• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    慢性乙型肝炎抗病毒新藥的臨床研究

    2021-12-23 20:34:05朱曉雪買佳佳丁艷華
    臨床肝膽病雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:衣殼新藥臨床試驗(yàn)

    張 洪,朱曉雪,買佳佳,陳 紅,周 景,胡 月,徐 佳,丁艷華

    吉林大學(xué)第一醫(yī)院 Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房,長春 130021

    HBV感染為世界性的流行,不同地區(qū)感染的流行率呈現(xiàn)不同程度的差異。據(jù)WHO報(bào)道,全球約有2.57億慢性乙型肝炎(CHB)患者,占全部人口的3.5%,其中西太平洋地區(qū)和非洲的HBV感染率分別高達(dá)6.2%和6.1%,而歐美的流行率相對(duì)較低[1]。治療目標(biāo)為長期最大限度地抑制HBV復(fù)制,減輕肝臟炎癥、肝纖維組織增生,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償?shù)鹊陌l(fā)生,改善CHB患者生命質(zhì)量,延長CHB患者生存時(shí)間。

    在臨床上,CHB的治愈分為兩個(gè)層面,(1)臨床治愈:停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))、HBV DNA檢測不到、肝生化學(xué)指標(biāo)正常、肝組織病變改善。(2)完全治愈:指的是完全根除HBV,包括肝內(nèi)cccDNA和整合的HBV DNA。目前乙型肝炎的治療藥物僅局限于核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素兩大類。NAs需要長期規(guī)范治療,存在耐藥問題,HBsAg的清除率一般也小于5%,且無法根除cccDNA。干擾素常規(guī)48周治療可以抑制HBV DNA的復(fù)制,抑制cccDNA的形成,但HBsAg的陰轉(zhuǎn)率仍很低,且存在較多的不良反應(yīng)[2]。因此急需開發(fā)針對(duì)HBV不同靶點(diǎn)的治療新藥(圖1)。研發(fā)過程中的臨床研究顯得尤為關(guān)鍵,因此本文對(duì)抗HBV臨床研究關(guān)鍵點(diǎn)和代表性靶點(diǎn)的臨床研究進(jìn)行綜述。

    1 抗HBV新藥臨床研究關(guān)注點(diǎn)

    1.1 受試人群 Ⅰa期臨床研究對(duì)象為健康受試者,主要探索新藥的耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)特點(diǎn)。Ⅰb及Ⅱ~Ⅲ期臨床研究需要納入CHB患者。慢性HBV感染的自然史可劃分為:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動(dòng)期[3]。早期臨床研究應(yīng)集中于無肝硬化的成年患者,例如在初治活動(dòng)性疾病患者,或者NAs、干擾素停藥0.5~1年,且伴隨疾病活動(dòng)的患者,或是接受NAs治療后,達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者。重要基線特征包括HBV DNA、HBsAg、ALT水平、HBeAg陰/陽性和曾經(jīng)抗病毒治療時(shí)間等。Ⅱ~Ⅲ期臨床研究人群應(yīng)與藥物的作用機(jī)制匹配。例如HBsAg抑制劑可集中在NAs治療后獲得病毒抑制的患者,重點(diǎn)關(guān)注對(duì)抗原的抑制作用。聯(lián)合治療是HBV獲得功能性治愈的未來治療趨勢,需要分析不同靶點(diǎn)之間的相加或協(xié)同作用。選擇合適的人群進(jìn)行治療也至關(guān)重要。建議根據(jù)受試者的基線資料進(jìn)行分層,例如性別、病毒基因型和HBV傳播方式等,但需要確保每一亞組患者的數(shù)量足夠。甚至考慮肝硬化、失代償人群的治療效果和安全性[4]。

    1.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Ⅰ期臨床試驗(yàn)需要在健康受試者和HBV感染者中進(jìn)行。觀察藥物的PK、耐受性、初步藥效;試驗(yàn)包括單次給藥和多次給藥研究。試驗(yàn)最好采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性,排除受試者和研究者主觀性的干擾。由于HBV需要長期治療,在耐受性試驗(yàn)中給藥的時(shí)間需要足夠長,并達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(通常連續(xù)給藥7天,除非受藥物的毒性所禁忌)。由于CHB自然病程為多階段性,Ⅱ~Ⅲ期臨床研究建議用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)來分析療效和安全性。例如,慢性抑制性治療方案和有限療程的治療方案。慢性抑制性治療方案在HBeAg陽性和陰性患者中,開展隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn),使用上市的藥物作為對(duì)照,以治療48周后 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為療效指標(biāo)。有限療程的治療方案選擇HBV已被NAs抑制的人群 (NAs治療達(dá)到病毒學(xué)抑制的人群)。如果以停藥后HBV DNA保持持續(xù)抑制,且同時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰作為主要療效指標(biāo),可以考慮用NAs作為背景治療,并與安慰劑比較,觀察新增的研究藥物是否提高藥效?;蛘叻治鐾K幒驢BV DNA是否持續(xù)抑制,以及HBsAg的下降水平。

    1.3 安全、耐受性 一般而言,用于治療CHB藥物的上市申請的臨床研究應(yīng)包含1000~1500例患者。根據(jù)藥物安全性和研究期間中發(fā)現(xiàn)的問題,可能需要更多患者和更長時(shí)間治療結(jié)果的支持。臨床研究需要制訂肝炎發(fā)作或HBV再激活的具體分析、處理標(biāo)準(zhǔn)。研究方案包括出現(xiàn)重大不良事件時(shí)的處理措施,確保數(shù)據(jù)合理性。在臨床研究期間,應(yīng)對(duì)所有嚴(yán)重不良事件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估,鼓勵(lì)獨(dú)立評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)安全耐受性進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)藥物適應(yīng)證人群計(jì)劃擴(kuò)大到肝硬化人群時(shí),需要考慮研究藥物的安全性和失代償肝硬化人群的總體獲益風(fēng)險(xiǎn)[5]。抗HBV藥物主要安全性問題是ALT水平反復(fù)升高,包括3種類型:第1種是由宿主免疫應(yīng)答引起,伴HBV DNA、血清學(xué)標(biāo)志物(例如抗原)水平的下降;第2種是由病毒活性增強(qiáng)所致,可能與病毒耐藥有關(guān);第3種是由藥物的不良反應(yīng)等引起,如藥物性肝損傷,可以伴有膽紅素升高,甚至凝血功能異常。為了區(qū)分不同類型的ALT升高,需要考慮治療時(shí)間、HBV DNA水平、堿性磷酸酶和膽紅素水平的變化,甚至進(jìn)行肝組織學(xué)檢查。

    抗HBV相關(guān)的基因編輯技術(shù)目前發(fā)展非常迅速,但是隨之而來的藥物脫靶風(fēng)險(xiǎn)也可能發(fā)生。同時(shí)藥物的載體也是潛在的風(fēng)險(xiǎn),其分為病毒類和非病毒載體。目前多數(shù)采用的是非病毒載體,例如N-乙酰半乳糖胺作為靶向肝細(xì)胞的載體。臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)需要制訂相應(yīng)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

    1.4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK) 早期臨床研究中,在健康志愿者和CHB患者中進(jìn)行新藥的PK研究,充分說明其PK特性及活性代謝物特征,例如性別和年齡、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、飲食、合并用藥(藥物相互作用)、肝腎損傷等對(duì)PK影響。如果計(jì)劃用于肝病失代償人群,還應(yīng)在該部分人群進(jìn)行相關(guān)的PK研究。PK參數(shù)包括峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期、從給藥開始外推到至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、穩(wěn)態(tài)特點(diǎn)、藥物經(jīng)過尿糞排泄率、清除、蓄積等參數(shù)。在藥物的早期臨床開發(fā)階段,可以探索性分析暴露/效應(yīng)作用特點(diǎn),為后續(xù)臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。Ⅱb~Ⅲ期大樣本量的臨床研究中,通過稀疏采樣的PK研究,同時(shí)納入藥效終點(diǎn)(PD)指標(biāo)進(jìn)行群體PK研究。尤其是為特殊人群制訂相應(yīng)的給藥方案。例如估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥15 ml/min且不合并HIV感染的CHB患者中,富馬酸丙酚替諾福韋無需調(diào)整劑量,而其他NAs確需在eGFR<50 ml/min時(shí)調(diào)整用藥劑量。

    1.5 藥效終點(diǎn)(PD) HBV功能性治愈的替代終點(diǎn)包括生化學(xué)、病毒學(xué)和組織學(xué)指標(biāo),其中HBsAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換較難達(dá)到且對(duì)治療結(jié)局影響重大,因此HBsAg陰轉(zhuǎn)通常被當(dāng)做替代終點(diǎn)。

    在藥物的臨床研發(fā)初期,通常用HBV DNA水平的變化當(dāng)做藥效指標(biāo),免疫相關(guān)的抗病毒治療可以納入免疫應(yīng)答相關(guān)的指標(biāo),進(jìn)行短療程、小規(guī)模的探索,并進(jìn)行PK/PD分析,為后續(xù)研究提供指導(dǎo)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)通常為收集短期抗HBV藥效和初步安全性觀察,為Ⅲ期臨床研究的設(shè)計(jì)提供依據(jù),例如給藥方案、試驗(yàn)對(duì)象??梢赃x擇HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化或病毒學(xué)應(yīng)答作為主要終點(diǎn),評(píng)價(jià)時(shí)間通常為3~6個(gè)月。甚至采用HBsAg水平作為終點(diǎn)進(jìn)行分析,評(píng)價(jià)時(shí)間通常為6個(gè)月。對(duì)于免疫相關(guān)的抗病毒治療,需要注意免疫風(fēng)暴的監(jiān)測和處理[6-7]。

    那女人向上高高地舉著一雙手,就像一株會(huì)游走的枯樹枝兒那樣弱不禁風(fēng)。她回頭看了我一眼,完畢哭喪著臉,聲音卻像一頭怒吼的母獅。她說,不許你胡說,大老李他不會(huì)的,他洪福齊天,他不會(huì)出事的,即使你們這些窯黑子都死了,我們家大老李他也會(huì)活著見我的!

    Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,主要終點(diǎn)的設(shè)定取決于新藥的治療目標(biāo)。目前已經(jīng)有大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持HBV DNA定量與肝組織學(xué)改善的關(guān)系,即研究藥物抑制HBV DNA定量后,就可以改善肝組織學(xué)。因此,在Ⅲ期臨床確證性臨床試驗(yàn)中,可以選擇病毒學(xué)應(yīng)答作為主要終點(diǎn),療程為48周或者以上,并開展持續(xù)病毒應(yīng)答的觀察。HBsAg陰轉(zhuǎn)對(duì)于臨床治療是一個(gè)非常重要的目標(biāo),可以作為研究的主要終點(diǎn),但需結(jié)合持續(xù)HBV DNA抑制(HBV DNA低于定量下限)考慮。同時(shí)建議進(jìn)行次要終點(diǎn)的觀察,例如組織學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)等。分析各指標(biāo)的應(yīng)答率和經(jīng)時(shí)變化,例如病毒反彈包括耐藥、病毒應(yīng)答與治療時(shí)間的關(guān)系。

    早期臨床研究中可以評(píng)估探索性終點(diǎn),促進(jìn)后期臨床研究中合適終點(diǎn)的選擇。例如:HBV RNA、HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)、HBsAg/抗-HBs免疫復(fù)合物和cccDNA定量等水平的變化。這些指標(biāo)取決于藥物的作用機(jī)制。肝活組織檢查可用于某些概念驗(yàn)證研究,作為確認(rèn)新機(jī)制或已有的抗病毒藥物研究的替代標(biāo)志物。

    HBV的變異在臨床研究期間需要關(guān)注,其可能降低抗病毒藥物藥效[8]。臨床研究期間制訂HBV耐藥變異分析計(jì)劃,獲得病毒變異特點(diǎn),例如HBV DNA較最低值升高2 log IU/ml時(shí),排除依從性問題后,需及時(shí)采取措施,并進(jìn)行耐藥分析。

    1.6 基于定量藥理學(xué)的臨床研究 臨床研究設(shè)計(jì)、運(yùn)行和結(jié)束時(shí),引入定量藥理學(xué)研究方法,分析藥物暴露量濃度-時(shí)間AUC與不良反應(yīng)及藥效學(xué)指標(biāo)的關(guān)系,為后期臨床研究打下基礎(chǔ)。具體包括:(1)建立研究藥物的PK模型、生理藥代模型表征該化合物在健康受試者或CHB患者體內(nèi)藥物代謝情況。(2)采用上述模型制訂早期患者療效試驗(yàn)的給藥方式和劑量,確保暴露量能覆蓋體外抗HBV的EC50或者EC90值的數(shù)倍,或者覆蓋動(dòng)物藥效學(xué)模型中暴露量的數(shù)倍,同時(shí)考慮血漿蛋白結(jié)合校正效應(yīng)。(3)在臨床試驗(yàn)前、方案設(shè)計(jì)時(shí)、運(yùn)行期間和結(jié)束時(shí)分析藥物PK/PD及不良反應(yīng)的關(guān)系,為后期研究打下基礎(chǔ)。分析體內(nèi)藥物AUC與動(dòng)物無明顯損害作用劑量和最大耐受劑量的藥物在動(dòng)物體內(nèi)AUC的關(guān)系;分析AUC與不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)考慮研究藥物作用機(jī)制相關(guān)的中靶和脫靶作用,以及發(fā)生率較高的不良反應(yīng)。

    1.7 藥物-藥物相互作用 CHB未來抗病毒治療將是不同HBV靶點(diǎn)新藥的聯(lián)合治療,以達(dá)到功能性治愈,因此還應(yīng)盡早開展藥物相互作用研究。早期臨床試驗(yàn)階段應(yīng)針對(duì)藥物吸收、分布、代謝環(huán)節(jié),如代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體等,開展藥物-藥物相互作用研究,通常在健康受試者中進(jìn)行。后期臨床研究也可以開展群體藥代動(dòng)力學(xué)研究,有助于描述藥物-藥物相互作用,得到不同靶點(diǎn)抗HBV藥物合理的給藥方案。

    1.8 聯(lián)合治療 參考HIV和HCV多靶點(diǎn)的治療成功案例,抗HBV新藥聯(lián)合治療方案目前已經(jīng)被廣泛接受,目前正開展不同研發(fā)階段的臨床研究。通常為HBV復(fù)制抑制劑(NAs、核衣殼抑制劑、病毒進(jìn)入抑制劑)、降低HBV抗原相關(guān)新藥(siRNA、反義RNA、核酸聚合物等)和抑制HBV相關(guān)的免疫激動(dòng)劑(干擾素,治療性疫苗,TLR7、8激動(dòng)劑等)之間的組合。例如羅氏制藥公司開展的NA+RG-6346(siRNA)+RO7049389(核衣殼抑制劑)組合和NA+RG-6346(siRNA)+RO7020531(TLR-7)組合。總之,Ⅰ期(早期)臨床研究應(yīng)關(guān)注人群的選擇、研究設(shè)計(jì)、給藥方案、劑量組的遞增、不良事件/療效的監(jiān)測和分析。而Ⅱ~Ⅲ期臨床研究則更關(guān)注療效和不良反應(yīng)的評(píng)估。

    2 抗HBV代表性靶點(diǎn)治療新藥的臨床研究

    2.2 核衣殼抑制劑 核衣殼蛋白組裝抑制劑通過阻斷核衣殼裝配過程,從而影響病毒復(fù)制和cccDNA補(bǔ)充,故其可作為抗HBV藥物新靶點(diǎn),且可以改善目前臨床上NAs存在的耐藥問題。核衣殼蛋白組裝抑制劑分為兩類,即誘導(dǎo)形成核衣殼碎片(Ⅰ類核衣殼蛋白抑制劑)或者形態(tài)完整的病毒核衣殼空殼(不含病毒基因組,Ⅱ類核衣殼蛋白抑制劑)。

    莫非賽定的Ⅱ b期臨床研究結(jié)果顯示,治療24周后,在初治隊(duì)列莫非賽定聯(lián)合恩替卡韋治療組和恩替卡韋單藥組中HBsAg下降的均值分別為0.69和0.40 log10IU/ml。在經(jīng)治隊(duì)列中,聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組的HBsAg下降均值分別為0.10和0.05 log10IU/ml。聯(lián)合治療組顯示出較好的抗病毒治療效果,且優(yōu)于恩替卡韋單藥組[12]。

    AB-506是一款由 Arbutus Biopharma公司開發(fā)用Ⅱ類核心蛋白抑制劑。在AB-506首次人體臨床試驗(yàn)中,血清HBV DNA幾乎無應(yīng)答,其與預(yù)先存在的I105T位點(diǎn)變異有關(guān)。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí),T33N、T33S、I105T和T109S作為單點(diǎn)突變均可導(dǎo)致AB-506的EC50 發(fā)生2.5~356倍變化,從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗。提示在后續(xù)開發(fā)新型衣殼抑制劑時(shí),應(yīng)盡早進(jìn)行耐藥性研究[13]。

    2.3 靶向病毒mRNA的核酸干擾藥物 反義寡核苷酸和RNA干擾(RNAi)都可以靶向HBV mRNA, 從而使靶蛋白的表達(dá)降低而發(fā)揮治療作用。反義寡核苷酸主要依賴RNase H通路[14]。而RNAi是指由雙鏈小RNA,包括小干擾RNA(siRNA)和微RNA (microRNA)誘發(fā)的同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象[15]。由于siRNA沉默病毒基因的特異性、高效性以及近年來藥物投遞材料的改進(jìn),使其成為研究的新熱點(diǎn)。例如Arrowhead和Janssen公司探索了RNAi藥物與核衣殼抑制劑的聯(lián)合,在JNJ3989 (RNAi藥物)+JNJ6379 (核衣殼抑制劑)+NAs的聯(lián)合方案[16]治療中,12例受試者達(dá)到了HBsAg降低超過1個(gè)log的目標(biāo)。核酸干擾類藥物進(jìn)入機(jī)體后可能會(huì)刺激機(jī)體引起免疫應(yīng)答、或者與內(nèi)源miRNA存在競爭關(guān)系和脫靶現(xiàn)象,后續(xù)研究需要關(guān)注[17]。

    2.4 HBsAg抑制劑 HBsAg抑制劑是一類核酸聚合物,具有廣譜抗病毒活性,能抑制HBsAg的表達(dá)或者分泌[18-20]。Replicor公司開發(fā)的新藥REP 2139和REP 2165是核酸聚合物,Ⅱ期臨床結(jié)果顯示其能產(chǎn)生功能性治愈(持續(xù)的HBsAg陰轉(zhuǎn))和從血液中持續(xù)清除HDV感染。REP 2139目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。替諾福韋、聚乙二醇干擾素與REP 2139或REP 2165聯(lián)用48周后,可使90%的受試者出現(xiàn)有意義的HBsAg下降(比基線水平下降大于10倍),停藥48周后,39%患者達(dá)到功能性治愈且伴隨HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[21]。

    2.5 免疫調(diào)節(jié)劑

    適應(yīng)性免疫應(yīng)答,尤其是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)于控制HBV復(fù)制與CHB的進(jìn)展至關(guān)重要。打破HBV免疫耐受,促進(jìn)患者抗HBV免疫應(yīng)答恢復(fù)成為CHB治療的新突破點(diǎn)。

    2.5.1 治療性疫苗 在慢性HBV感染過程中,T淋巴細(xì)胞耗竭或者功能受到抑制導(dǎo)致病毒無法被清除[22]。治療性疫苗通過特異性主動(dòng)免疫,刺激CHB患者免疫系統(tǒng),打破免疫耐受,清除病毒。治療性疫苗包括含有或不含有佐劑的常規(guī)HBsAg疫苗、T淋巴細(xì)胞疫苗、HBsAg免疫復(fù)合物疫苗、DNA疫苗和表達(dá)HBV蛋白的病毒載體疫苗,例如T101、GS-4774等。高病毒載量會(huì)導(dǎo)致CHB患者免疫功能抑制[23],因此降低病毒載量或體內(nèi)抗原負(fù)荷后,接種治療性疫苗,可能有利于激活機(jī)體免疫去抗病毒。然而,在ANRS HB02研究組開展的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,采用表達(dá)HBsAg的DNA疫苗聯(lián)用NAs治療48周后(DNA疫苗在0、8、16、40 和44周給藥),并沒有降低NAs停藥后HBV復(fù)發(fā)以及恢復(fù)抗病毒相關(guān)的免疫應(yīng)答[23]。因此,如何提高HBV特異性免疫應(yīng)答,并延長其應(yīng)答時(shí)間,是治療性疫苗研發(fā)過程需要解決的問題。

    2.5.2 TLR激動(dòng)劑 正大天晴和強(qiáng)生公司的TLR7激動(dòng)劑JNJ-4964 (TQ-A3334) 正在CHB患者中開展臨床Ⅱa期研究,結(jié)果尚未公布。但在健康受試者中進(jìn)行的單劑量遞增Ⅰ期臨床研究[24]中,表現(xiàn)出了一定藥效,包括ISG(MX1、ISG15、OAS1), IFNγ和IP-10等,提示其具有抗HBV的潛能。GS-9688(Selgantolimod)是選擇性口服小分子TLR8激動(dòng)劑,目前在CHB患者中開展臨床Ⅱ期研究。在第24周,沒有患者達(dá)到HBsAg水平下降≥1 log10IU/ml的主要終點(diǎn),藥效不明顯[25-26]。

    3 總結(jié)

    目前靶向HBV生命周期各個(gè)靶點(diǎn)的新型抗病毒藥物正在進(jìn)行或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn),包括進(jìn)入抑制劑、病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑、HBsAg抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等。然而采用何種策略的藥物組合來抗HBV還需要臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。借鑒HCV DAA藥物成功的經(jīng)驗(yàn),多途徑、多靶點(diǎn)、多藥物聯(lián)合阻斷HBV的治療方案可能成為實(shí)現(xiàn)HBV感染根治的重要途徑。研發(fā)過程中的臨床研究為研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),根據(jù)藥物作用機(jī)制選擇合適人群、合理的給藥方案、盡早發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)、探索待研究藥物較其他抗HBV藥物的優(yōu)勢,最終促進(jìn)CHB得到治愈。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:張洪、丁艷華負(fù)責(zé)提出研究選題、撰寫論文和修訂論文;朱曉雪、買佳佳、陳紅、周景、胡月、徐佳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的檢索和整理。

    猜你喜歡
    衣殼新藥臨床試驗(yàn)
    腺相關(guān)病毒衣殼蛋白修飾的研究進(jìn)展
    抗疫中第一個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說說化濕敗毒方
    丙型肝炎治療新藥 Simeprevir
    高致病性PRRSV JL-04/12株核衣殼蛋白的表達(dá)與抗原性分析
    魯先平:一個(gè)新藥的14年
    新藥來自何方
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
    兩部委擬鼓勵(lì)新藥研發(fā)
    腺相關(guān)病毒的衣殼裝配和DNA衣殼化機(jī)制
    Droxidopa用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果
    美女大奶头黄色视频| 久久性视频一级片| 精品久久蜜臀av无| 人妻人人澡人人爽人人| 不卡一级毛片| 男女床上黄色一级片免费看| 男人操女人黄网站| 一级毛片女人18水好多| 亚洲欧美激情在线| 免费在线观看完整版高清| 亚洲av欧美aⅴ国产| 少妇的丰满在线观看| 色视频在线一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 丝袜喷水一区| 高清黄色对白视频在线免费看| 夜夜夜夜夜久久久久| 两个人看的免费小视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 天堂8中文在线网| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲国产看品久久| 精品福利永久在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 久久国产精品影院| 18禁国产床啪视频网站| 两性夫妻黄色片| av天堂久久9| 久久久久国产精品人妻一区二区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产成人影院久久av| 大片电影免费在线观看免费| 九色亚洲精品在线播放| 久久中文看片网| 最近最新免费中文字幕在线| 免费av中文字幕在线| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产免费福利视频在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 又紧又爽又黄一区二区| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美 日韩 精品 国产| 国产在线视频一区二区| 最黄视频免费看| 亚洲精品久久午夜乱码| 好男人电影高清在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 热99re8久久精品国产| 国产成人a∨麻豆精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲国产日韩一区二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 精品卡一卡二卡四卡免费| 自线自在国产av| 国产在线免费精品| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| netflix在线观看网站| 国产色视频综合| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲五月色婷婷综合| av视频免费观看在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美日韩黄片免| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲av片天天在线观看| 99久久人妻综合| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 悠悠久久av| 久久久水蜜桃国产精品网| 操出白浆在线播放| 国产成+人综合+亚洲专区| 少妇精品久久久久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩黄片免| 日本黄色日本黄色录像| 中文字幕人妻熟女乱码| 一本久久精品| 人妻 亚洲 视频| 这个男人来自地球电影免费观看| av国产精品久久久久影院| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲成人手机| 精品一区二区三卡| 久久性视频一级片| 午夜日韩欧美国产| av欧美777| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲情色 制服丝袜| 成人av一区二区三区在线看 | 曰老女人黄片| 日本精品一区二区三区蜜桃| av片东京热男人的天堂| 一级黄色大片毛片| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲avbb在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 99国产精品免费福利视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 女性被躁到高潮视频| 久热这里只有精品99| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产99久久九九免费精品| 国产精品影院久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 免费在线观看日本一区| 日韩欧美国产一区二区入口| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 五月开心婷婷网| 性少妇av在线| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产成人av教育| 亚洲欧美清纯卡通| 午夜福利一区二区在线看| 大香蕉久久成人网| 中文字幕高清在线视频| 精品人妻在线不人妻| 一区二区三区精品91| av在线播放精品| 久久精品国产a三级三级三级| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 国产深夜福利视频在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| av天堂在线播放| 男女下面插进去视频免费观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久久精品区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 大码成人一级视频| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲三区欧美一区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 高清av免费在线| 久久久精品区二区三区| 久久精品人人爽人人爽视色| www.熟女人妻精品国产| 飞空精品影院首页| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品 欧美亚洲| 动漫黄色视频在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 97在线人人人人妻| 日韩大码丰满熟妇| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲免费av在线视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 老鸭窝网址在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| av在线app专区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久青草综合色| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲人成电影免费在线| 国产成人av激情在线播放| 国产精品影院久久| 欧美精品一区二区免费开放| 国产老妇伦熟女老妇高清| 深夜精品福利| 一级片'在线观看视频| 一区二区三区激情视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久热在线av| 国产xxxxx性猛交| 香蕉国产在线看| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 国产成人欧美| 亚洲欧美精品自产自拍| 脱女人内裤的视频| 国产精品国产av在线观看| 免费在线观看黄色视频的| a级毛片黄视频| 国产一区二区三区综合在线观看| 一级毛片电影观看| 一个人免费看片子| 欧美日韩视频精品一区| 男人爽女人下面视频在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲精品在线美女| 99国产精品一区二区蜜桃av | 精品国产乱子伦一区二区三区 | 91大片在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久久久久久久久久大奶| 国产成+人综合+亚洲专区| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产一区二区在线观看av| 又紧又爽又黄一区二区| 狠狠狠狠99中文字幕| 青青草视频在线视频观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 一区二区三区乱码不卡18| 1024香蕉在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 国产日韩欧美亚洲二区| 美女主播在线视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 99国产综合亚洲精品| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 精品亚洲成a人片在线观看| 十八禁人妻一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美中文综合在线视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 高清欧美精品videossex| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美国产精品一级二级三级| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 在线观看免费午夜福利视频| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美精品一区二区大全| 一本大道久久a久久精品| 捣出白浆h1v1| 久久热在线av| 在线永久观看黄色视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 中文字幕制服av| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲男人天堂网一区| 一本色道久久久久久精品综合| 999精品在线视频| 精品福利永久在线观看| 无限看片的www在线观看| 91精品三级在线观看| www.精华液| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| tocl精华| 日韩一区二区三区影片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲欧美清纯卡通| 久久国产精品大桥未久av| 天堂8中文在线网| h视频一区二区三区| 亚洲国产av影院在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 在线看a的网站| 大片免费播放器 马上看| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 无遮挡黄片免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 日本wwww免费看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品国产av成人精品| 国产在线视频一区二区| 精品一区二区三区av网在线观看 | 欧美黑人欧美精品刺激| 搡老乐熟女国产| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲伊人久久精品综合| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产黄频视频在线观看| 9热在线视频观看99| 丝袜美腿诱惑在线| netflix在线观看网站| 亚洲精品美女久久av网站| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 少妇精品久久久久久久| 99久久国产精品久久久| 国产高清视频在线播放一区 | 午夜免费成人在线视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 男女下面插进去视频免费观看| 午夜91福利影院| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久ye,这里只有精品| 亚洲国产看品久久| av网站在线播放免费| 国产亚洲精品第一综合不卡| 99热国产这里只有精品6| 热re99久久精品国产66热6| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品国产av成人精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美大码av| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品免费大片| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产野战对白在线观看| 成人国语在线视频| tube8黄色片| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 午夜视频精品福利| 日韩有码中文字幕| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 三级毛片av免费| 久久久久久人人人人人| 最黄视频免费看| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲精华国产精华精| 色老头精品视频在线观看| 91精品三级在线观看| 黄片大片在线免费观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 99香蕉大伊视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产xxxxx性猛交| 国产黄频视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美日韩亚洲高清精品| 五月开心婷婷网| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一级毛片精品| 日本91视频免费播放| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 老司机福利观看| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩电影二区| 18在线观看网站| 精品少妇久久久久久888优播| 男人舔女人的私密视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲精品在线美女| 国产不卡av网站在线观看| 99香蕉大伊视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产男女内射视频| 婷婷色av中文字幕| 国产精品一区二区在线观看99| 黑人猛操日本美女一级片| 丁香六月天网| 亚洲人成电影观看| 国产在视频线精品| 亚洲成人国产一区在线观看| 最黄视频免费看| 91九色精品人成在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品av麻豆狂野| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲黑人精品在线| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩大码丰满熟妇| 老汉色∧v一级毛片| 国产黄频视频在线观看| 在线观看www视频免费| 青草久久国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美精品一区二区免费开放| 超碰97精品在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 超碰97精品在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 国产日韩欧美视频二区| 男人操女人黄网站| 老熟女久久久| 中文字幕色久视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 男女国产视频网站| 在线精品无人区一区二区三| 午夜福利视频精品| 免费观看人在逋| 欧美人与性动交α欧美软件| 大型av网站在线播放| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| av福利片在线| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 丝袜喷水一区| 欧美中文综合在线视频| 精品乱码久久久久久99久播| 日日爽夜夜爽网站| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 我要看黄色一级片免费的| 51午夜福利影视在线观看| 久久久久网色| 免费高清在线观看视频在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 免费不卡黄色视频| 美女中出高潮动态图| 国产精品 欧美亚洲| kizo精华| 久久 成人 亚洲| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 9色porny在线观看| 成人免费观看视频高清| 老司机深夜福利视频在线观看 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 99热国产这里只有精品6| www.自偷自拍.com| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩视频在线欧美| 中国国产av一级| 午夜免费观看性视频| 性少妇av在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 黄色视频,在线免费观看| 中文字幕av电影在线播放| av视频免费观看在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 老汉色∧v一级毛片| 99香蕉大伊视频| 老熟女久久久| 国产一区二区在线观看av| 999精品在线视频| cao死你这个sao货| 国产高清videossex| 午夜福利视频在线观看免费| bbb黄色大片| 亚洲三区欧美一区| 久久中文字幕一级| 一区二区三区四区激情视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 电影成人av| 久久久精品区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| 涩涩av久久男人的天堂| svipshipincom国产片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99九九在线精品视频| 国产成人精品久久二区二区91| 无限看片的www在线观看| 岛国毛片在线播放| 久久午夜综合久久蜜桃| tube8黄色片| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 免费看十八禁软件| 亚洲精品国产av成人精品| 国产免费现黄频在线看| 欧美乱码精品一区二区三区| 交换朋友夫妻互换小说| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 免费在线观看黄色视频的| av在线老鸭窝| 91大片在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 成年人午夜在线观看视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 婷婷色av中文字幕| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| av在线播放精品| 欧美激情高清一区二区三区| av免费在线观看网站| 香蕉国产在线看| 97在线人人人人妻| 高清在线国产一区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 热99国产精品久久久久久7| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲 国产 在线| 成人三级做爰电影| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品自拍成人| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 人妻久久中文字幕网| 亚洲国产精品999| 99久久综合免费| 国产成人精品无人区| 啦啦啦啦在线视频资源| 色婷婷av一区二区三区视频| 午夜福利一区二区在线看| 日日爽夜夜爽网站| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲精品国产区一区二| 在线av久久热| 蜜桃在线观看..| 大片免费播放器 马上看| 人成视频在线观看免费观看| 欧美 日韩 精品 国产| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产欧美日韩一区二区三 | av欧美777| 免费在线观看日本一区| 男女免费视频国产| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 成年女人毛片免费观看观看9 | 婷婷成人精品国产| 各种免费的搞黄视频| 亚洲国产精品999| 亚洲欧美一区二区三区久久| 一级,二级,三级黄色视频| 中文字幕制服av| 国产亚洲欧美精品永久| www.av在线官网国产| 老司机影院成人| 成年人黄色毛片网站| 丁香六月天网| 人人澡人人妻人| 日韩欧美免费精品| 另类精品久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品亚洲成国产av| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲欧美色中文字幕在线| 欧美中文综合在线视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产xxxxx性猛交| 亚洲黑人精品在线| 欧美久久黑人一区二区| 欧美 日韩 精品 国产| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品一二三区在线看| 99精品久久久久人妻精品| 韩国精品一区二区三区| 成人国产av品久久久| 窝窝影院91人妻| 十八禁网站免费在线| 国产成人啪精品午夜网站| 人妻 亚洲 视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 女人久久www免费人成看片| 一本综合久久免费| 日本a在线网址| 欧美精品亚洲一区二区| a在线观看视频网站| 在线观看www视频免费| 99精品久久久久人妻精品| 午夜精品国产一区二区电影| 极品人妻少妇av视频| 丝袜喷水一区| 老司机福利观看| 热99久久久久精品小说推荐| 国产精品一区二区在线不卡| 一二三四社区在线视频社区8| 99久久99久久久精品蜜桃| 99精国产麻豆久久婷婷| 两个人免费观看高清视频| 精品第一国产精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品高清国产在线一区| 在线看a的网站| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产区一区二久久| 美女午夜性视频免费| 高清在线国产一区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 脱女人内裤的视频| 久久久国产精品麻豆| 久久久久网色| 视频区图区小说| 两个人免费观看高清视频| 99九九在线精品视频| 久久九九热精品免费| 欧美97在线视频| 男男h啪啪无遮挡| 丝袜人妻中文字幕| 欧美精品高潮呻吟av久久| av国产精品久久久久影院| 亚洲精华国产精华精| 涩涩av久久男人的天堂| 免费在线观看日本一区| a级毛片在线看网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 黄色怎么调成土黄色| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 日本av手机在线免费观看| cao死你这个sao货| 国产在线一区二区三区精| 久久国产精品人妻蜜桃| 99国产精品一区二区蜜桃av | 日韩中文字幕欧美一区二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲熟女毛片儿| 色综合欧美亚洲国产小说| 一个人免费在线观看的高清视频 | 日韩人妻精品一区2区三区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 脱女人内裤的视频| 久久久久国内视频| 搡老岳熟女国产| 丝袜美足系列| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 日本一区二区免费在线视频|