老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者房顫發(fā)生機制和治療的研究進展

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科，山東濟南250021

心房顫動（AF）是臨床常見的心律失常，隨著年齡的增加，AF的患者占比明顯增加，年齡＜45歲、45～65歲和年齡≥65歲的AF患者占比分別為2.8%、16.6%和80.5%［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，老年阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的發(fā)生率明顯增加，尤其是在老年冠心病患者中發(fā)生率更高，50%以上的冠心病患者和70%的冠狀動脈搭橋術(shù)后患者存在中重度OSA［2］。老年OSA和AF常存在共同的基礎(chǔ)疾病和相同的危險因素，OSA患者間歇性低氧、反復(fù)覺醒和胸腔壓力波動參與了心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，二者相互影響。因此，對OSA病理性情況下AF的發(fā)生機制進行深入研究，將有助于對老年AF的早期預(yù)防和治療，以減少相關(guān)心腦血管事件的發(fā)生。本文對近年來OSA引起AF發(fā)生機制的研究及相關(guān)治療進展進行綜述。

1 老年OSA患者AF的流行病學(xué)

睡眠呼吸異常（SDB）主要包括OSA和中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）。OSA發(fā)生于上呼吸道物理性阻塞，出現(xiàn)低通氣和呼吸被周期性阻斷，它的特點是睡眠過程中呼吸暫停時間至少10 s以上、血氧飽和度低于90%。CSA是由于中樞性呼吸驅(qū)動功能下降引起的呼吸暫停，其特點是出現(xiàn)周期性的呼吸逐漸增強、而后呼吸逐漸減弱，出現(xiàn)呼吸暫停和低氧血癥，最短持續(xù)周期10 min，常表現(xiàn)為潮式呼吸。

應(yīng)用多導(dǎo)睡眠圖儀（PSG）監(jiān)測是診斷SDB的方法，使用2012年的評分規(guī)則［3］。該規(guī)則將呼吸暫停定義為氣流減少90%，持續(xù)至少10 s；將低通氣定義為流量減少至少50%，血氧飽和度降低3%至少持續(xù)10 s。臨床上以每小時睡眠中呼吸暫停-低通氣的次數(shù)即呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）來區(qū)分SDB的嚴重程度：AHI＜5為無睡眠呼吸暫停、AHI 5～15為輕度、AHI＞15～30為中度和AHI＞30為重度；每小時睡眠期間CSA的次數(shù)≥5次，即中樞性呼吸暫停指數(shù)（CAI）≥5稱為重度CSA。

OSA是最常見的SDB綜合征。據(jù)估計，普通人群中約13%的男性和6%女性有中重度的SDB［4］；美國研究發(fā)現(xiàn)：老年人群的OSA發(fā)生率為29.4%［5］，明顯高于普通人群。May等［6］對843例老年男性SDB患者隨訪（6.5±0.7）年，發(fā)現(xiàn)年齡≥76歲的AF患者與CSA和潮式呼吸有關(guān)；即使調(diào)整心血管危險因素和疾病等混雜因素后，仍發(fā)現(xiàn)CSA與老年男性AF明顯相關(guān)。Tung等［7］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整心血管危險因素后，CSA是老年SDB患者新發(fā)AF的預(yù)測因素，CAI＜5和CAI≥5患者的AF發(fā)生率分別是11.2%和25.7%；Manuel等［8］研究發(fā)現(xiàn)，伴有OSA的患者，在對陣發(fā)性AF行射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加31%，而持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療可使AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯降低，導(dǎo)管消融后的無AF存活率從33.3%提高到65.6%。吳少翔等［9］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CPAP治療，電復(fù)律后AF的復(fù)發(fā)率由82%降至42%，調(diào)整多種變量（年齡、性別、BMI、高血壓、左心房大小和心室射血分數(shù)）后，OSA是AF復(fù)發(fā)的最強預(yù)測因素。

Dalgaard等［10］對22 760例年齡65～80歲的AF患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)AF患者中OSA的患病率為17.8%，且OSA與AF患者發(fā)生主要心腦血管事件明顯相關(guān)，是CHA2DS2-VASc危險因素以外、導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的獨立危險因素［10］。這表明老年AF患者中，OSA的發(fā)病率高，且與心腦血管不良事件的發(fā)生有關(guān)。

由此可見，隨著年齡的增加，老年AF的發(fā)生率明顯增加，而OSA在老年人中的發(fā)病率也高于年輕人；CSA是老年新發(fā)AF的危險因素，OSA與AF轉(zhuǎn)復(fù)后或射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)明顯相關(guān)；約每5例老年AF患者中就有1例患有OSA，而應(yīng)用CPAP治療，可以降低老年AF的復(fù)發(fā)，也間接表明OSA與AF明顯相關(guān)。

2 老年OSA患者AF發(fā)生的病理生理機制

2.1 OSA患者心房電生理改變 Hong等［11］應(yīng)用組織多普勒成像發(fā)現(xiàn)，OSA患者AHI與心房電機械活動激活時間呈正相關(guān)。Dimitri等［12］研究發(fā)現(xiàn)，OSA與陣發(fā)性AF患者心房電壓降低、特異性和廣泛性傳導(dǎo)異常、竇房結(jié)恢復(fù)時間延長有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，OSA與心房傳導(dǎo)的異質(zhì)性有關(guān)。常規(guī)心電圖上P波間期反應(yīng)激動在心房內(nèi)傳導(dǎo)的時間，最大P波間期（Pmax）和最小P波間期（Pmin）分別反映了激動在心房內(nèi)最長和最短的傳導(dǎo)時間；P波離散度（PWD）是Pmax-Pmin，它反映心房傳導(dǎo)的異質(zhì)性。Moham?mad等［13］對42例未經(jīng)治療的OSA患者，進行24 h動態(tài)心電圖測量P波時限、PWD，證實OSA患者Pmax和PWD延長。Pinar等［14］對24例OSA患者行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)心房間和心房內(nèi)的傳導(dǎo)時間、PWD均明顯高于對照組；CPAP治療6個月后，心房內(nèi)的傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象及PWD均有明顯改善、心房傳導(dǎo)的異質(zhì)性降低，認為這種效應(yīng)可能會降低AF相關(guān)的風(fēng)險。Patrick等［15］研究發(fā)現(xiàn)，即使應(yīng)用CPAP治療30 d，也可以改善OSA患者的心房傳導(dǎo)。而Young等［16］研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者AHI嚴重程度與V1導(dǎo)聯(lián)P波終末向量時限（PTFV1）負值增大有關(guān)，但與左心房異常的其他心電圖標志無關(guān)，認為PTFV1可能是OSA患者易誘發(fā)AF的重要標志。多數(shù)學(xué)者認為，PTFV1異常與左心房容積和壓力負荷過度增加有關(guān)；也有學(xué)者認為，它是左心房退行性纖維化或左心房傳導(dǎo)延遲和功能減退的結(jié)果［16］。因此，OSA患者心電圖改變與AF的關(guān)系仍需要進一步研究。

2.2 OSA患者心房結(jié)構(gòu)的改變 左心房擴大被認為與舒張功能障礙嚴重程度、AF、中風(fēng)、心力衰竭以及心肌梗死的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。Thomas等［17］對150例老年OSA患者隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AF的患者左心房內(nèi)徑明顯增大。Drager等［18］研究發(fā)現(xiàn)，重度OSA患者的脈搏波速度和左心房內(nèi)徑均明顯增加，二者呈顯著正相關(guān)關(guān)系。Tomas等［19］對142例OSA患者行心臟磁共振（CMR）檢查，發(fā)現(xiàn)OSA患者的右心室容積、左心房大小和左心室質(zhì)量均增高；對AF介入治療效果分析發(fā)現(xiàn)，左心房直徑增加和OSA的患者，其射頻消融治療AF的成功率低。Tina等［20］應(yīng)用CPAP治療OSA患者，發(fā)現(xiàn)可降低患者血壓、心房直徑和心室質(zhì)量，降低肺靜脈隔離后AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

OSA患者左心房面積增大也與AF發(fā)生有關(guān)。Holtstrand等［5］對411例老年男性O(shè)SA患者研究發(fā)現(xiàn)，29.4%的患者患有中度至重度OSA（AHI≥15）；與輕度OSA的男性患者相比，左心房面積顯著增加；經(jīng)線性回歸分析，調(diào)整超重、AF、射血分數(shù)降低的心力衰竭、高血壓和二尖瓣返流因素后，與無OSA組比較，重度OSA組和中度OSA組左心房平均面積分別增加（1.7±1.5）cm2和（1.3±1.1）cm2，左心房面積與OSA的患病率和嚴重程度獨立相關(guān)。Philipson等［21］應(yīng)用CMR檢查發(fā)現(xiàn)，左心房容量增加和左心房功能改變比左心房直徑更能預(yù)測AF發(fā)生；左心房舒張末期容量≥118 mL和左心房射血分數(shù)≤38%是AF發(fā)生的預(yù)測因素，陰性預(yù)測值是95%；右心室局部纖維化不僅與左心房容量增加有關(guān)，而且是預(yù)測新發(fā)AF的獨立危險因素［21］。

重度OSA患者發(fā)生左心房擴大的患病率是無OSA患者的2倍。二維超聲測量左心房大小的方法是左心房容積指數(shù)，與磁共振成像和計算機體層攝影相比，左心房容積指數(shù)能更準確地估計左心房大小，而且容積指數(shù)在臨床和科學(xué)研究上都得到了廣泛的應(yīng)用，使我們能夠長期隨訪，并調(diào)查OSA治療是否可以縮小左心房，從而預(yù)防相關(guān)的心腦血管疾病。

2.3 OSA患者自主神經(jīng)功能改變 中樞和外周化學(xué)反應(yīng)性增加使交感神經(jīng)活性和自主神經(jīng)的不平衡增加，這是導(dǎo)致AF的重要因素，由于這種化學(xué)反應(yīng)性隨著年齡增加而減弱，它在老年患者中的作用尚不清楚［7］。低氧血癥與年齡＜60歲患者的AF發(fā)生有關(guān)，而對年齡＞65歲的OSA患者，沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系［22］；但是，對OSA患者電復(fù)律后AF復(fù)發(fā)增加的原因進一步研究發(fā)現(xiàn)，夜間AHI更高的患者電復(fù)律后AF復(fù)發(fā)增加［23］。在動物試驗中，AF轉(zhuǎn)復(fù)后30 min時出現(xiàn)急性阻塞性呼吸事件增加了再誘發(fā)AF的易感性，阿托品、β-受體阻滯劑和腎去神經(jīng)治療可以降低AF的易感性，這表明低氧血癥和交感迷走神經(jīng)失衡導(dǎo)致AF的易感性增加而誘發(fā)AF［24］。

總之，OSA患者左心房結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)可導(dǎo)致左心房肌細胞的電生理和離散度不穩(wěn)定，使心房內(nèi)和心房間傳導(dǎo)時間延長以及竇性脈沖擴散的異質(zhì)性增加，在左心房舒張壓力增高時，最大舒張電位降低，心肌細胞更易去極化，增加心律失常的敏感性，AF的發(fā)生率增加；通過24 h動態(tài)心電圖記錄可及時發(fā)現(xiàn)OSA患者P波間期、Pmax、PWD和PTFV1心電圖改變；通過超聲及CMR檢測心房結(jié)構(gòu)和功能的變化，這些改變與AF的關(guān)系，仍需要進一步研究證實。

3 老年OSA患者AF發(fā)生的電生理機制

研究在OSA情況下心房結(jié)構(gòu)和功能的改變，探索AF發(fā)生的分子和電生理基礎(chǔ)，可以從OSA患者心房電生理學(xué)表型的改變，來觀察藥物的有效性和致心律失常作用。應(yīng)用抗心律失常藥物，可以有效預(yù)防AF發(fā)作并控制AF的節(jié)律。

3.1 代謝異常 細胞代謝功能障礙是OSA患者間歇性缺氧造成心肌組織氧化應(yīng)激的特征。對OSA模型大鼠死后心房組織的分析顯示，參與糖酵解、檸檬酸循環(huán)和無氧糖酵解的酶調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致總的三磷酸腺苷（ATP）生成減少和能量代謝的損害，最終導(dǎo)致活性氧（ROS）的產(chǎn)生增加［25］。

大量證據(jù)表明，ROS及線粒體和新陳代謝功能障礙促進心律失常的發(fā)生。在ROS水平增高的情況下，心肌細胞離子通道的改變包括：通過對Ryano?dine（RyR2）受體的作用，使舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+釋放增加，以及通過作用于晚期Na+電流（INa-L）的調(diào)節(jié)物，如Ca2+鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）使INa-L增加［26］，PKC可使INa-L上調(diào)；在氧化應(yīng)激時，給予H2O2使動作電位間期（APD）延長的作用可通過抑制PKC而減弱［26］；低氧時大鼠心室肌細胞INa-L升高，這種情況被認為是PKC活性增加的結(jié)果。從大鼠大腦皮層細胞顯示，缺氧時磷脂酰絲氨酸（一種PKC激活劑）增加，繼而細胞內(nèi)Ca2+增加；PKC反過來磷酸化大鼠腦細胞中電壓門控Na+通道的α亞單位，從而改變通道動力學(xué)以延緩失活［26］。由于α亞基介導(dǎo)通道的電壓依賴性失活特性，這種現(xiàn)象在心臟Na+通道中是否有相似的作用，值得進一步研究。對兔心室肌細胞的研究證實，PKC和CaMKⅡ的抑制劑雙吲哚馬來酰亞胺VI（BIM）和KN-93可減弱缺氧時INa-L的升高，而對非缺氧情況下無影響［27］，提示這些蛋白與缺氧時INa-L的升高有關(guān)。

在動作電位（AP）的平臺期，這種INa-L貢獻了大約 50%的 Na+負荷。Chadda等［28］研究發(fā)現(xiàn)，INa-L增加是導(dǎo)致觸發(fā)活動和心律失常的基礎(chǔ)，INa-L的增加通過以下途徑導(dǎo)致心律失常的發(fā)生：①舒張期的去極化現(xiàn)象導(dǎo)致自律性增加，從而觸發(fā)傳導(dǎo)系統(tǒng)中不適當(dāng)?shù)腁P；②AP平臺期延長導(dǎo)致L型Ca2+通道的再激活，引起早期后除極（EADs）；③細胞內(nèi)Na+增加，通過作用鈉-鈣交換體（NCX）而引起Ca2+超載，導(dǎo)致晚期后除極（DADs）；④APD變異度增加；⑤復(fù)極和有效不應(yīng)期離散度增加。因此通過作用于Na+通道，代謝異常引起的ROS增加導(dǎo)致觸發(fā)活性和AF易發(fā)的環(huán)境，這可以解釋與OSA相關(guān)的低氧血癥期間AF發(fā)生的原因。

3.2 組織重構(gòu) 心臟重構(gòu)主要是由于壓力或容量超負荷造成的，胸腔內(nèi)負壓作用于心房和心室壁，通過機械-電反饋機制導(dǎo)致心律失常。OSA伴隨的間歇性缺氧和氧化應(yīng)激也可導(dǎo)致心肌肥厚，這種肥厚的心肌與ROS上調(diào)的信號激酶（絲裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶、p38、Akt）和轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB、AP-1、TNF-α、胰島素樣生長因子II、IL-6）有關(guān)［29］；細胞凋亡增加也有助于結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在OSA大鼠模型中可見心房肌細胞的電生理重構(gòu)和分子重構(gòu)［28］。

在心臟功能下降時，不管心衰的原因如何，AP發(fā)生了改變，可見APD和QT間期延長，APD在空間和時間上的不均勻性增加。在兔模型中觀察到的心房重構(gòu)引起的變化包括PR間期延長和房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，推測是由于HCN1和Cav1.3離子通道基因表達減少引起的［27-28］。在OSA大鼠模型中，P波間期延長［25］，這與患者發(fā)生AF的風(fēng)險增加有關(guān)，這些改變都是心律失常高發(fā)的病理基礎(chǔ)。

3.3 炎癥反應(yīng) 對接受AF消融的患者進行薈萃分析顯示，C反應(yīng)蛋白（CRP）和腦鈉肽（BNP）水平升高分別使AF復(fù)律后復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加2.3倍和4.4倍［20］。持續(xù)的代謝異常和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致慢性炎癥，與AF相關(guān)。OSA患者在缺氧情況下，炎癥因子如TNF-α增高，引起炎癥通路調(diào)節(jié)因子NF-κB激活［28］，在體外模型中也證實，NF-κB在間歇性低氧血癥刺激下活性增加［17，28］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者細胞內(nèi)TNF-α和IL-8表達增加、單核細胞產(chǎn)生ROS 增加［19，28］。以上研究提示，在間斷性低氧血癥情況下，炎癥通路上調(diào)。

已明確炎癥因子如TNF-α和IL-1β介導(dǎo)的電生理作用的特征。在氧化應(yīng)激過程中，NF-κB與SCN5A（一種編碼合成鈉離子通道的基因）結(jié)合增加，引起Nav1.5表達下降，與傳導(dǎo)速度減慢有關(guān)［30］；NF-κB對AP擴散的其他因素也有影響，在給予AngⅡ后，NF-κB出現(xiàn)過表達，Nav1.5表達下降，外向鉀離子流和鈣離子流均下降，這都可增加心律失常的風(fēng)險［28-30］。小鼠TNF-α上調(diào)導(dǎo)致AP延長，是由于鉀離子通道Kv4.2、Kv4.3和Kv1.5蛋白表達減少，引起兩種鉀離子流（Ito和IK-slow）降低所致［30］；TNF-α過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示舒張期細胞內(nèi)Ca2+增加，給予TNF-α和IL-1β后，在電起搏過程中有自發(fā)性波形出現(xiàn)，Ca2+釋放不同步性增加［29-30］；TNF-α 和 IL-6也可以使肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣-ATP酶（SERCA2）轉(zhuǎn)錄下調(diào)，導(dǎo)致舒張期細胞漿內(nèi)的Ca2+增加，引起DADs發(fā)生增加［28-30］；心臟組織TNF-α過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠，心肌細胞間的縫隙連接蛋白如Cx-40明顯下調(diào)、Cx-43從心肌細胞間的潤盤脫離［30］。

由此可見，TNF-α主要通過降低鉀離子通道表達、增加舒張期細胞內(nèi)Ca2+濃度和下調(diào)心房肌細胞間的縫隙連接蛋白Cx-40而引起AP延長、延遲后除極增加和心肌細胞間傳導(dǎo)減慢，誘發(fā)房性心律失常的。

3.4 自主神經(jīng)失衡 自主神經(jīng)失衡是指自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)活性增加和迷走神經(jīng)系統(tǒng)活性降低的一種狀態(tài)。OSA發(fā)生的頻率與自主神經(jīng)失衡有關(guān)，在低通氣時，胸腔內(nèi)負壓和間斷性低氧血癥引起壓力感受器反射、化學(xué)感受器反射和從睡眠中覺醒。交感神經(jīng)活性增加是OSA患者心血管事件發(fā)病率和死亡率增加的基礎(chǔ)。

AF患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)激活被認為發(fā)生在AF形成之前。當(dāng)交感神經(jīng)活性持續(xù)增高時，也伴有迷走神經(jīng)和副交感神經(jīng)（如膽堿能神經(jīng)）對心臟的刺激增加［23］。Tan等［31］研究發(fā)現(xiàn)，先有星狀神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)活性增加，隨后發(fā)生從房性心動過速形成AF；這一現(xiàn)象可以通過冷凍消融心臟雙側(cè)的自主神經(jīng)而消除，證實了這種因果關(guān)系；而且，用犬AF動物模型證實，膽堿能刺激在觸發(fā)AF形成中發(fā)揮重要作用［23］。因此，與OSA相關(guān)的迷走神經(jīng)活性增加具有潛在的引起AF的作用。

交感激活通過作用于β腎上腺素能受體，引起一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終PKA磷酸化包括L-型鈣通道的幾種主要蛋白，引起一過性 Ca2+瞬變增加［28-29］；迷走神經(jīng)興奮通過降低心房有效不應(yīng)期（AERP）和心房興奮波傳導(dǎo)的波長而促進房性心律失常的發(fā)生，這一波長的降低，可以在心房肌細胞間產(chǎn)生更多的折返環(huán)，因此使AF得以維持；通過M2膽堿受體的βγ亞單位激活I(lǐng)KACH通道，是刺激迷走神經(jīng)后引起AERP降低的原因［23］。APD延長和Ca2+瞬變的偶聯(lián)喪失誘發(fā)DADs，與誘發(fā)心律失常的物質(zhì)相互作用，產(chǎn)生AF。

4 老年OSA患者AF的治療

OSA患者發(fā)生AF后，心腦血管事件發(fā)生率和死亡率增加，可導(dǎo)致致殘、栓塞性腦卒中和心力衰竭；應(yīng)用抗栓、抗心律失常藥物、導(dǎo)管消融或迷宮手術(shù)治療AF，可以成功降低AF相關(guān)的死亡率［21］。

4.1 非藥物治療

4.1.1 CPAP 治療OSA首選CPAP，這對心腦血管均有益。給予CPAP治療的OSA患者，其AF的復(fù)發(fā)率降低40%［9］；矯正多種變量（年齡、性別、BMI、高血壓、左心房大小和心室射血分數(shù)）后，OSA是導(dǎo)管消融后AF復(fù)發(fā)最強的預(yù)測因素；導(dǎo)管消融后，OSA使再發(fā)AF的風(fēng)險增加25%，與未經(jīng)CPAP治療的患者相比，給予CPAP治療，消融術(shù)后OSA患者無AF生存率明顯增加［8］；CPAP也成功降低了沒有進行射頻消融的患者的AF發(fā)生率［20］。

4.1.2 神經(jīng)刺激和口腔裝置 對于CPAP依從性低的患者，可以應(yīng)用神經(jīng)刺激和口腔裝置。一項研究證實，對患者舌下神經(jīng)刺激可以改善氧飽和度和降低AHI的嚴重程度［32］；對126位參與者研究證實，對上呼吸道刺激可以產(chǎn)生降低OSA嚴重性的類似作用［33］；口腔裝置對部分患者而非全部OSA患者有益，而且不像CPAP一樣有效，但患者的依從性好，盡管需要更多的研究，但通過降低OSA的嚴重性、神經(jīng)刺激和口腔裝置可以改善OSA患者心律失常的臨床終點。

4.1.3 懸雍垂腭咽成形術(shù) 韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，對OSA患者行懸雍垂腭咽成形術(shù)后，與未進行手術(shù)的患者相比，AF發(fā)生明顯降低［34］。

4.2 藥物治療 目前AF的治療可分為：心率控制、節(jié)律控制和混合節(jié)律控制。對OSA和AF同時存在的治療策略是應(yīng)慎重考慮的。歐洲心血管病學(xué)會推薦［35］：埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）適用于心力衰竭和AF的治療，治療心力衰竭藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARBs）、β受體阻斷劑和醛固酮受體阻滯劑，也可使AF的發(fā)生率下降，但發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定可增加AF的風(fēng)險；決奈達隆禁用于心力衰竭合并AF的患者；而且，發(fā)現(xiàn)ⅠA類抗心律失常藥物（AADs）由于增加室性心律失常的發(fā)生，而增加心力衰竭和AF患者的發(fā)病率和病死率。CAST研究發(fā)現(xiàn)，ⅠC類AADs與心肌梗死后患者死亡率的增加有關(guān)［35］；盡管可達龍并沒有增加心力衰竭患者的病死率，在心力衰竭猝死試驗（SCD-HeFT）對LVEF＜35%的研究中顯示：可達龍不比安慰劑好。其他的研究也提示，應(yīng)用可達龍對嚴重心力衰竭患者的臨床終點無益。索他洛爾是另外一種AAD，用于治療室性早搏，也不推薦用于左室功能異常的患者，除非已經(jīng)植入了ICD的患者［35］。

治療炎癥的藥物對控制OSA合并AF患者也是有益的。ACEI具有抗炎的作用［36］，這可以解釋它們對AF的治療也是有益的。具有明顯抗炎作用的類固醇，以及證據(jù)表明具有抗炎特性的他汀類藥物、魚油和維生素C，在人類研究和動物模型中也被證明可以降低新發(fā)AF和AF的負荷［35-36］。直接針對白介素的治療也是具有潛力的，Canakinumab抗炎抗栓研究（CANTOS）發(fā)現(xiàn)：給予IL-1β抑制劑Canakinum?ab，可以降低患者 MI后心血管死亡風(fēng)險［36］；因此，IL-1β抑制劑是否具有抗心律失常和預(yù)防AF的作用值得未來進一步研究。但是，抗炎治療需謹慎對待，比如H1抗組胺藥物，由于其對HERG1鉀離子通道的作用、易引起潛在的致命性心律失常，而使心血管死亡風(fēng)險增加［28］。

值得注意的是，與輕度OSA患者相比，AADs控制AF節(jié)律對嚴重OSA患者效果較差［35］；因為自主神經(jīng)張力不穩(wěn)定和IKACh通道是OSA患者發(fā)生AF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，推測作用于IKACH通道的AADs如胺碘酮，是未來OSA患者預(yù)防AF發(fā)作研究的靶點［35］。但OSA豬的動物模型證實，氣管負壓可使豬的AERP縮短、增加AF的敏感性，AERP的縮短可通過阿托品或阿替洛爾調(diào)節(jié)，但不受Ⅲ類AADs藥物（可達龍和索他洛爾）的影響［37］；因此，對預(yù)防OSA患者AF發(fā)作的AADs需要進一步研究。

5 總結(jié)

OSA是嚴重危害老年人健康的一個綜合征，大量研究表明，OSA與AF是相互聯(lián)系的，多種機制導(dǎo)致OSA患者AF的發(fā)生；常規(guī)心電圖和動態(tài)心電圖檢測，可及時發(fā)現(xiàn)AF；定期心臟超聲和CMR檢查可早期發(fā)現(xiàn)心房結(jié)構(gòu)和功能的異常；CPAP治療可以有效地預(yù)防AF的發(fā)作；對OSA患者AF發(fā)生的電生理機制的深入研究，可為未來控制多種危險因素、干預(yù)并發(fā)癥、開發(fā)新的藥物提供理論依據(jù)，對臨床老年OSA患者AF的治療策略提供新的途徑。