T淋巴細胞亞群及其細胞因子在心房顫動發(fā)病機制中作用的研究進展

吳四云，林玲 ，陳金銀，黃文乾

1昆明醫(yī)科大學研究生院，云南昆明650000；2昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院干療心血管內科，云南昆明650000

心血管疾病是全球死亡的主要原因，心律失常的發(fā)生率居高不下。心房顫動是最常見的心律失常，其發(fā)生機制的研究一直是心血管臨床的研究重點。近年研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞群參與房顫的發(fā)生發(fā)展，淋巴細胞釋放的細胞因子可影響心臟的傳導系統(tǒng)，尤其是對房顫潛在影響較大［1］。房顫的主要發(fā)病機制包括折返、肺靜脈內肌袖觸發(fā)、自主神經功能調節(jié)障礙、炎癥介導和心房重構，心房炎癥是其發(fā)病機制的重要因素［2］，多種炎癥因子參與誘發(fā)房顫。T淋巴細胞及其亞群是機體免疫中的重要因子，參與很多促炎和抗炎過程，主要分為輔助性T細胞（Th細胞）、調節(jié)性T細胞（Tregs細胞）和抑制性T細胞（Ts細胞），不同亞群可以分泌不同細胞因子，參與調節(jié)炎癥反應［3］，從而影響房顫的進展及維持。了解房顫患者T淋巴細胞亞群及其細胞因子的異常，可以為房顫的治療及改善預后提供新思路。本文就T淋巴細胞亞群及其細胞因子在心房顫動發(fā)病機制中的作用及研究進展做一綜述。

1 Th細胞與房顫

Th細胞主要包括CD4+細胞，分為Th1、Th2、Th3、Th9、Th17、T卵泡輔助細胞（Tfh）等細胞群，其中Th1和Th2細胞群占主要方面。Th1細胞參與細胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應，主要分泌白介素（IL）2、γ干擾素（IFN-γ）及腫瘤壞死因子（TNF-β）等。Th2細胞可輔助B細胞分化為抗體分泌細胞（漿細胞），刺激B細胞產生免疫球蛋白G參與體液免疫應答，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和 IL-13等細胞因子。

多項研究發(fā)現(xiàn)，Th1、Th2細胞群及其細胞因子與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究表明，所有房顫患者心房脂肪組織中CD45+、CD3+細胞數(shù)量均顯著升高，心房炎癥程度影響臨床預后，并可能導致房顫類型發(fā)生轉變［4］。Smorodinova等［5］的研究對46例房顫患者的心房肌進行取樣及免疫組化分析，結果顯示所有房顫患者心房肌中，CD45+、CD3+細胞數(shù)量均顯著升高，巨噬細胞和樹突狀細胞等炎癥細胞數(shù)量也明顯升高。上述研究進一步支持了T淋巴細胞亞群參與房顫的發(fā)生發(fā)展。但是T淋巴細胞亞群是否是心臟結構性改變的原因仍有爭論。

IL是重要的炎癥因子，房顫的發(fā)生及心房纖維化與IL-2及其表面受體IL-2R、IL-18、TNF-α存在密切聯(lián)系，其中炎癥反應為主要過程，研究表明房顫患者血漿IL-2R、IL-18、TNF-α水平較非房顫組明顯升高［6］。挪威一項關于房顫與缺血性卒中的生物標志物研究NOR-FIB研究［7］表明，房顫患者炎癥因子富集，IL-6占有重要比例，高IL-6水平可能預示著房顫患者血栓栓塞、出血、ACS事件和死亡率的增加［8］。Jalloul等［9］的研究也有相關結論。綜合上述結果，提示加強IL-6抑制可能為預防房顫的發(fā)生提供證據，但這有待進一步研究。除了IL-6水平升高，在Mat?sushita等［10］、Liu等［11］對房顫心外膜脂肪組織（EAT）的研究均發(fā)現(xiàn)，房顫患者及模型動物EAT中IL-1β表達明顯升高，并指出全身性低度炎癥是房顫發(fā)生的危險因素。心力衰竭是房顫常見并發(fā)癥，研究表明充血性心力衰竭患者的Th細胞比例顯著降低，而細胞毒性T細胞比例顯著升高，提示T淋巴細胞亞群影響房顫的預后［12］。對于不同類型的房顫，也有學者進行了研究來進一步證實其與T淋巴細胞亞群的關系，發(fā)現(xiàn)相比于陣發(fā)性房顫，持續(xù)性房顫患者血清TNF-β水平更高，且血漿IL-22、IL-8、IL-10水平與心肌纖維化密切相關，進而影響房顫的預后［13］。另外，心臟外科術后新發(fā)房顫（POAF）是臨床外科醫(yī)生常見的一大問題，在一項評估細胞免疫對POAF影響的研究［14］中發(fā)現(xiàn)，CD4+CD28null可預測心臟術后POAF的發(fā)展，TNF-β、IL-6水平與POAF發(fā)生率呈負相關，與無POAF患者相比，POAF患者外周血中的Th17細胞明顯增加，提示存在促炎傾向［15］。

除了上述Th1、Th2細胞，現(xiàn)對Th17細胞與房顫相關性的研究也越來越受到關注。Th17通過分泌IL-17發(fā)揮生物學作用，在血管緊張素Ⅱ的誘導下參與很多心血管急癥的發(fā)生發(fā)展［16］，其相關的細胞因子有 IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-9、IL-4，均有可能誘發(fā)房顫［17］。在一項誘發(fā)房顫小鼠心房炎癥的基礎實驗中發(fā)現(xiàn)，抗原敏感的T細胞會同時產生Th1和Th17細胞相關因子［18］，進而參與炎癥反應及導致心肌重塑，提示抗原抗體反應在房顫發(fā)生發(fā)展中的重要性，同時為房顫事件提供了相關炎癥模型［18］。

2 Tregs細胞與房顫

Tregs細胞可分為天然產生的自然調節(jié)性T細胞（nTreg）和誘導產生的適應性調節(jié)T細胞（Treg），Treg可分為Tr1、Th3等多種亞型。Tregs細胞主要通過接觸依賴性抑制或釋放細胞因子發(fā)揮抗炎作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，Tregs細胞在預防和限制自身免疫性疾病和慢性炎癥疾病中具有至關重要的作用。近年來，越來越多的研究集中于Tregs細胞對各種組織纖維化的影響，尤其是心臟。研究表明，Th17/Treg失衡是導致房顫發(fā)生的潛在機制［19］，這一過程可簡要概括為IL-6-miR-210通過靶向性Foxp3抑制Tregs功能并促進心房纖維化。同時，一項關于慢性心力衰竭患者是否發(fā)生房顫的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者Tregs細胞比例明顯下降，CD4+細胞明顯增多［12］。對于POAF，Tregs細胞計數(shù)也發(fā)生明顯變化［20］。

3 Ts細胞與房顫

Ts細胞能抑制Th細胞活性，從而間接抑制B細胞的分化和殺傷性T細胞（Tc）的殺傷功能，起負向調節(jié)作用，主要分泌TGF-β、IL-10和IL-35等抑制性細胞因子。

心房纖維化是導致房顫發(fā)生的重要因素，而心房肌重構及炎癥反應是其中的重要過程。TGF-β與心房肌纖維化息息相關，這主要是由于成纖維細胞的增殖和遷移導致細胞重構［21］，這一過程被稱為miR-128-3p-SP1-TGF-β1-Smad軸反應［22-23］。但這一理論主要以動物模型基礎試驗結果為支撐，臨床研究較少。Regouski等［24］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1過表達會增加轉基因山羊的房顫發(fā)生率及炎癥反應程度，這主要與心肌纖維化標志物升高相關，而與動物模型本身存在的心房肌病無關。研究發(fā)現(xiàn)，抑制TGF-β1可降低炎癥標志物C反應蛋白（CRP）水平，這為炎癥性房顫的治療及干預提供了新的思路［25］。而對于瓣膜性房顫也有相似的結論，TGF-β1通過上調mRNA來調節(jié)人心房成纖維細胞的表達，從而促進或抑制房顫的發(fā)生［26-27］。既往還有報道表明，Slit2-Robo信號通路與胚胎心臟發(fā)育和纖維化相關，其主要機制是Slit2-Robo信號通路干擾TGF-β1/Smad通路。Liu等［28］研究發(fā)現(xiàn)，進行Slit2-Robo1封鎖可能是治療瓣膜性房顫患者心臟纖維化的新方法。而現(xiàn)在對于IL-35的研究較少，其主要抑制樹突狀細胞的成熟，從而影響房顫的發(fā)展［29］。

4 T淋巴細胞亞群及其細胞因子與房顫治療

目前，房顫的治療依然是臨床熱點，除了經典的病因治療及抗凝治療，射頻消融術在臨床中也應用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，導管射頻消融過程會導致免疫系統(tǒng)的激活，進而參與心肌重塑，血清IL-6、INF-γ水平升高程度與射頻消融次數(shù)有關［30］。還有研究發(fā)現(xiàn)，血漿TGF-β水平可能為導管消融后房顫復發(fā)的危險分層提供附加價值［31］。這表明通過術后監(jiān)測患者的T淋巴細胞及其相關細胞因子水平，可能用于判斷患者心肌損傷程度及預測患者復發(fā)概率。目前，免疫反應及免疫治療對房顫的影響越來越受到臨床工作者的重視，這將對房顫的治療及改善預后提供新思路，例如秋水仙堿對預防POAF及早期房顫有潛在作用［32-33］。WU等［34］研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可抑制心房中IL-1β和IL-6的釋放，提示其具有抗房顫作用。但Tabbalat等［35］研究結果與上述相矛盾，認為小劑量秋水仙堿不能有效預防POAF。還有研究發(fā)現(xiàn)，匹諾維布林［36］、非瑟酮（Fisetin）［37］等免疫治療藥物可減少心肌自主性重塑，降低心肌纖維化。IL-10給藥治療能顯著降低因肥胖導致的房顫易感性［38］。以上研究為房顫治療提供了潛在的新策略。

綜上所述，T淋巴細胞亞群及其細胞因子與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關，明確T淋巴細胞亞群及其細胞因子在房顫發(fā)生機制中的作用，將對房顫的治療及改善房顫患者預后提供新思路。未來仍需要對房顫的機制及治療進行更深入的研究及應用。