可通過適當(dāng)方法達(dá)到和測(cè)試的科學(xué)合理的界限標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定，從保證藥品安全的角度出發(fā)。生物活性限度—一天中最小1/1000劑量的藥物不能超過前一種產(chǎn)品日劑量的1/1000。一是一般藥劑一般不起作用的十分之一，二是安全率，三是容許系數(shù)。分析和檢測(cè)濃度—10 ppm （10 mg/kg）下一批產(chǎn)品上一批產(chǎn)品中活性物質(zhì)含量必須小于10 ppm （10 mg/kg）。一般而言，該限值對(duì)活性低、有潛在毒性的藥物是安全的。常規(guī)對(duì)文章進(jìn)行分類查詢，當(dāng)全部在日志庫中確定清潔驗(yàn)證殘留標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常將兩者計(jì)算，其中一個(gè)比較嚴(yán)格的一個(gè)用作驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)。這樣做可以幫助發(fā)現(xiàn)在日常生活中執(zhí)行經(jīng)過驗(yàn)證的清潔程序中的錯(cuò)誤。在清潔、清潔或特定的程序完成之后，必須確保沒有可見的殘留物。

（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)取樣方法

根據(jù)設(shè)備的種類、結(jié)構(gòu)及采樣點(diǎn)的材料，取樣方法需全面確定。如有必要，也可使用幾種不同的抽樣方法，使選定的抽樣更能反映抽樣方法的實(shí)用性和訓(xùn)練的難度。殘留物的檢測(cè)方法必須專一性強(qiáng)、靈敏度高，是 HPLC及其他儀器分析方法等常用的檢測(cè)方法。抽樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證需要對(duì)抽樣方法進(jìn)行驗(yàn)證，取樣的回收率和重復(fù)率要用回收率試驗(yàn)加以驗(yàn)證。取樣回收率通常與測(cè)試方法的回收率相結(jié)合，通常要求超過50%。對(duì)于特異度、靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性范圍、回收率等檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，通常線性范圍必須達(dá)到殘留極限的50%～150%，精度為 RSD≤10%。

（四）藥品生產(chǎn)企業(yè)確定清潔方法

液體、半固體準(zhǔn)備裝置、分配罐、管道等可實(shí)現(xiàn)在線自動(dòng)清潔。需在線自動(dòng)清潔參數(shù)（洗滌劑濃度、量、時(shí)間、流量、溫度等），減少對(duì)人員的依賴，保證操作的再現(xiàn)性。手洗時(shí)，反復(fù)浸漬、刷洗、擦洗、漂洗等方法，達(dá)到清潔目的。洗脫樣法適用于不能使用擦洗取樣的區(qū)域，其取樣和分析結(jié)果可代表洗滌劑去除的全部殘留物總數(shù)。取樣不會(huì)污染設(shè)備，取樣后無需再清洗。該法可用于中藥有效成分、洗滌劑及微生物的在線分析。因?yàn)檫@種方法只能檢測(cè)到溶解在沖洗溶劑中的殘留，所以要徹底檢測(cè)殘留，就必須沖洗液與所有的表面接觸。重點(diǎn)是對(duì)稀釋后的樣品進(jìn)行清洗，由于殘留位置信息有限，無法檢測(cè)到。這種方法通常局限于沖洗整個(gè)設(shè)備。對(duì)老設(shè)備，是否有采樣口，能否方便地進(jìn)入采樣口，都是要考慮的問題。擦洗采樣法常采用纖維材料擦拭表面，將含有殘留物的纖維材料放入溶劑中，用實(shí)用的方法對(duì)溶劑中殘留進(jìn)行分析。選用棉棒前需評(píng)估降水量和脫落量等特性。地表殘留的恢復(fù)率也取決于噴頭或擦拭器的大小、形狀、彈性和手柄長(zhǎng)度。程序運(yùn)行前必須對(duì)各種物料進(jìn)行回收率測(cè)試。同一人員至少需要進(jìn)行三次操作。應(yīng)由同一個(gè)人至少進(jìn)行三次操作，應(yīng)大于或等于50 %，三次結(jié)果的RSD 應(yīng)小于等于20 %。為保證產(chǎn)品的安全性，當(dāng)殘留量為污染風(fēng)險(xiǎn)最低時(shí)的最終回收率，應(yīng)采用回收率最低的物料。

（五）藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證的實(shí)施

清潔驗(yàn)證必須嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行，這一階段的重點(diǎn)是對(duì)人才的培養(yǎng)、清潔程序的執(zhí)行、數(shù)據(jù)采集、采樣、檢測(cè)和質(zhì)量管理部門相關(guān)人員的執(zhí)行。確保現(xiàn)場(chǎng)操作及數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和準(zhǔn)確性。醫(yī)學(xué)藥品的實(shí)際生產(chǎn)過程中，在被清潔的地方和機(jī)器上可能有許多殘留物，例如有效成分（原材料的主要成分）、輔助材料、溶劑、分解產(chǎn)物、洗滌劑、溶劑、消毒劑、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素等。實(shí)際上，產(chǎn)品的清洗檢驗(yàn)往往是按照相似的設(shè)備組合來分類。選擇毒性最大或最難清洗的殘留物作為參考物質(zhì)，作為清洗檢驗(yàn)的對(duì)象，以其作為清洗檢驗(yàn)的對(duì)象，其限度作為清洗的重要指標(biāo)。pH 和電導(dǎo)率檢測(cè)法常用于在線清洗系統(tǒng)的清洗終點(diǎn)判斷，優(yōu)點(diǎn)是可快速測(cè)定和在線監(jiān)測(cè)，經(jīng)濟(jì)方便且應(yīng)用廣泛;但僅適用水溶性樣品，專屬性較差。

（六）藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)收集

驗(yàn)證結(jié)束后，要收集驗(yàn)證數(shù)據(jù)，匯總生成驗(yàn)證報(bào)告。檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由制造、檢驗(yàn)、質(zhì)量部等相關(guān)部門及以下所列檢驗(yàn)報(bào)告審核。確認(rèn)報(bào)告應(yīng)按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)審核。對(duì)其技術(shù)參數(shù)、操作程序和試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行逐一檢查，以確保實(shí)施的清潔檢驗(yàn)在日常設(shè)備清潔和質(zhì)量控制方面具有可操作性和可重復(fù)性。

（七）藥品生產(chǎn)企業(yè)再驗(yàn)證

在日常生產(chǎn)中，監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證需要監(jiān)視已驗(yàn)證和使用的清潔方法，確認(rèn)清潔步驟的可操作性和重復(fù)性，收集監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，對(duì)其進(jìn)行審查和分析，以判斷是否重新驗(yàn)證。決定驗(yàn)證或再驗(yàn)證所需的時(shí)間。為防止藥品在生產(chǎn)過程中被污染和被污染，通過機(jī)器的清潔建立了可靠的清潔方法和程序。保證醫(yī)療器械的清潔是保證藥品安全、有效的重要手段。

結(jié)束語

將對(duì)制藥公司所用醫(yī)藥品的制造和保管裝置進(jìn)行驗(yàn)證。在上述條件下，如果出現(xiàn)清潔方法的改變、特定產(chǎn)品的處方改變、對(duì)制藥公司新產(chǎn)品的投資等情況，制藥公司的驗(yàn)證者需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。針對(duì)情況的改變和項(xiàng)目的驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)指標(biāo)判斷是否需要重新驗(yàn)證。如果清潔程序有重大的調(diào)整，或者清潔過程中所用清潔劑發(fā)生變化，則需要再次驗(yàn)證。

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